Комбинация ПУВА-терапии с интерфероном α у больных грибовидным микозом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ДЕРМАТООНКОЛОГИЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.5-002.72-085

Олисова О.Ю., Смирнов К.В., Грекова Е.В.

КОМБИНАЦИЯ ПУВА-ТЕРАПИИ С ИНТЕРФЕРОНОМ А У БОЛЬНЫХ ГРИБОВИДНЫМ МИКОЗОМ

Кафедра кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), 119991, г. Москва, Россия

Представлены результаты лечения грибовидного микоза (ГМ) с помощью комбинированного метода -интерферона а (ИФНа) и ПУВА-терапии. В исследование включены 16 больных с диагнозом грибовидного микоза, верифицированным клиническим, гистологическим, иммуногистохимическим и моле-кулярно-генетическим методами. Ответ на лечение определяли по индексу модифицированной шкалы оценки тяжести кожных поражений (mSWAT), также оценивали безопасность и переносимость ИФНа и ПУВА-терапии. По стадиям заболевания больныхраспределили следующим образом: IB -1 (6%) пациент, IIA - 3 (19%), IIB - 6 (38%), IIIA - 2 (12,5%), IIIB - 1 (6%), IVA - 2 (12,5%), IVB - 1 (6%) больной. Пациентам проводили ПУВА-терапию по методике 4-разового облучения в неделю с начальной дозы УФА 0,5-1 Дж/см2. Курс состоял из 40 ± 8 процедур. Суммарная доза составила 157 ± 45 Дж/см2. Одновременно с ПУВА-терапией больные получали ИФНа (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Суммарная доза составила 96 ± 31 млн МЕ. В результате проведенной терапии у 12 (75%) больных IB-IIIA стадии отмечена редукция индекса mSWAT на 90-100%, что соответствовало полной клинической ремиссии в виде исчезновения кожных проявлений и субъективных ощущений. У 3 (19%) больных IIIB-IVA стадии индекс mSWAT снижался от 50 до 75%, т. е. отмечалась частичная ремиссия в виде уменьшения площади поражения и яркости высыпаний, уменьшения шелушения, зуда, у 1 (6%) больного IVB стадии ГМ эффекта от проводимой терапии не наблюдалось. Переносимость терапии была хорошей. Проведенные исследования показали, что ПУВА-терапию в сочетании с ИФНа можно с успехом применять у больных ГМ в клинической практике, независимо от стадии заболевания, однако более выраженный положительный эффект отмечается у больных ГМIB-IIB стадии.

Ключевые слова: грибовидный микоз; ПУВА-терапия; интерферон а.

Для цитирования: Олисова О.Ю., Смирнов К.В., Грекова Е.В. Комбинация ПУВА-терапии с интерфероном а у больных грибовидным микозом. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2017; 20(3): 132-139. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9588-2017-20-3-132-139

Olisova O.Yu., Smirnov K.V., Grekova E.V.

PUVA AND INTERFERON А COMBINED THERAPY IN PATIENTS WITH MYCOSIS FUNGOIDES

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation

The results of mycosis fungoides (MF) treatment using therapy that combines interferon а (IF^) and PUVA-therapy are presented. We observed 16 patients with MF. The diagnoses were verified with histological, immunohictochemical methods and molecular analysis. The response to treatment was defined by the index of the modified assessment of the severity of skin lesions scale (mSWAT). In addition, the safety and tolerability of and PUVA-therapy were evaluated. In terms of the stage of the disease, patients were distributed as follows: IB-IB - 1 (6%), IIA - 3 (19%), IIB - 6 (38%), IIIA - 2 (12.5%), IIIB - 1 (6%), IVA -2 (12.5%), IVB - 1 (6%). PUVA-therapy was performedfour times a week with the initial dose of the irradiation 0.5-1.0 J/cm2. The course of therapy consisted of 40 ± 8procedures. The total dose was 157 ± 45 J/cm2. IF.was prescribed to patients (3 IU three times a week). The total dose was 96 ± 31IU. After the therapy 12 (75%) patients with stage IB-IIIA, mSWAT index was reduced by 90-100%, which corresponded to complete clinical remission in the form of the disappearance of cutaneous manifestations and subjective sensations. 3 (19%) patients with stage IIIB-IVA had mSWAT index decreasing from 50 to 75%, i.e. partial remission was observed as decrease of the injury area and rash brightness, reduce scaling, itching. 1 (6%) patient with stage IVB had no effect of the therapy. Studies have shown that PUVA-therapy in combination with interferon а can be successfully used at patients with MF, regardless of the disease stages, however, more positive effect was in patients with stage IB-IIB MF.

Keywords: mycosis fungoides; PUVA-therapy; interferon а.

For citation: Olisova O.Yu., Smirnov K.V., Grekova E.V. PUVA and interferon a combined therapy in patients with mycosis

fungoides. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases (Rossiyskii Zhurnal Kozhnykh i Venericheskikh Boleznei). 2017; 20(3):

132-139. (in Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9588-2017-20-3-132-139

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Received 03 Febr 2017

Accepted 26 April 2017

Т-клеточные лимфомы кожи (Т-КЛК) относят к гетерогенной группе лимфопролиферативных заболеваний, характеризующейся клональной пролиферацией и первичным накоплением опухолевых Т-лимфоцитов в коже, но в последующем неизбежно прогрессирующей с вовлечением лимфатических узлов, кроветворных и внутренних органов [1]. Т-КЛК составляют до 80% всех злокачественных кожных лимфом. В последнее время зафиксирован рост заболеваемости Т-КЛК: 0,3-1,18 на 100 тыс. населения -в мире, в США заболеваемость Т-КЛК составляет 0,46 случаев на 100 тыс. человек, в странах Европы этот показатель колеблется от 0,26 до 1 на 100 тыс. человек в год

[2]. Изучение заболеваемости Т-КЛК населения России, по стандартизованным данным, затруднено из-за неполноценности существующей системы статистического учета

[3]. По данным Е.М. Лезвинской и соавт. [4], в 2000 г в Московской области этот показатель составлял 0,24 на 100 тыс. населения.

В группе больных Т-КЛК подавляющее большинство (93%) составляют больные грибовидным микозом (ГМ) [3]. Более 75% случаев ГМ наблюдается у пациентов старше 50 лет, средний возраст дебюта заболевания составляет 55-60 лет. Соотношение заболевших мужчин и женщин -2 : 1 [2]. Исходно прогноз определяется стадией ГМ. Хотя 80-90% больных ГМ на ранних стадиях имеют благоприятный прогноз (5-летняя выживаемость составляет 73-97%), у 10-20% больных заболевание может прогрессировать со значительным увеличением уровня смертности (5-летняя выживаемость составляет 26%) [5].

Классический ГМ - медленно прогрессирующее заболевание, развивающееся многие годы. Клинически ГМ может прогрессировать от зудящих пятен розово-красного цвета (Т1) или возвышающихся плоских инфильтративных

Алгоритм диагностики ранних форм грибовидного микоза [6]

красновато-синюшных бляшек (Т2) до куполообразных, с гладкой поверхностью опухолевых узлов буровато-красного цвета (Т3) или развития эритродермии (Т4) и вовлечения в патологический процесс других органов и систем.

Согласно WHO-EORTC-классифи-кации Т-КЛК (2005), выделяют следующие подтипы ГМ: фолликулотропный, педжетоидный ретикулез и синдром гранулематозной вялой кожи [6].

Диагноз ГМ устанавливают на основании клинических проявлений заболевания, гистологических (часто неоднократных) и иммунофенотипических исследований биоптатов из очагов поражения кожи в сочетании с моле-кулярно-генетическим анализом (определение реаранжи-ровки у-цепи Т-клеточного рецептора) [7]. Выявлено, что средний срок до установления диагноза, даже у больных классической формой ГМ, составляет около 5 лет и может значительно удлиняться при других вариантах его течения [8].

На ранних стадиях ГМ дифференциальная диагностика достаточно сложна ввиду клинического сходства с некоторыми доброкачественными воспалительными («клональ-ными») дерматозами: псориазом, экземой, нейродермитом, красным отрубевидным лишаем Девержи. Достоверность диагноза ГМ, подтвержденного только клиническими, гистологическими и иммуногистохимическими признаками, составляет 50-75% [9]. Выявление моноклонального типа пролиферации лимфоидных клеток является весомым аргументом в пользу злокачественного характера заболевания. ПЦР-диагностика для идентификации реаранжировки гена Т-клеточного рецептора специфична (86-95%), но недостаточно чувствительна (52%). В связи с этим монокло-нальность Т-лимфоцитов инфильтрата служит стабильным признаком только в опухолевой стадии ГМ [10].

Таблица 1

Признак

Критерий оценки

Клинические

Основные:

наличие стабильных и/или прогрессирующих пятен или «тонких» бляшек 2 балла за основной критерий и два дополнительных Дополнительные:

• локализация высыпаний в областях, не подвергающихся инсоляции; 1 балл за основной критерий и один дополнительный

• вариабельность формы и размеров высыпаний;

• пойкилодермия

Гистопатологические

Основные:

поверхностный лимфоидный инфильтрат

2 балла за основной признак и два дополнительных

Дополнительные:

• эпидермотропизм без спонгиоза

• лимфоидная атипия (клетки с гиперхромными увеличенными ядрами или неправильным/церебриформным контуром ядра)

Молекулярно-биологические

Клональная перестройка гена Т-клеточного рецептора Иммунопатологические

• количество CD2+, CD3+ и/или CD5+ Т-клеток менее 50%

• количество CD7+ Т-клеток менее10%

• эпидермально/дермальное несоответствие экспрессии CD2, CD3, CD5 и CD7 (дефицит экспрессии в эпидермисе)

1 балл за основной признак и один дополнительный

1 балл

1 балл за один признак и более

Примечание. Диагноз грибовидного микоза считается правомерным при общей сумме не менее 4 баллов из любых разделов таблицы.

Для корреспонденции:

Грекова Екатерина Владимировна, аспирант кафедры кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, 119991, г Москва, Россия. E-mail: grekova_kate@mail.ru

For correspondence:

Grekova Ekaterina Vladimirovna, graduate student of I.M. Setchenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: grekova_kate@mail.ru.

Information about authors:

Olisova O.Yu., http://orcid.org/0000-0003-2482-1754; Smirnov K.V., http://orcid.org/0000-0003-1562-0520; Grekova E.V., http://orcid.org/0000-0002-7968-9829.

Таблица 2

Терапия грибовидного микоза [6]

Терапия ранних стадий (1А-11А)

Терапия 1-й линии

Терапия 2-й линии

Топические кортикостероиды (целестодерм-в, флуцинар, элоком, адвантан, Ретиноиды (13-цисретиноевая кислота (изотретиноин, кутивейт, дермовейт) этретинат)

Узковолновое УФВ ИФНа

ПУВА-терапия (псорален + УФА-облучение) Ингибиторы гистондеацетилаз (HDACi); вориностат

Проспидин

Локальная лучевая терапия Метотрексат

Тотальное облучение кожи

Терапия поздних стадий (IIB-IVB)

Ингибиторы гистондеацетилаз (HDACi); вориностат Электронно-лучевая терапия

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Режимы системной химиотерапии: CHOP, EPOCH, CMED/ABV, пентостатин, флударабин + ИФНа или циклофосфамид, гемцитабин

На поздних стадиях ГМ (IIB-IV) клональность определяется у 90% больных, на ранних (I-IIA) - только у 50% [11].

Существует алгоритм диагностики ранних форм ГМ, предложенный Международным обществом по лимфо-мам кожи (International Society for Cutaneous Lymphomas -ISCL), содержащий систему количественных показателей [6] (табл. 1), но диагноз ГМ может быть установлен лишь при тщательной комплексной оценке клинического обследования пациента, гистологического, молекулярно-генети-ческого и иммуногистохимического методов исследования.

Значительное снижение качества жизни, прогрессирующее течение с частыми рецидивами и неблагоприятным прогнозом, отсутствие общепринятых диагностических критериев, неоднозначность в подходах к ведению больных и недостаточная эффективность терапии обусловливают необходимость усовершенствования уже существующих и разработки более эффективных методов лечения. Одно из перспективных направлений современной дерматовенерологии - персонализация терапии в сочетании с безопасностью и эффективностью.

Назначение соответствующего лечения требует установления стадии заболевания с учетом TNM-классификации Т-КЛК, оценки клинической выраженности процесса, а также эффективности применяемого ранее лечения. Пациенты со стадиями IB-IIA, имеющие фолликулярную форму ГМ, или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения. В поздних стадиях наличие множественных узлов, крупноклеточной трансформации и снижения количества CD8+ Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови также ассоциировано со снижением выживаемости [6].

Цель терапии ГМ - достижение длительной клинической ремиссии и улучшение качества жизни пациентов.

Симптомы и очаги поражения при ранних стадиях (IA-IIA) локализованного ГМ обычно хорошо контролируются использованием препаратов для местного применения. Поздние стадии ГМ (IIB-IVB) часто прогрессируют и становятся рефрактерными к различным методам местного воздействия и системной терапии. Согласно рекомендациям Национальной Всеобщей раковой сети США (National Comprehensive Cancer Network - NCCN), существует терапия 1-й и 2-й линии ранних стадий, а также терапия поздних стадий ГМ (табл. 2).

В соответствии с рекомендациями Европейской организации исследования и лечения рака (European Organisation for the Research and Treatment of Cancer - EORTC), при лечении ГМ широко используют интерфероны (ИФН) [6]. Они обладают выраженной противоопухолевой активностью, обусловленной не только прямым цитостатическим действием на опухолевые клетки, но и модуляцией меха-

низмов гуморальной регуляции иммунного ответа. Установлено, что препараты данной группы (ИФНа - виферон, реальдирон, вэллферон; ИФЩ - ребиф 22, бетаферон, лейкинферон; ИФНу - имукин) активируют макрофагаль-ную и комплементарную системы организма, нормализуют продукцию провоспалительных цитокинов, воздействуют на экспрессию генов и антигенов главного комплекса ги-стосовместимости. ИФНа вызывает иммунологические эффекты: увеличивает цитотоксичность как T-клеток CD8+, так и NK-клеток, увеличивает их активацию, подавляет производство цитокинов опухолевыми №2-клетками [12]. Наиболее часто используют рекомбинантный ИФНа с подкожным, внутримышечным или внутриочаговым введением. Хорошо зарекомендовал себя реаферон, применяемый по схеме: 3 х 106 МЕ внутримышечно ежедневно в течение 10 дней с повторным курсом через 6-7 дней [13].

Также одним из ведущих методов лечения больных ГМ является ПУВА-терапия, основанная на применении фотосенсибилизатора в комбинации с длинноволновыми ультрафиолетовыми (УФ) лучами спектра 320-400 нм. Кроме того, доказана его высокая эффективность (достижение клинической ремиссии и удлинение межрецидивного периода) и хорошая переносимость [13]. Механизм действия основан на иммуномодуляции с преобладанием иммуносупрессии, приводящей к потере функциональности антигенпредставляющих клеток и апоптозу кератино-цитов, Т-клеток в коже. Последующее уменьшение числа Т-клеток вызывает разрушение опухолевых инфильтратов при ГМ. Целесообразно применение данного метода в до-опухолевых стадиях заболевания, поскольку зона воздействия УФА-света находится в пределах эпидермиса и верхней трети дермы [14].

С учетом указанных фактов целью настоящего исследования стало изучение эффективности и переносимости ПУВА-терапии в сочетании с ИФНа у больных ГМ.

Материал и методы

Под нашим наблюдением в клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова находились 16 больных ГМ. Для подтверждения диагноза ГМ применяли: клинический осмотр с учетом модифицированной шкалы оценки тяжести кожного поражения (modified Severity Weighted Assessment Tool - mSWAT); морфологическое исследование биопсии кожи (нередко неоднократное); иммуногисто-химический метод (ИГХ) исследования кожи с изучением иммуно-фенотипов ßF1+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+, CD45RO+, CD20+, CD25+, CD117+, tryptase и индекса пролиферативной активности Ki-67; молекулярно-генетический метод с определением клональности по реаранжировке гена у-цепи Т-клеточного рецептора с помощью ПЦР.

В клинике больным проводили ПУВА-терапию по методике 4-разового облучения в неделю с постепенным наращиванием дозы облучения на 0,5-1 Дж/см2 через каждые 2 сеанса до разовой дозы 8-10 Дж/см2. Начальная доза облучения составляла 0,5-1 Дж/см2. Курс состоял из 40 ± 8 процедур. Суммарная доза составила 157 ± 45 Дж/см2. В качестве фотосенсибилизатора использовали

со сл

Характеристика 16 больных грибовидным микозом, получавших ПУВА-терапию в сочетании с ИФНа

Таблица 3

Пациент Возраст, годы Пол Стадия Дата начала заболевания Иммунофенотип Реаранжировка гена Т-клеточного рецептора Гистологическое заключение Полученная терапия Продолжительность терапии, дни Клинический ответ

1 63 Женский IVA Август 2011 г. PF1+. Выявлена Сомнительный ИФНа (суммарно 93 млн ME); 185 ЧР

(T2aNlMlBl) CD3+. результат. ПУВА курсом 46 процедур

CD4+. Рекомендована (суммарно 190 Дж/см2)

С117+. повторная

Ki-67 75% биопсия

2 64 Мужской IIIB Май 2015 г. CD3+. Выявлена Подтверждает ИФНа (суммарно 65 млн ME; 170 ЧР

(T4N0M0Blb) CD5+. диагноз ПУВА курсом 40 процедур

CD7+. (суммарно 178 Дж/см2)

CD4+.

CD45+.

Ki-67 64%

3 66 Женский IIB Февраль CD30+. Выявлена Подтверждает ИФНа (суммарно 99 млн ME); 154 ПР

(T2N1M0B0) 2005 г. CD45+. диагноз ПУВА курсом 40 процедур

CD20+, (суммарно 158 Дж/см2)

CD56+ tryptase.

Ki-67 92° b

4 59 Женский IIIA Ноябрь 2011 г. CD3+. Выявлена Сомнительный ИФНа (суммарно 75 млн ME); 188 ПР

(T2N1M0B0) CD4+. результат. ПУВА курсом 39 процедур

CD25+. Рекомендована (суммарно 164 Дж/см2)

CD45RO+ tryptase. повторная

Ki-67 75% биопсия

5 58 Мужской IIB Июнь 2005 г. CD4+. Выявлена Подтверждает ИФНа (суммарно 90 млн ME); 192 ПР

(T2N1M0B0) CD5+. диагноз ПУВА курсом 32 процедур

CD7+. (суммарно 116 Дж/см2)

CD20+

6 33 Женский IIA Май 2014 г. pFl+. Не выявлена Подтверждает ИФНа (суммарно 85 млн ME); 176 ПР

(T2N1M0B0) CD3+. диагноз ПУВА курсом 35 процедур

CD5+. (суммарно 127 Дж/см2)

CD117+.

CD45RO+

7 51 Мужской IB Май 2012 г. pFl+. Не выявлена В пользу ИФНа (суммарно 73 млн ME); 176 ПР

(T2N0M0B0) CD4+. ранней ПУВА курсом 32 процедур

CD5+. стадии ГМ (суммарно 132 Дж/см2)

CD7+.

CD40+.

CD45RO+

Ki-67 35%

8 28 Женский IIA (T2b- Ноябрь 2011 CD3+. Выявлена Подтверждает ИФНа (суммарно 81 млн ME); 185 ПР

N0M0B0) г. CD4+. диагноз ПУВА курсом 36 процедур

CD117+. (суммарно 174 Дж/см2)

CD45RO+. tryptase.

Ki-67 45%

Продолжение табл. на стр. 136

Продолжение таблицы 3

D

О

СО CD

Пациент Возраст, годы Пол Стадия Дата начала заболевания Иммунофенотип Реаранжировка гена Т-клеточного рецептора Гистологическое заключение Полученная терапия Продолжительность терапии, дни Клинический ответ

9 78 Мужской IIA Ноябрь 2015 г. PF1+, Выявлена В пользу ИФНа (суммарно 75 млн ME); 170 ПР

(T2N1M0B0) CD5+, ранней ПУВА курсом 40 процедур

CD7+, стадии ГМ ИФНа (суммарно 185 Дж/см2)

CD20+,

Ki-67 25%

10 63 Мужской IIB Май 2014 г. CD4+, Выявлена Неоднозначна ИФНа (суммарно 90 млн ME); 188 ПР

(T2aNlM0B0) CD5+, ПУВА курсом 32 процедур

CD8+, (суммарно 164 Дж/см2)

Ki-67 49%

11 50 Мужской IVB Ноябрь 2010 г. CD30+, Выявлена Подтверждает ИФНа (суммарно 126 млн ME); 222 СБ

(T2aN2M2Bl) CD45+, диагноз 2) ПУВА № 46 V: 202 Дж/см2

CD20+,

CD56+ tryptase.

Ki-67 92%

12 40 Женский IIB Июнь 2014 г. pFl+, Выявлена Подтверждает ИФНа (суммарно 72 млн ME); 220 ПР

(T3N0M0B0) CD3+, диагноз ПУВА 38 курсом процедур

CD4", (суммарно 136 Дж/см2)

CD5+,

CD8+,

Ki-67 35%

13 63 Мужской IIB Июнь 2016 г. CD3+, Выявлена Подтверждает ИФНа (суммарно 90 млн ME); 170 ПР

(T3N0M0B0) CD4+, диагноз ПУВА курсом 40 процедур

CD5+, (суммарно 192 Дж/см2)

CD8+, tryptase

14 58 Мужской IIIA(T3N1M0) Май 2015 г. CD3+, Выявлена Подтверждает ИФНа (суммарно 81 млн ME); 254 ПР

CD45+, диагноз ПУВА курсом 45 процедур

CD2+, (суммарно 195 Дж/см2)

CD117+,

CD4+

15 71 Женский IVA Май 2014 г. pFl+, Выявлена Подтверждает ИФНа (суммарно 114 млн ME); 174 ЧР

(T3N1M0B0) CD3+, диагноз ПУВА курсом 35 процедур

CD5+, (суммарно 174 Дж/см2)

CD8+,

Ki-67 85%

16 66 Мужской IIB Июль, 2014 г. pFl+, Выявлена Сомнительный ИФНа (суммарно 89 млн ME); 142 ПР

(T3N0M0B0) CD5+, результат. ПУВА курсом 45 процедур

CD7+, Рекомендова- (суммарно 175 Дж/см2)

CD20+, на повторная

Ki-67 29%

биопсия.

Примечание. ПР - полная ремиссия, ЧР - частичная ремиссия, СБ - стабилизация процесса.

Рис. 1. Пациентка 6 (см. табл. 3). Грибовидный микоз, стадия 11А. а - до лечения; б - после 33 сеансов ПУВА-терапии в сочетании с 85 млн МЕ ИФНа.

8-метоксипсорален из расчета 1 мг/кг. Перед лечением пациентов обследовали; противопоказаний к проведению фотохимиотерапии не выявлено. Одновременно с ПУВА-терапией больные получали ИФНа (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Суммарная доза составила 96 ± 31 млн МЕ (табл. 3).

Полная ремиссия подразумевала 100% исчезновение кожных проявлений, а частичная ремиссия - снижение баллов по шкале mSWAT (не менее 50% по сравнению с исходным обследованием). Снижение показателя по шкале mSWAT менее 50% или увеличение менее 25% от исходного соответствовало стабилизации заболевания, т. е. отсутствию прогрессирования.

Результаты

Медиана продолжительности заболевания от первых постоянных признаков до установления диагноза ГМ и начала лечения составляла 72 мес (диапазон 12-132 мес). Средний возраст пациентов был 54 (от 28 до 80) года; 7 (44%) женщин и 9 (56%) мужчин (соотношение 1 : 1,3). По стадиям заболевания больных распределили следующим образом: IB - 1 (6%), IIA - 3 (19%), IIB - 6 (38%), IIIA - 2 (12,5%), IIIB - 1 (6%), IVA - 2 (12,5%),

Рис. 2. Пациентка 8 (см. табл. 3). Грибовидный микоз, стадия IIA. - до лечения; б - после 36 сеансов ПУВА-терапии в сочетании с 81 млн МЕ ИФНа.

а

Рис. 3. Пациент 5 (см. табл. 3). Грибовидный микоз, стадия IIB. - до лечения; б - после 32 сеансов ПУВА-терапии в сочетании с 90 млн МЕ ИФНа.

IVB - 1 (6%) больной. Медиана наблюдения в период проведения комбинированного метода лечения в исследуемой группе ГМ составляла 8 мес (от 7 до 9 мес); 2/3 исследуемой группы составили пациенты с верифицированным диагнозом ГМ на поздних стадиях (IIB-IVB), что свидетельствует о трудностях диагностики ранних стадий заболевания. У 2 (12,5%) больных ГМ стадии IB

и 11А реаранжировка гена Т-клеточного рецептора отсутствовала, что может не противоречить диагнозу ГМ, так как ПЦР-исследование из-за невысокой специфичности не является универсальным методом в начальных стадиях заболевания и определение клональности не может быть интерпретировано без корреляции с морфологическими признаками и данными иммунофенотипирования

Рис. 4. Пациент 14 (см. табл. 3). Грибовидный микоз, стадия ША. - до лечения; б - после 45 сеансов ПУВА-терапии в сочетании с 81 млн МЕ ИФНа.

а

а

4P

СБ

Рис. 5. Клинический ответ больных грибовидным микозом на ПУВА-терапию в сочетании с ИФНа.

ПР - полная ремиссия, ЧР - частичная ремиссия, СБ - стабилизация процесса.

инфильтратов; часто для этого требуются неоднократные повторные исследования.

В результате проведенной терапии у 12 (75%) больных IB-IIIA стадии отмечена редукция индекса mSWAT на 90100%, что соответствовало полной клинической ремиссии в виде исчезновения кожных проявлений и субъективных ощущений (рис. 1-4). У 3 (19%) больных ГМ IIIB-IVA стадии индекс mSWAT снижался от 50 до 75%, т. е. отмечалась частичная ремиссия в виде уменьшения площади поражения и яркости высыпаний, уменьшения шелушения, зуда, у 1 (6%) больного ГМ IVB стадии эффекта от проводимой терапии не отмечено (рис. 5). Более выраженный положительный эффект от комбинированного метода лечения наблюдался у больных ГМ IB-IIB стадии, однако была достигнута ремиссия у пациентов даже с обширным поражением кожи на более поздних стадиях (IIIA-IVA). Переносимость терапии была хорошей, побочных эффектов не наблюдалось. Достигнутая полная ремиссия сохранялась у пациентов на протяжении 10 мес наблюдения после окончания терапии. Больным с частичной ремиссией было рекомендовано продолжить прием ИНФа, курс ПУВА-тера-пии повторить через 1 год. Больной, у которого эффекта от проводимого лечения не было, был переведен в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России для проведения лучевой терапии.

Таким образом, диагностика ГМ по-прежнему представляет трудности, что не всегда позволяет начать своевременное лечение заболевания, в связи с этим существует необходимость в изучении генетических маркеров для более достоверной диагностики ГМ, особенно на ранних стадиях. На основании полученных данных можно утверждать, что ПУВА-терапия в сочетании с ИФНа служит одним из эффективных и безопасных методов лечения ГМ на современном этапе, вызывает продолжительную ремиссию заболевания и может с успехом применяться у больных ГМ независимо от стадии заболевания, однако более выраженный положительный эффект отмечен у больных ГМ IB-IIB стадии.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Жуков А.С., Белоусова И.Э., Самцов А.В. Иммунологические и молекулярно-генетические механизмы развития грибовидного микоза. Вестник дерматологии и венерологии. 2015; 4: 42-50.

3. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Куклин И.А., Римар О.Г. О совершенствовании оказания специализированной медицинской помощи больным злокачественными лимфомами кожи. Вестник дерматологии и венерологии.. 2010; 3: 4-11.

4. Лезвинская Е.М., Молочков В.А., Ларина Н.К. Заболеваемость злокачественными лимфомами кожи в Московской области и пути совершенствования лечебно-диагностической помощи больным. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000; 3(4): 12-7.

10. Братцева Е.В., Ротанов С.В. Современные подходы к диагностике грибовидного микоза. Вестник дерматологии и венерологии. 2010; 6: 16-22.

13. Олисова О.Ю., Анпилогова Е.М. Современные методы диагностики и лечения Т-клеточной лимфомы кожи. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2015; 18(5): 4-13.

Остальные источники литературы см. в References.

REFERENCES

1. Zhukov A.S., Belousova I.E., Samtsov A.V. Immunological and molecular genetic mechanisms of development of mycosis fungoides. Journal of dermatology and venereology. Russian Journal (Vestnik Dermatologii i Venerologii). 2015; 4: 42-50. (in Russian)

2. Rodd A.L., Ververis K., Karagiannis T.C. Current and emerging therapeutics for cutaneous T-cell lymphoma: histone deacet-ylase inhibitors. Lymphoma. 2012; 2012: 1-10. http://dx.doi. org/10.1155/2012/290685

3. Kungurov N.V., Kokhan M.M., Kuklin I.A., Rimar O.G. Revisited improvement of specialized medical aid for patients with malignant cutaneous lymphomas. Journal of dermatology and venereology. Russian Journal (VestnikDermatologii i Venerologii). 2010; 3: 4-11. (in Russian)

4. Lezvinskaya E.M., Molochkov V.A., Larina N.K. Incidence of malignant lymphomas of skin in Moscow region and ways to improve diagnostic and treatment care of patients. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases (Rossiyskii Zhurnal Kozhnykh i Venericheskikh Boleznei). 2000; 3(4): 12-7. (in Russian)

5. Johnson V.E., Vonderheid E.C., Hess A.D., Eischen C.M., McGirt L.Y. Genetic markers associated with progression in early mycosis fungoides. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2014; 28(11): 1431-5.

6. Olsen E.A., Whittaker S., Kim Y.H., Duvic M., Prince H.M., Lessin S.R., Bernengo M.G. Clinical end points and response criteria in mycosis fungoides and Sezary syndrome: a consensus statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas, the United States Cutaneous Lymphoma Consortium, and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. J. Clin. Oncol. 2011; 29(18): 2592-8.

7. Calonje E., Brenn T., Lazaar A., McKee P.H., eds. McKee's pathology of the skin with clinical correlations. Amsterdam: Elsevier Saunders; 2012: 1311-420.

8. Willerslev-Olsen A., Litvinov I.V., Fredholm S.M., Petersen D.L., Sibbesen D.L., Gniadecki N.A. IL-15 and IL-17F are differentially regulated and expressed in mycosis fungoides. Cell Cycle. 2014; 13(8): 1306-12.

9. Bernier C., Nguyen J.M., Quereux G., Renault J.J., Bureau B., Dreno B. CD13 and TCR clone: markers of early mycosis fungoides. Acta Derm. Venereol. 2007; 87(2): 155-9.

10. Brattseva E.V., Rotanov S.V. Current approaches to diagnostics of mycosis fungoides. Modern approaches to the diagnosis of mycosis fungoides. Journal of dermatology and venereology. Russian Journal (VestnikDermatologii i Venerologii). 2010; 6: 16-22. (in Russian)

11. Yang H., Xu C., Tang Y., Wan C., Liu W., Wang L. The significance of multiplex PCR/heteroduplex analysis-based TCR gamma gene rearrangement combined with laser-capture microdissection in the diagnosis of early mycosis fungoides. J. Cutan. Pathol. 2012; 39(3): 337-46.

12. Wysocka M., Benoit B.M., Newton S., Azzoni L., Montaner L.J., Rook A.H. Enhancement of the host immune responses in cutaneous T-cell lymphoma by CpG oligodeoxynucleotides and IL-15. Blood. 2004; 104(13): 4142-9.

13. Olisova O.Yu., Anpilogova E.M. Modern methods for diagnosis and therapy of cutaneous T-cell lymphoma. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases (Rossiyskii Zhurnal Kozhnykh i Venericheskikh Boleznei). 2015; 18(5): 4-13. (in Russian)

14. Eichmuller S., Usener D., Thiel D., Schadendorf D. Tumor-specific antigens in cutaneous T-cell lymphoma. Int. J. Cancer. 2003; 104(4): 482-7.

Поступила 03.02.17 Принята к печати 26.04.17