CC BY
0
DOI: 10.24412/2409-6636-2024-13077
Клинический случай течения муковисцидоза, осложненного АА-амилоидозом, у взрослого пациента
Д.А. Аникин, И.В. Демко, М.Г. Мамаева, Н.В. Гордеева, В.Д. Рыжов, Д.Г. Ерлыкова
Муковисцидоз (МВ) представляет собой системное мультиорганное заболевание наследственного характера. В настоящее время благодаря совершенствованию диагностики и появлению современных лекарственных препаратов средняя продолжительность жизни пациентов с МВ увеличилась. Кроме формирования бронхоэктазов, что способствует развитию хронической бактериальной инфекции дыхательных путей, и нарушений процессов пищеварения, которые служат характерным проявлением МВ, в патологический процесс вовлечены практически все органы и системы. Муковисцидоз характеризуется снижением качества и сокращением продолжительности жизни. Большинство осложнений МВ являются следствием хронического прогрессирующего течения заболевания и развиваются ввиду как деструктивных процессов в легочной ткани (пневмоторакс и легочное кровотечение), так и длительно протекающего системного воспаления (остеопороз, амилоидоз). В качестве иллюстрации тяжелого течения МВ с поражением почек в виде развития АА-амилоидоза приведено клиническое наблюдение пациента Х. 22 лет, который с 2007 г. после установления диагноза регулярно получал базисную терапию, при этом 1-2 раза в год проходил стационарное лечение по поводу обострений. Во время пребывания в отделении пульмонологии КГБУЗ "Краевая клиническая больница" Красноярска пациенту было проведено комплексное обследование; учитывая активный почечный процесс, с диагностической целью выполнена нефробиопсия - морфологическая картина соответствовала поражению почек при АА-амилоидозе. Пациент был обсужден с докт. мед. наук, профессором И.В. Демко, специалистами Национального медицинского исследовательского центра по профилю "пульмонология" ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России (Сеченовский университет), и, учитывая тяжелое состояние пациента, наличие в генотипе генетического варианта F508del, по жизненным показаниям рекомендована таргетная терапия препаратами элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор в совокупности с базисной и симптоматической терапией. Описанный случай демонстрирует необходимость мультидисциплинарного подхода в ведении пациентов с МВ. Ключевые слова: муковисцидоз, мутация, АА-амилоидоз, клинический случай, мультидисциплинарный подход.
Введение
Муковисцидоз (МВ) - самое распространенное наследственное моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутацией гена, расположенного в длинном плече 7-й хромосомы. В основе патоге-
неза заболевания лежит системная экзокринопа-тия, вызванная мутацией и последующей дисфункцией гена и белка трансмембранного регулятора проводимости МВ (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), в результате чего хлорные каналы становятся па-
Дмитрий Александрович Аникин - ассистент кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России; врач-пульмонолог пульмонологического отделения КГБУЗ "Краевая клиническая больница", Красноярск. Ирина Владимировна Демко - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России; зав. легочно-аллергологическим центром КГБУЗ "Краевая клиническая больница", Красноярск. Марина Геннадьевна Мамаева - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России; врач-пульмонолог КГБУЗ "Краевая клиническая больница", Красноярск.
Наталья Владимировна Гордеева - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России; врач-пульмонолог КГБУЗ "Краевая клиническая больница", Красноярск.
Владимир Дмитриевич Рыжов - врач-патологоанатом КГБУЗ "Красноярское краевое патолого-анатомическое бюро". Дарья Геннадьевна Ерлыкова - врач-ординатор кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России. Контактная информация: Аникин Дмитрий Александрович, anikin27111994@mail.ru
тологически непроницаемыми для ионов хлора при гиперабсорбции натрия и одновременном поступлении в клетку воды, что вызывает дегидратацию апикальной поверхности секреторного эпителия и увеличение вязкости слизи [1].
Кроме формирования бронхоэктазов, что способствует развитию хронической бактериальной инфекции дыхательных путей, и нарушений процессов пищеварения, которые служат характерным проявлением МВ, в патологический процесс вовлечены практически все органы и системы. Муковисцидоз характеризуется снижением качества и сокращением продолжительности жизни.
Большинство осложнений МВ являются следствием хронического прогрессирующего течения заболевания и развиваются ввиду как деструктивных процессов в легочной ткани (пневмоторакс и легочное кровотечение), так и длительно протекающего системного воспаления (остеопо-роз, амилоидоз).
В итальянском исследовании, включавшем 77 взрослых пациентов с МВ, было описано 9 пациентов с протеинурией (11,70%) и 11 пациентов с почечной недостаточностью (14,28%), при этом биопсия почки была выполнена 3 пациентам по поводу нефротического синдрома. Почечный амилоидоз был выявлен у 2 больных, ^А-нефропатия (^А - иммуноглобулин А) - у 1 больного. Мутация ДF508 при гомозиготности присутствовала у 44% пациентов [2].
Изменения в почках могут быть связаны как с первичными дефектами, вызванными мутациями CFTR, так и с наличием хронической бактериальной инфекции и проведением специфической антибактериальной терапии, зачастую обладающей нефротоксическим эффектом. Проблемы диагностики и лечения изменений со стороны почек у ряда пациентов приобретают большое клиническое значение, так как развившийся патологический процесс в почках может не только осложнить течение МВ, но и стать главным прогностически неблагоприятным фактором [3, 4].
В качестве иллюстрации тяжелого течения МВ с поражением почек в виде развития АА-ами-лоидоза приводим клиническое наблюдение пациента.
Клиническое наблюдение
Пациент Х., 22 года, был направлен из города Дудинки в КГБУЗ "Краевая клиническая больница" (КГБУЗ ККБ) Красноярска для дообследования и лечения с жалобами на повышение температуры тела до 38,1°С, кашель с зеленой мокротой, заложенность носа, одышку при обычной
физической нагрузке, запоры, тяжесть в животе, отеки голеней, мошонки, лица, некупирующие-ся приемом диуретиков.
Из анамнеза заболевания: в возрасте 3 мес у пациента отмечались боли в животе и жирный стул; в 7 мес - пневмония, затем пневмонии 1-2 раза в год. Диагноз МВ был установлен впервые в 2007 г. в Красноярске. Регулярно, 1-2 раза в год, проходил стационарное лечение в Научно-исследовательском институте медицинских проблем Севера ФГБНУ ФИЦ "Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук", где получал следующую терапию (согласно выпискам): 2008 г. - меропенем 10 мг/кг 3 раза в день, тобрамицин 1 мг/кг 3 раза в день; 2013 г. - азитромицин 500 мг 1 раз в день, цефтазидим 50 мг/кг/сут в 3 приема; 2017 г. -цефоперазон + сульбактам 80 мг/кг/сут в 4 приема, амикацин 5 мг/кг 3 раза в сутки; 2019 г. -клиндамицин 150 мг 4 раза в сутки, амикацин 5 мг/кг 3 раза в сутки, цефтазидим 150 мг/кг/сут в 3 приема. Также постоянно амбулаторно получал базисную терапию: дорназа альфа, урсодез-оксихолевая кислота, панкреатин (креон 25 000 ЕД на основные приемы пищи, по 10 000 ЕД на перекусы), ипратропия бромид + + фенотерол, тиотропия бромид, тобрамицин ин-галяционно - состояние оставалось стабильным.
В 2017 г. впервые высев Pseudomonas aeruginosa.
В 2020 г. проведено генетическое исследование: обнаружена типичная тяжелая мутация -делеция фенилаланина в положении 508 (F508del/N).
В августе 2022 г. отметил ухудшение состояния, был направлен врачом-терапевтом по согласованию с пульмонологом КГБУЗ ККБ на госпитализацию в пульмонологическое отделение КГБУЗ ККБ.
Из анамнеза жизни: наследственный анамнез не отягощен. Хронические неинфекционные заболевания отрицает. Гемотрансфузии отрицает. Оперативные вмешательства отрицает. Аллерго-логический анамнез отягощен: ципрофлокса-цин - крапивница. Вредные привычки: не курит; алкоголем не злоупотребляет; наркотические, психотропные средства не принимает. Не работает. Инвалид III группы.
Объективный осмотр. При поступлении в КГБУЗ ККБ в объективном статусе: сознание ясное; состояние средней тяжести; телосложение нормостеническое; масса тела 60 кг; рост 165 см; индекс массы тела 22,0 кг/м2 (норма). Костно-мышечная система: ногти в виде "часовых стекол". Отеки: умеренные голеней, кистей, мошонки, лица. Органы дыхания: частота дыхания
18 в 1 мин, сатурация на воздухе 96%; носовое дыхание затруднено, грудная клетка правильной формы; перкуторный звук ясный легочный; дыхание проводится над всеми легочными полями, жесткое, хрипы выслушиваются, влажные, в умеренном количестве в нижних отделах, сухие хрипы по всем полям при форсированном дыхании, бронхофония отрицательная. Органы кровообращения: тоны сердца ясные, ритмичные; шум отсутствует; частота сердечных сокращений 84 в 1 мин; пульс 84 уд/мин; артериальное давление 120/70 мм рт. ст. Органы пищеварения: живот мягкий, не вздут, участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах; печень по краю реберной дуги, безболезненная; селезенка не пальпируется, стул со склонностью к запорам. Органы мочевыделения: почки не пальпируются; мочеиспускание не нарушено; симптом XII ребра отрицательный с обеих сторон; диурез сохранен, мочеиспускание безболезненное.
Лабораторные и инструментальные данные. При поступлении: лейкоцитоз 16 х 109/л (норма 4-9 х 109/л), нейтрофилез 8,37 х 109/л (норма 2,00-7,00 х 109/л), увеличенная скорость оседания эритроцитов - 53 мм/ч. В биохимическом анализе крови: гипопротеинемия 58,10 г/л (норма 65,00-85,00 г/л), гипоальбуминемия 13,60 г/л (норма 35,00-50,00 г/л), гиперхо-лестеринемия 6,29 ммоль/л (норма 0,00-5,20 ммоль/л), повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) - 7,60 мг/л (норма 0,00-5,00 мг/л), глюкоза крови 5,17 ммоль/л (в пределах нормальных значений), уровень креа-тинина близок к нормальным значениям -73 мкмоль/л (норма 74-110 мкмоль/л). Мокрота
гнойная, в бактериологическом исследовании на масс-спектрометре выявлена полирезистентная Pseudomonas aeruginosa в диагностическом титре 107 KOE/мл, а также Staphylococcus aureus 104 KOE/мл. В общем анализе мочи было выявлено небольшое количество лейкоцитов, протеи-нурия до +++ (3 г/л). Суточная потеря белка с мочой составила >3,750 г/сут (норма 0,000-0,140 г/сут). При микроскопическом исследовании кала были выявлены мышечные волокна без исчерченности +++, нейтральный жир +++, крахмальные зерна внутриклеточные
Уровень панкреатической эластазы составил <15 мкг/г кала, что указывает на тяжелую степень экзокринной недостаточности поджелудочной железы [5].
Исследование функции внешнего дыхания: по данным спирометрии с бронхолитической пробой, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) 48,1-56,1%, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 69,3-74,7%, жизненная емкость легких 66,4-71,6%, индекс Генслера (ОФВ/ФЖЕЛ) 59,6-64,5%. Заключение: среднетяжелые нарушения функции внешнего дыхания. Бронходилатационная проба положительная, прирост ОФВх на 16,5%. По данным бодиплетизмографии выявлен обструктив-ный вариант изменений функции внешнего дыхания. Диффузионная способность легких по оксиду углерода 84% (в пределах нормальных значений).
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек: диффузные изменения в поджелудочной железе; паренхима почек умеренно повышенной эхогенности с обеих сторон; чашечно-лоханочная система не расширена с обеих сторон.
Эхокардиография: фракция выброса 68%; аорта не изменена; минимальная митральная недостаточность; недостаточность трикуспидаль-ного клапана I степени; минимальная легочная гипертензия - систолическое давление в легочной артерии 35 мм рт. ст.
Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки (ОГК): по всем легочным полям определяются множественные мешотчатые бронхоэктазы, часть расширенных бронхов заполнены бронхиальным секретом (рис. 1).
Проводимое лечение. В условиях пульмонологического отделения КГБУЗ ККБ пациент получал следующую терапию. Антибактериальная терапия: цефоперазон + сульбактам 4 + 4 г/сут в комбинации с гентамицином 0,32 г/сут. Затем комбинация имипенем + циластатин 4 + 4 г/сут с
полимиксином В 0,1 г/сут. Ингаляционный антимикробный препарат через небулайзер - то-брамицин 0,6 г/сут. Бронхолитическая, муколи-тическая, диуретическая, ферментная терапия, коррекция белковой недостаточности.
На фоне проводимого лечения у пациента отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика: купированы бронхитический синдром, лихорадочный синдром, интоксикационный синдром; нормализовались уровни лейкоцитов, СРБ, фибриногена. Мокрота стала более светлая, улучшилась ее реология. Нормализовался стул.
Однако у пациента сохранялись протеинурия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперхо-лестеринемия и отеки как проявление нефроти-ческого синдрома [6]. Для дифференциальной диагностики была проведена нефробиопсия.
Морфологическая картина. Ниже представлена электронная микроскопия биопсийного материала: в мезангии и капиллярах клубочка, сосудах стромы определяются отложения гомогенных масс, при окраске их конго красным дают положительную окраску. Также гомогенные массы в поляризованном свете в срезах, окрашенных конго красным, дают яблочно-зеленое свечение. При проведении иммуногистохимиче-ского исследования в клубочках, в зонах, где при окраске срезов конго красным имеется положительная окраска, определяется очаговое окрашивание в реакции с антителами к АА-амилоиду (рис. 2).
Диагноз. На основании жалоб, данных анамнеза, объективного осмотра, а также результатов генетического и морфологического методов исследования был сформулирован следующий диагноз. Основной: МВ (F508del/G85E), смешанная форма, тяжелое течение, хронический бронхит, множественные бронхоэктазы; хроническое инфицирование дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa; внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы; белково-энергетиче-ская недостаточность; хронический полипозно-гиперпластический верхнечелюстной двусторонний синусит с деструкцией медиальных стенок, передней стенки основной пазухи, ячеек решетчатого лабиринта. Осложнения: АА-ами-лоидоз с поражением почек и нефротическим синдромом.
В связи с выявленными осложнениями для рассмотрения вопроса о коррекции комплексной терапии пациенту Х. был проведен мультидис-циплинарный консилиум с участием докт. мед. наук, профессора И.В. Демко, а также специалистов Национального медицинского исследовательского центра по профилю "пульмонология"
Рис. 2. Гистологическое исследование препаратов почки того же пациента. Фотографии электронно-микроскопического исследования паренхимы почки.
ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России (Сеченовский университет) в режиме видео-конференц-связи. Решением консилиума по жизненным показаниям пациенту была рекомендована таргетная терапия препаратами элексакафтор/тезакафтор/ива-кафтор + ивакафтор: кафтрио (элексакафтор 100 мг + тезакафтор 50 мг + ивакафтор 75 мг) 2 таблетки утром и калидеко (ивакафтор 150 мг) 1 таблетка вечером, ежедневно (3 таблетки в сутки).
На фоне проводимого амбулаторного лечения у пациента на данный момент отмечается положительная клиническая динамика.
Заключение
Описанный клинический случай демонстрирует необходимость мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов с МВ, учитывая, что это заболевание имеет генетическую природу, тяжелое течение, неблагоприятный прогноз. Однако разработанная таргетная терапия демонстрирует как хорошую эффективность в отношении бронхолегочной системы, влияния на частоту обострений, в том числе требующих госпитализации, и потребности в антибактериальной терапии даже у тяжелых пациентов с крайне низкой легочной функцией, так и комплексное положительное воздействие на основные проявления заболевания - поражение поджелудочной
железы, печени, кишечника, нутритивный ста- 2 тус, состояние ферментной системы, что позволяет рассчитывать на дальнейшее улучшение вентиляционной способности легких, снижение 3 риска различных осложнений и повышение выживаемости больных. 4
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. 5
Список литературы
1. Национальный консенсус "Муковисцидоз: определение,
диагностические критерии, терапия". Под ред. Кондратье- 6 вой Е.И., Каширской Н.Ю., Капранова Н.И. М.: Боргес; 2018. 356 с.
Santoro D, Postorino A, Lucanto C, Costa S, Cristadoro S, Pel-legrino S, Conti G, Buemi M, Magazzй G, Bellinghieri G. Cystic fibrosis: a risk condition for renal disease. Journal of Renal Nutrition 2017 Nov;27(6):470-3.
Наточин Ю.В., Кузнецова А.А., Прокопенко А.В. Исследование функционального состояния почек у детей с муковис-цидозом. Педиатрия 2018;97(5):36-40.
Simpson T, Elston C, Macedo P, Perrin F. Amyloidosis in cystic fibrosis. Paediatric Respiratory Reviews 2019 Aug;31:32-4. Рылова Н.В., Жолинский А.В. Определение уровня панкреатической эластазы как "золотой стандарт" оценки состояния поджелудочной железы в педиатрической практике. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2020;181(9):63-7.
Зверев Я.Ф., Рыкунова А.Я. Некоторые причины развития протеинурии при нефротическом синдроме. Нефрология 2020;24(1):9-21.
The Course of Cystic Fibrosis Complicated
by AA Amyloidosis in an Adult Patient: a Clinical Case
D.A. Anikin, I.V. Demko, M.G. Mamaeva, N.V. Gordeeva, V.D. Ryzhov, and D.G. Erlykova
Cystic fibrosis (CF) is a systemic multiorgan hereditary disease. Currently, thanks to improved diagnostics and the advent of modern medications, the average life expectancy of patients with CF has increased. In addition to the formation of bronchiectasis, contributing to the development of chronic bacterial infection of the respiratory tract, and disruption of digestive processes, which are characteristic manifestations of CF, almost all organs and systems are involved in the pathological process. Cystic fibrosis is characterized by a decrease in both quality and expectancy of life. Most complications of CF develop due to the chronic progressive course of the disease and result from both destructive processes in the lung tissue (pneumothorax and pulmonary hemorrhage) and long-term systemic inflammation (osteoporosis, amyloidosis). To illustrate the severe course of CF with kidney damage in the form of AA amyloidosis, a clinical observation of 22-year-old patient X is presented. Since 2007 after diagnosing the patient has regularly received basic therapy and inpatient management of exacerbations 1-2 times a year. This clinical case demonstrates the patient's stay in the pulmonology department of Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital. During this hospital admission he underwent a comprehensive examination. Taking into account an active renal process, kidney biopsy was performed for diagnostic purposes. Kidney morphology corresponded to AA amyloidosis. The patient's case was discussed with MD. prof. Demko I.V., specialists from National Medical Research Center for Pulmonology of Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University). Considering serious patient's condition and the presence of genetic variant F508del in the genotype, targeted therapy with elex-acaftor/tezacaftor/ivacaftor + ivacaftor in combination with basic and symptomatic therapy was recommended for health reasons. This case demonstrates the need for a multidisciplinary approach to manage patients with CF. Key words: cystic fibrosis, mutation, AA amyloidosis, clinical case, multidisciplinary approach.
