CC BY
72
35
REVIEW
Ob
зоры
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020 УДК 616.24+616.34]-004-036.868
Симонова О.И.123, Горинова Ю.В.1, Черневич В.П.13 МУКОВИСЦИДОЗ: ПРОРЫВ В ТЕРАПИИ XXI ВЕКА
1 ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Россия;
2 Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Москва, Россия;
3 Морозовская детская городская клиническая больница, г. Москва, Россия
В обзоре представлены новые данные о последних достижениях в терапии муковисцидоза -редкого генетического заболевания. Применялись методы поиска литературы по базам данных Scopus, Web of Science, EMBASE. Обсуждается значение ряда препаратов, назначаемых с противовоспалительной целью (ибупрофен, азитромицин), представлены данные многоцентровых исследований новых препаратов. Показана роль муколитических средств и необходимость разработки новых антибактериальных соединений. Особенное внимание в обзоре уделено разработке новых средств таргетной терапии муковисцидоза. Представлены данные исследований ивакафтора, люмакафтора, тезакафтора у данной категории пациентов, а также описан спектр мутаций гена муковисцидоза, при которых данные молекулы могут назначаться. Дано описание опыта применения корректоров у взрослых пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации, описаны эффективность и безопасность длительного применения этих препаратов.
Ключевые слова: муковисцидоз; обзор; таргетная терапия; модуляторы гена муковисцидоза; противос-палительная терапия; муколитики; антибиотики.
Для цитирования: Симонова О.И., Горинова Ю.В, Черневич В.П. Муковисцидоз: прорыв в терапии XXI века. Российский педиатрический журнал. 2020; 23(1): 35-41. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-1-35-41.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования - Горинова Ю.В.;
сбор и обработка материала - Горинова Ю.В., Симонова О.И., Черневич В.П.; написание текста - Горинова Ю.В.; редактирование - Симонова О.И; утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - все соавторы.
Olga I. Simonova1'3, Yuliya V. Gorinova1, Vera P. Chernevich1,3
CYSTIC FIBROSIS: A BREAKTHROUGH IN 21ST-CENTURY THERAPY
1National Medical Research Center for Children Health, Moscow, 119991, Russian Federation; 2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation; 3Morozov Children's Clinical Hospital, Moscow, 119049, Russian Federation
The review presents new data on the latest advances in the treatment of cystic fibrosis, a rare genetic disease. The methods used were literature search in the Scopus, Web of Science, and EMBASE databases. The importance of a number of drugs prescribedfor anti-inflammatory purposes (ibuprofen, azithromycin) is discussed, data from multicenter studies of new drugs are presented. The role of mucolytic agents and the need to develop new antibacterial compounds are shown. Particular attention in the review is given to the development of new targeted therapies for cystic fibrosis. The data ofstudies of ivacaftor, lumacactor, tezacactor in this category ofpatients are presented, as well as a spectrum ofmutations of the cystic fibrosis gene in which these molecules can be prescribed. The experience of the use of correctors in adult patients with cystic fibrosis in the Russian Federation is described, the effectiveness and safety of the long-term use of these drugs are described.
Keywords : cystic fibrosis; review; targeted therapy; cystic fibrosis gene modulators; anti-inflammatory therapy; mucolytics; antibiotics.
For citation: Simonova O.I., Gorinova Yu.V., Chernevich V.P. Cystic fibrosis: a breakthrough in 21st-century therapy. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2019; 23(1): 35-41. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-23-1-35-41.
For correspondence: Yulia V. Gorinova, MD, PhD, National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation.E-mail: Gorinova@nczd.ru
Information about authors:
Gorinova Yu.V., http://orcid.org/0000-0002-3881-3483 Simonova Yu.V., http://orcid.org/0000-0002-2367-9920 Chernevich Yu.V., http://orcid.org/0000-0002-6529-958X
Для корреспонденции: Горинова Юлия Викторовна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. редких и наследственных болезней у детей ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: gorinova@nczd.ru
36
ОБЗОР
Contribution:
Gorinova Yu.V. - research concept and design, collection and processing of material, Writing a text. Simonova O.I. - collection and processing of material, editing. Chernevich V.P. - collection and processing of the material.
Approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article - all co-authors.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 29.01.2020 Accepted 05.02.2020 Published 16.03.2020
s ■ ш 'рорывом в терапии некоторых генетически I ! I обусловленных заболеваний в XXI в. стала J L так называемая таргетная терапия или лечение направленного действия (от англ. target — цель или мишень). Таргетная, или молекулярно-прицель-ная терапия относится к фармакотерапии как к одному из самых актуальных и значимых направлений в медикаментозном лечении ряда форм патологии. Особенностью такой терапии является то, что лекарственный препарат воздействует только на отдельные органы и/или ткани больного, не оказывая воздействия на все другие клетки организма. С каждым годом таких препаратов становится все больше, они успешно применяются сегодня, например в онкологии, а также при лечении аутоиммунных и ревматических заболеваний. Болезни, которые еще вчера считались неизлечимыми, сегодня переходят в группу хронических фор патологии, течение которых сегодня можно успешно контролировать. К таким заболеваниям относится муковисцидоз (МВ), в области диагностики и лечения которого за последние годы был достигнут невиданный прогресс. И МВ сегодня из болезни «детского возраста» стал терапевтическим заболеванием. В России числится около 4000 больных МВ в примерном соотношении 3000 детей и 1000 взрослых [1].
Муковисцидоз относится к наследственным орфан-ным болезням и считается самым частым среди них. МВ — моногенное заболевание (поломка только в одном гене). Его вызывают мутации в гене трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), который расположен в длинном плече 7-й хромосомы. CFTR по сути является анионным каналом проводимости ионов. При сбое в его работе нарушаются гидратационные процессы на мембране эпителиальных клетках, изменяются вязкоэластические свойства слизи (продукция всех эк-зокринных желез) [1]. В патогенезе МВ ключевую роль играет хроническая инфекция (хроническое воспаление) легких и дыхательная недостаточность, из-за закупорки дыхательных путей вязкой слизью вследствие нарушений транспорта ионов хлора на слизистой бронхиального дерева. В настоящее время идентифицировано более 2000 вариантов мутаций в гене CFTR, 300 из которых вызывают развитие болезни [2].
До сегодняшнего дня лечение МВ было представлено симптоматической терапией, которая устраняет основные симптомы болезни, вызванные нарушением работы CFTR. При разработке новых вариантов патогенетического лечения МВ понимают конечные цели терапии: увеличение продолжительности и качества жизни пациентов.
Симптоматическая терапия МВ на данный момент не теряет своей важной роли в жизни больного и помогает устранять симптомы болезни: разжижать вязкую слизь, особенно в бронхиальном дереве, и выводить ее, снижать бактериальное воспаление, компенсировать функцию поджелудочной железы.
Одним из направлений терапии, которое сейчас активно развивается, является противовоспалительная терапия. При раннем её применении хороший эффект обусловлен патофизиологией заболевания. В настоящий момент в терапии МВ используются следующие противовоспалительные препараты:
Системные глюкокортикостероиды улучшают функцию лёгких, но имеют большое количество побочных эффектов [3, 4]. Однако в мире пока нет рекомендаций по регулярному и постоянному использованию системных глюкокортикостероидов при МВ [5].
2. Ибупрофен замедляет скорость падения лёгочной функции (снижение ОФВ1), но не используется повсеместно из-за высокой токсичности и сложности постоянного мониторинга за пациентами. Влияние ибупрофена на прогрессирование МВ изучают уже достаточно давно. В рандомизированном двойном слепом исследовании было изучено применение высоких доз ибупрофена (концентрация в плазме крови составила от 50 до 100 мкг/мл) в течение 4 лет. Было показано значимое более медленное снижение функции лёгких у пациентов, получавших ибупрофен [6].
В согласованном когортном исследовании было изучено влияние высоких доз ибупрофена на 775 детях с МВ и 3665 человек группы сравнения. Была выявлена существенно более низкая скорость снижения ОФВ1 и более высокая выживаемость больных МВ при применении высоких доз ибупрофена на протяжении 2 лет [7].
3. Азитромицин влияет в основном на снижение уровня провоспалительного фактора некроза опухо-лей-а у пациентов с МВ [8-10]. Вместе с тем активно проводятся исследования препаратов, которые влияют на другие компоненты воспалительного процесса у больных МВ.
Антагонисты рецепторов цистеиновых лей-котриенов (CysLT) успешно используются при бронхиальной астме (монтелукаст, зафирлукаст и пран-лукаст). Имеются данные о применении этих препаратов у больных МВ, показано уменьшение кашля, увеличение толерантности к физической нагрузке, уменьшение уровня противовоспалительных цито-кинов в крови при отсутствии значимых изменений функции лёгких по данным флоуметрии [11,12].
37
REVIEW
В настоящее время ряд противовоспалительных препаратов при МВ проходит разные стадии клинических исследований [13].
Андекаликсимаб (GS-5745), который является антителом к матриксной металлопротеиназе 9 (ММП-9), проходит IIb стадию исследований, и ожидается, что препарат будет обладать хорошей противоспали-тельной активностью и улучшать функцию лёгких. Однако базовый уровень объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) для применения этого препарата находится в пределах 40-80%, что ограничивает его применение при очень тяжёлых формах МВ [14].
Вторую стадию рандомизированного контролируемого исследования у взрослых пациентов с МВ проходит ацебилустат, который уменьшает активность воспалительного процесса, обусловленного нейтрофилами. Ацебилустат ингибирует LTA4H, что влияет на выработку LTB4 и приводит к уменьшению воспаления [15].
Ещё один препарат — POL6014, блокатор функции нейтрофильной эластазы, способствует уменьшению деструкции лёгочной ткани при воспалении.
LAU-7b — это фернитинид, часть ретиноидного компонента, относящегося к витамину А. Уже началась II стадия исследований, и ожидается, что это вещество будет снижать воспалительный ответ в лёгких пациентов с МВ.
CTX-4430 уменьшает продукцию лейкотриена B-4, который является медиатором воспаления и уровень которого увеличивается при МВ [16].
Проводятся также различные исследования препаратов для уменьшения воспаления: альфа-1 антитрипсин, CTX-4430, ингибитор эластазы AZD9668, JBT-101 [13].
Несмотря на достигнутые результаты в разработке противовоспалительной терапии, остаётся много вопросов, касающихся выбора оптимальной дозы, режима введения, определения значимых компонентов патофизиологии воспаления, на которых следует сделать главный акцент, не ясно также, как оценивать эффективность терапии, нужно ли дифференцировать лечение в зависимости от микроорганизма в бронхолёгочной системе и возраста пациента с МВ.
Ведутся разработки новых методов лечения, направленного на разжижение вязкой мокроты у больных МВ. Продолжают использоваться известные эффективные препараты: дорназа альфа, гипертонический солевой раствор, маннитол, ацетилцистеин, амброксола гидрохлорид и др. Кроме того, пациентам необходимо активное проведение кинезите-рапии (специальная дыхательная гимнастика) для эвакуации мокроты из дыхательных путей. Однако, несмотря на большое количество уже применяющихся лекарственных средств, часто очищение бронхо-лёгочной системы остаётся одним из самых сложных вопросов комплексной базисной терапии МВ. Поэтому разработка новых препаратов является актуальной задачей [13].
Проходит 1b стадия исследования средства AZD5634, которое блокирует натриевые каналы, что приводит к регидратации и разжижению мокроты в
лёгких и соответственно к более лёгкой эвакуации мокроты.
SPX-101 — это другое соединение, которое блокирует натриевые каналы, в настоящий момент проходит II стадию исследований.
OrPro (ORP-100) — это модифицированная форма тиреодоксина, который предположительно снижает вязкость мокроты в лёгких и улучшает мукоцили-арный клиренс при МВ.
Было показано также, что OligoG (альгинат оли-госахарида) снижает вязкость мокроты в лёгких пациентов с МВ. В настоящее время препарат проходит IIb стадию исследований в Европе и Великобритании. Он может применяться либо в виде порошка, либо в виде раствора для ингаляций [17].
VX-371 (P1037) находится во II стадии исследований, его действие связано с блокадой натриевых каналов и пролонгированием действия гипертонического раствора [18].
Важной областью лечения больных МВ, в которой постоянно в разных направлениях ведутся исследования, является антибактериальная терапия, которая включает следующие разделы:
1) разработка новых препаратов;
2) эффективные комбинации известных препаратов;
3) создание ингаляционных форм уже известных антибактериальных средств;
4) поиск новых молекул для лечения инфекций при МВ (в том числе тех, которые ранее использовались в других целях);
5) новые схемы и стратегии терапии.
Существует приоритетный список ВОЗ для исследований и разработок антибактериальной терапии, в котором указаны актуальные микроорганизмы с антибиотикорезистентностью [19]. На первом месте в этом списке стоят грам-отрицательные микроорганизмы, в том числе распространённая при МВ Ps. Geruginosa, мультирезистентные микобактерии туберкулёза. Разработка лекарств от St. aureus менее актуальна по этим же данным, но достаточно значима по сравнению с другими грам-положительными микроорганизмами.
Однако, несмотря на все эти достижения и практические успехи, специалисты отмечают, что, например, средняя выживаемость новорожденных с МВ значительно ниже, чем у здоровых новорожденных в развитых странах [20]. Подобные факты диктуют необходимость поиска новых подходов в лечении МВ. Результатом таких исследований стали созданные в 2012 г., препараты для больных МВ, названные модуляторами, которые сегодня уже доступны для пациентов в ряде стран [21]. Именно эти средства произвели революцию в лечении МВ.
Модуляторы представляют собой небольшие молекулы, действие которых принципиально отличается от других видов терапии тем, что они улучшают и/или даже восстанавливают функцию мутантного белка [21]. Эти препараты эффективны для больных МВ только с определенными мутациями (II-V класс). Установлено, что что модуляторы в ряде случаев улучшают функцию легких (ОФВ1), уменьша-
38 _
ОБЗОР
ют респираторные симптомы и риски обострений, способствуют восстановлению массы тела и линейному росту, нормализуют мукоцилиарный транспорт, потовый тест (т.е. снижают хлориды в потовой жидкости), рН кишечника, снижают активность воспаления, уменьшают количество патогенных микроорганизмов [22-26].
Модуляторы распределяются на следующие группы:
• потенциаторы — увеличивают вероятность открытия канала;
• корректоры — увеличивают перенос белка на плазматическую мембрану;
• стабилизаторы — увеличивают время пребывания варианта CFTR в плазме мембраны;
• усилители — увеличивают количество вариантов CFTR, доступного для последующей молуляции белково-активными малыми молекулами.
Нормативное одобрение для лечения больных МВ получили 2 класса модуляторов:
• потенциаторы — для больных МВ с мутациями, приводящими либо к нарушению проводимости, либо с вариантами остаточной функции, которые приведут к улучшению активности канала CFTR после потенцирования;
• корректоры + потенциаторы — для больных МВ, которые имеют генотип: гомозигота по мутации дельта F508 или генотип: одну мутацию дельта F508.
Продолжаются другие клинические исследования по изучению модуляторов CFTR из разных классов и в разных сочетаниях. Например, потенциаторы + усилители, корректоры + корректоры «следующего поколения» в сочетании с корректорами первого поколения (например, тезакафтор) и потенциатора-ми (ивакафтор), сочетания которые должны усилить активность CFTR у больных гетерозигот по мутации дельта F508.
Параллельно изучается не только безопасность, но и эффективность модуляторов [27-29].
Первым веществом в качестве модулятора в 2009 г. стало соединение УХ-770, которое потом получило название — ивакафтор, торговое название — Кали-деко. В июне 2018 г. возраст больных для назначения ивакафтора был снижен до 12 мес, результаты исследования препарата у пациентов младшего возраста были отображены в публикации [30]. Опыт применения ивакафтора у пациентов, в том числе младшего возраста, (по данным регистра) был представлен в обзоре 2018 г.: с 2 лет для Великобритании и с 3 лет в США [31]. Позитивные данные были получены в США и в Великобритании. У больных, получавших ивакафтор, отмечался значительно более низкий уровень госпитализации — 27,5% против 43,1% (р < 0,0001) и бронхолегочных обострений — 27,8% против 43,3% (р < 0,0001), уровень смертности — 0,6% против 1,6% (р = 0,0110), и трансплантации — 0,2% против 1,1% (р = 0,0017) по сравнению с группой сравнения. В этой же группе пациентов была установлена низкая распространенность осложнений, связанных с МВ, и более сохранные функции легких. Опыт применения ивакафтора в России имеет единичный характер и представлен в публикации [32].
В 2015 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) был одобрен к применению следующий препарат, сочетающий в себе 2 вида модуляторов: потен-циатор (ивакафтор) и корректор (люмакафтор). Препарат предназначен для восстановления работы белка при дефекте, обусловленном генотипом F508del/ F508del. По данным клинических испытаний было установлено существенное клиническое улучшение, сопровождающееся значимым увеличением показателей легочной функции, — прирост ОФВ1 составил около 4% по сравнению с плацебо, риск легочных обострений снизился на 46%, увеличилась масса тела, улучшилось качество жизни [26, 33]. Сегодня данный препарат разрешен к применению у пациентов с 2-летнего возраста.
Безопасность и эффективность комбинированной терапии люмакафтором + ивакафтором была продемонстрирована в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (TRAFIC и TRANSPORT) у пациентов с МВ в возрасте 12 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del. При этом было показано, что лечение комбинацией люмакафтор + ивакафтор сопровождалось замедлением темпов снижения прогнозируемого процента ОФВ1 на 42% по сравнению с соответствующими контрольными группами регистров [34].
При моделировании долгосрочного влияния комбинированной терапии люмакафтор + ивакафтор у пациентов с МВ установлено, что лечение больных МВ данной комбинацией в совокупности с симптоматической терапией должно увеличить медиану выживаемости на 6,1 года по сравнению только с симптоматическим лечением. Начало лечения в раннем возрасте и непрерывное продолжение терапии приводит к ещё более выраженному увеличению прогнозируемой выживаемости [35].
По данным исследовательской группы Французской сети помощи больным с МВ среди 845 пациентов, начавших терапию люмакафтором + ивакафто-ром, 18,2% пациентов досрочно прекратили терапию в связи с развитием нежелательных явлений. У пациентов, постоянно получавших люмакафтор + ивакаф-тор, отмечалось увеличение абсолютного значения прогнозируемого процента ОФВ1 (+3,67%), увеличение индекса массы тела (+0,73 кг/м2) и снижение числа курсов внутривенной антибиотикотерапии (на 35%) [36].
У больных МВ (гомозиготы по мутации дельта F508), которые начали лечение препаратом люмакафтор + ивакафтор при ОФВ1 > 90%, значительно улучшался нутритивный статус, уменьшалось число обострений, но не изменялся уровень ОФВ1. При этом лечение хорошо переносилось [37].
Клиническое наблюдение за российским пациентом, которому к имеющемуся объему базисной терапии был добавлен препарат люмакафтор + ивакаф-тор, также представлено группой авторов [38]. При добавлении к проводимой в течение долгого периода базисной терапии люмакафтор + ивакафтор у больного отмечено снижение уровня хлоридов в потовой жидкости с 116 до 88 ммоль/л, прибавка в весе 3 кг,
39
REVIEW
Таблица 1/Table 1
Современная таргетная терапия при муковисцидозе Modern targeted therapy for cystic fibrosis
Препарат Preparation Мутации* Mutations Возраст применения Age of introduction Результат применения Result of introduction
Ивакафтор Ivakaftor 2789+5G^A, 3272-26A^G, 3849+10kbC^T, 711+3A^G, A1067T, A455E, D110E, D110H, D1152H, D1270N, D579G, E193K, E56K, E831X, F1052V, F1074L, G1069R, G1244E, G1349D, G178R, G551D, G551S, K1060T, L206W, P67L, R1070Q, R1070W, R117C, R117H, R347H, R352Q, R74W, S1251N, S1255P, S549N, S549R, S945L, S977F 6 мес 6 months Более низкий риск смерти (0,6% против 1,6%, р=0,0110), трансплантации (0,2% против 1,1%, р=0,0017), уменьшение частоты госпитализаций (27,5% против 43,1%, р<0,0001) и обострений хронического воспаления в легких (27,8% против 43,3%, р<0,0001) по сравнению с группой сравнения Lower risk of death (0.6% versus 1.6%, p=0.0110), transplantation (0.2% versus 1.1%, p=0.0017), a decline in the frequency of hospitalizations (27.5% versus 43,1%, p<0.0001) and exacerbation of the lungs (27.8% versus 43.3%, p<0.0001) compared with the comparison group
Ивакафтор/ люмакафтор Ivakaftor/ lumakaftor F508del/F508del 2 года 2 years Абсолютное увеличение ОФВ1 на 3,67%, увеличение индекса массы тела на 0,73 кг/м2, снижение количества курсов антибиотиков на 35% An absolute increase in FEVj by 3.67%, an increase in BMI by 0.73 kg/m2, a decrease in the number of antibiotic courses by 35%
Ивакафтора/ тезакафтора Ivakaftor/ tezakaftor F508del/F508del или гете-розиготы/or heterozygotes: F508del/другая мутация/another mutation: 711+3A^G, A455E, D579G, E193K, K1060T, R117C, S945L, 2789+5G^A, A1067T, D1152H, E831X, L206W, R347H, S977F, 3272-26A^G, D110E, D1270N, F1052V, P67L, R352Q, 3849+10kbC^T, D110H, E56K, F1074L, R74W, R1070W 6 лет 6 years Aбсолютные и относительные изменения в процентах от прогнозируемой ОФВ1 в пользу тезакафтор-ивакафтора по сравнению с плацебо составили 4,0 и 6,8% соответственно (р <0,001). Уменьшение частоты обострений хронического воспаления в легких на 35% в группе больных, получавших тезакафтор-ивакафтор (р = 0,005). Частота нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах. Absolute and relative changes in percentage of the predicted FEV1 in favor of tesacaftor-ivacaftor compared with placebo were 4.0 and 6.8%, respectively (p <0.001). A decrease in the frequency of exacerbations of chronic pneumonia by 35% in the group of patients receiving tezacafor-ivacaftor, (p = 0.005). The frequency of adverse events was the same in both groups.
Элексакафтор/ ивакафтор/ тезакафтор Eleksakaftor/ ivakaftor/ tezakaftor F508del/минимальная функциональная мутация/minimal functional mutation 12 лет 12 years Увеличение ОФВ1 на 13,8 баллов (в группе пациентов гетерозиготных по F508del и мутации с резидуальной функцией, р<0,001) и 11% в группе гомозигот по F508del (р <0,001). An increase in FEV1 by 13.8 points (in the group of patients heterozygous for F508del and mutations with residual function, p <0.001) and 11% in the group of homozygotes for F508del (p <0.001)
Примечание * - Мутации в гене CFTR, при которых препарат доказал эффективность.
Note. * - Mutations in the CFTR gene, in which the drug proved its efficiency.
улучшение общего состояния, прибавка по показателю ОФВ1 с 1,17 л (35%) до 1,54 л (46%).
В феврале 2018 г. было объявлено о регистрации третьего поколения модуляторов: сочетания ива-кафтора (150 мг) и тезакафтора (100 мг) с таблетками ивакафтор (150 мг), которое изначально было
одобрено у лиц с 12 лет, а спустя 1 год возраст терапии был понижен до 6 лет. Этот комбинированный модулятор предназначен для терапии больных МВ с генотипом F508del/F508del, а также для тех, кто имеет одну мутацию F508del, а вторую — с резиду-альной функцией (таблица) [39, 40]. Показано, что
ОБЗОР
абсолютные и относительные изменения в процентах от прогнозируемой ОФВ1 в пользу тезакафтор + ивакафтора по сравнению с плацебо составили 4 и 6,8% соответственно (р < 0,001 для обоих сравнений). Частота обострения легких была на 35% ниже в группе тезакафтор + ивакафтор, чем в группе плацебо (р = 0,005). Частота нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах. Большинство побочных эффектов были легкой степени тяжести (у 41,8% пациентов в целом) или средней тяжести (у 40,9% в целом), а серьезные побочные эффекты были реже при применении тезакафтор + ивакафтора (12,4%), чем при приеме плацебо (18,2%).
«Прорывным» событием в таргетной терапии МВ стала регистрация в октябре 2019 г. нового препарата тройного сочетания: элексакафтор (VX-445) + ивакафтор + тезакафтор. Данный препарат можно применять у больных МВ с генотипом только одной мутацией дельта F508, что составляет 90% пациентов. В исследовании было показано, что лечение данным препаратом приводило к увеличению показателей ОФВ1 на 13,8 балла (в группе больных, гетерозиготных по мутации дельта F508 и мутации с резидуальной функцией) и 11% в группе гомозигот по мутации дельта F508 (р < 0,001). В обеих группах отмечалось также уменьшение концентрации хлоридов в потовой жидкости и улучшение показателей качества жизни по данным пересмотренного опросника по МВ [41].
Исследования у детей в возрасте младше 12 лет в настоящий момент продолжаются и будут опубликованы в 2020 г. Генная терапия для МВ (способ доставить ген МВТР в эпителиальные клетки с помощью, например, вирусных частиц) пока не разработана. Модуляторы в России будут зарегистрированы в ближайшее время.
В заключение следует подчеркнуть, что таргетная терапия, которая является патогенетической терапией МВ, в ближайшее время кардинально изменит жизнь этих пациентов. Исследования в этой области продолжаются, а результаты позволят не только улучшить качество жизни, но и значительно увеличить ее продолжительность.
Разработка новых препаратов симптоматической терапии сегодня также важна для ежедневного ухода за больными МВ, улучшения их самочувствия и для профилактики осложнений, что имеет перспективное значение для создания хорошего физического и психоэмоционального статуса в ожидании таргетной терапии.
Литература
(п.п. 1; 2; 5-31; 33-37; 39-41 см. References)
3. Горинова Ю.В., Симонова О.И., Лазарева А.В., Черневич В.П., Смирнов И.Е. Опыт длительного применения ингаляций раствора тобрамицина при хронической синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(3): 50-3.
4. Капранов Н.И., Передерко Л.В., Каширская Н.Ю., Пухальский А.Л., Толстова В.Д., Шмарина Г.В. Системные и ингаляционные кортикостероиды в комплексном лечении бронхолёгочных поражений у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2009; 87(1): 60-8.
32. Амелина Е.Л., Красовский С.А., Усачева М.В., Крылова Н.А. Патогенетическое лечение муковисцидоза: первый клинический случай России. Пульмонология. 2017; 27(2): 298-301. DOI: http:// doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-2-298-301
38. Амелина Е.Л., Красовский С.А., Шумкова Г.Л., Крылова Н.А. Таргетная терапия муковисцидоза при генотипе F508del/ F508del. Пульмонология. 2019; 29(2): 235-8. DOI: http://doi. org/10.18093/0869-0189-2019-29-2-235-238
References
1. Spielberg D.R., Clancy J.P. Cystic fibrosis and its management through established and emerging therapies. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2016; 17: 155-75. DOI: http://doi.org/10.1146/ annurev-genom-090314-050024
2. Clinical and Functional Translation of CFTR. Available at: http:// www.cftr2.org
3. Gorinova Yu.V., Simonova O.I., Lazareva A.V., Chernevich V.P., Smirnov I.E. Experience of the sustainable use of inhalations of tobramycin solution in chronic Pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(3): 50-3. (in Russian)
4. Kapranov N.I., Perederko L.V., Kashirskaya N.Yu., Pukhal'skiy A.L., Tolstova V.D., Shmarina G.V. Systemic and inhaled corticosteroids in the complex treatment of bronchopulmonary lesions in children. Pedi-atriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2009; 87(1): 60-8. (in Russian)
5. De Benedictis F.M., Bush A. Corticosteroids in respiratory diseases in children. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 185(1): 12-23. DOI: http://doi.org/10.1164/rccm.201107-1174CI
6. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L., Davis P.B. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med 1995; 332(13): 848-54. DOI: http://doi.org/10.1056/NE-JM199503303321303
7. Konstan M.W., VanDevanter D.R., Sawicki G.S., Pasta D.J., Foreman A.J., Neiman E.A. et al. Association of high-dose ibuprofen use, lung function decline, and long-term survival in children with cystic fibrosis. Ann. Am. Thorac. Soc. 2018; 15(4): 485-93. DOI: http://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201706-486OC
8. Cigana C., Assael B.M., Melotti P. Azithromycin selectively reduces tumor necrosis factor alpha levels in cystic fibrosis airway epithelial cells. Antimicrob. Agents Chemother. 2007; 51(3): 975-81. DOI: http://doi.org/10.1128/AAC.01142-06
9. Cigana C., Nicolis E., Pasetto M., Assael B.M., Melotti P. Antiinflammatory effects of azithromycin in cystic fibrosis airway epithelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 350(4): 977-82. DOI: http://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.09.132
10. Olveira C., Padilla A., Dorado A., Contreras V., Garcia-Fuentes E., Rubio-Martin E., et al. Inflammation and oxidation biomarkers in patients with cystic fibrosis: the influence of azithromycin. Eurasian J. Med. 2017; 49(2): 118-23. DOI: http://doi.org/10.5152/ eurasianjmed.2017.17010
11. Schmitt-Grohe S., Eickmeier O., Naujoks C., Schubert R., Lentze M.J., Zielen S., et al. Effects of long-term treatment with montelu-kast in mild cystic fibrosis (long term treatment with montelukast in cystic fibrosis). Respir. Med. 2007; 101(3): 684. DOI: http://doi. org/10.1016/j.rmed.2006.07.006
12. Conway S.P., Etherington C., Peckham D.G., Whitehead A. A pilot study of zafirlukast as an anti-inflammatory agent in the treatment of adults with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2003; 2(1): 25-8. DOI: http://doi.org/10.1016/S1569-1993(02)00142-X
13. Rafeeq M.M., Murad H.A.S. Cystic fibrosis: current therapeutic targets and future approaches. J. Transl. Med. 2017; 15(1): 84. DOI: http://doi.org/10.1186/s12967-017-1193-9
14. A phase 2b, dose-ranging study of the effect of GS-5745 on FEV1 in adult subjects with cystic fbrosis. NCT02759562. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02759562
15. Elborn J.S., Ahuja S., Springman E., Mershon J., Grosswald R., Rowe S.M. EMPIRE-CF: A phase II randomized placebo-controlled trial of once-daily, oral acebilustat in adult patients with cystic fibrosis - Study design and patient demographics. Contemp. Clin. Trials. 2018; 72: 86-94. DOI: http://doi.org/10.1016/j. cct.2018.07.014
16. A phase 2, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of CTX-4430 administered orally once-daily for 48 weeks in adult patients with cystic fibrosis. Available at: https:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02443688
REVIEW
17. A double-blind, randomized, placebo-controlled cross over study of inhaled alginate oligosaccharide (OligoG) administered for 28 days in subjects with cystic fibrosis. Available at: https://www. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02157922
18. A phase 2a, randomized, double-blind, placebo-controlled, incomplete block, crossover study to evaluate the safety and efficacy of VX-371 in subjects aged 12 years or older with cystic fibrosis, homozygous for the F508del-CFTR mutation, and being treated with Orkambi. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT02709109
19. Tacconelli E. Carrara E., Savoldi A., Harbarth S., Mendelson M., Monnet D.L., et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect. Dis. 2018; 18(3): 318-27. DOI: http:// doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30753-3
20. Goss C.H., Sykes J., Stanojevic S., Marshall B., Petren K., Ostrenga J., et al. Comparison of nutrition and lung function outcomes in patients with cystic fibrosis living in Canada and the United States. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2018; 197(6): 768-75. DOI: http://doi. org/10.1164/rccm.201707-1541OC
21. Hudock K.M., Clancy J.P. An update on new and emerging therapies for cystic fibrosis. Expert Opin. Emerg. Drugs. 2017; 22(4): 331-46. DOI: http://doi.org/10.1080/14728214.2017.1418324
22. Ramsey B.W., Davies J., McElvaney N.G., Tullis E., Bell S.C., Drevinek P., et al. VX08-770-102 Study Group. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N. Engl. J. Med 2011; 365(18): 1663-72. DOI: http://doi.org/10.1056/ NEJMoa1105185
23. De Boeck K., Munck A., Walker S., Faro A., Hiatt P., Gilmartin G., et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis and a non-G551D gating mutation. J. Cyst. Fibros. 2014; 13(6): 674-80. DOI: http://doi.org/10.1016/jjcf.2014.09.005
24. Davies J.C., Wainwright C.E., Canny G.J., Chilvers M.A., Howenstine M.S., Munck A., et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 187(11): 1219-25. DOI: http://doi.org/10.1164/rccm.201301-0153OC
25. Rowe S.M., Heltshe S.L., Gonska T., Donaldson S.H., Boro-witz D., Gelfond D., et al. Clinical mechanism of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiatorivacaftor in G551D-mediated cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014; 190(2): 175-84. DOI: http://doi.org/10.1164/rccm.201404-0703OC
26. Wainwright C.E., Elborn J.S., Ramsey B.W., Marigowda G., Huang X., Cipolli M., et al. Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N. Engl. J. Med. 2015; 373(3): 220-31. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa1409547
27. McKone E.F., Borowitz D., Drevinek P., Griese M., Konstan M.W., Wainwright C., et al. Long-term safety and efficacy of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have the Gly551Asp-CFTR mutation: a phase 3, open-label extension study (PERSIST). Lancet Respir. Med. 2014; 2(11): 902-10. DOI: http://doi.org/10.1016/ S2213-2600(14)70218-8
28. Davies J.C., Cunningham S., Harris W.T., Lapey A., Regelmann W.E., Sawicki G.S., et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ivacaftor in patients aged 2-5 years with cystic fibrosis and a CFTR gating mutation (KIWI): an open-label, single-arm study. Lancet Respir. Med. 2016; 4(2): 107-15. DOI: http://doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00545-7
29. Moss R.B., Flume P.A., Elborn J.S., Cooke J., Rowe S.M., McCol-ley S.A., et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have an Arg117His-CFTR mutation: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Respir. Med. 2015; 3(7): 52433. DOI: http://doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00201-5
30. Rosenfeld M., Wainwright C.E., Higgins M., Wang L.T., McKee C., Campbell D., et al. Ivacaftor treatment of cystic fibrosis in children aged 12 to <24 months and with a CFTR gating mutation (ARRIV-
AL): a phase 3 single-arm study. Lancet Respir. Med. 2018; 6(7): 545-53. DOI: http://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30202-9
31. Bessonova L., Volkova N., Higgins M., Bengtsson L., Tian S., Simard C., et al. Data from the US and UK cystic fibrosis registries support disease modification by CFTR modulation with ivacaftor. Thorax. 2018; 73(8): 731-40. DOI: http://doi.org/10.1136/ thoraxjnl-2017-210394
32. Amelina E.L., Krasovskiy S.A., Usacheva M.V., Krylova N.A. Pathogenic treatment of cystic fibrosis: the first clinical case in Russia. Pul'monologiya. 2017; 27(2): 298-301. DOI: http://doi. org/10.18093/0869-0189-2017-27-2-298-301 (in Russian)
33. Elborn J.S., Ramsey B.W., Boyle M.P., Konstan M.W., Huang X., Marigowda G., et al. Efficacy and safety of lumacaftor/ivacaftor combination therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR by pulmonary function subgroup: a pooled analysis. Lancet Respir. Med. 2016; 4(8): 617-26. DOI: http://doi. org/10.1016/S2213-2600(16)30121-7
34. Konstan M.W., McKone E.F., Moss R.B., Marigowda G., Tian S., Waltz D., et al. Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation (PROGRESS): a phase 3, extension study. Lancet Respir. Med. 2017; 5(2): 107-18. DOI: http://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30427-1
35. Rubin J.L., O'Callaghan L., Pelligra C., Konstan M.W., WardA., Ishak J.K., et al. Modeling long-term health outcomes of patients with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR treated with lumacaftor/ ivacaftor. Ther. Adv. Respir. Dis. 2019; 13: 1753466618820186. DOI: http://doi.org/10.1177/1753466618820186
36. Burgel P.R., Munck A., Durieu I., Chiron R., Mely L., Prevotat A., et al. Real-life safety and effectiveness of lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis. Am. J. Respir Crit. Care Med. 2020; 201(2): 188-97. DOI: http://doi.org/10.1164/rccm.201906-1227OC
37. Aalbers B.L., de Winter-de Groot K.M., Arets H.G.M., Hofland R.W., de Kiviet A.C., van Oirschot-van de Ven M.M.M. et al. Clinical effect of lumacaftor/ivacaftor in F508del homozygous CF patients with FEV1 > 90% predicted at baseline. J. Cyst. Fibros. 2020; pii: S1569-1993(19)30995-6. DOI: http://doi.org/10.1016/j. jcf.2019.12.015
38. Amelina E.L., Krasovskiy S.A., Shumkova G.L., Krylova N.A. Targeted therapy for CF patients with F508del/F508del genotype. Pul'monologiya. 2019; 29(2): 235-8. DOI: http://doi. org/10.18093/0869-0189-2019-29-2-235-238 (in Russian)
39. Taylor-Cousar J.L., Munck A., McKone E.F., van der Ent C.K., Moeller A., Simard C., et al Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del. N. Engl. J. Med. 2017; 377(21): 2013-23. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa1709846
40. Rowe S.M., Daines C., Ringshausen F.C., Kerem E., Wilson J., Tullis E., et al. Tezacaftor-ivacaftor in residual-function heterozygotes with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 2017; 377(21): 2024-35. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa1709847
41. Keating D., Marigowda G., Burr L., Daines C., Mall M., McKone E.F., et al. VX-445-Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles. N. Engl. J. Med. 2018; 379(17): 1612-20. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa1807120
Поступила 29.01.2020 Принята в печать 05.02.2020 Опубликована 16.03.2020
Сведения об авторах:
Симонова Ольга Игоревна, доктор мед. наук, проф., зав. пульмонологическим отд-нием ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, проф. каф. педиатрии и детской ревматологии КИДЗ им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), E-mail: oisimonova@ mail.ru; Черневич Вера Петровна, канд. мед. наук, мл. науч. сотр. лаб. редких наследственных болезней у детей.
