CC BY
101
Клинический случай синдрома Иценко-Кушинга у пациентки с морбидным ожирением, перенёсшей бариатрическую операцию
М. Б. БАБАРИНА, М. И. ФАДЕЕВА, Л. В. САВЕЛЬЕВА, А. Э. ХАЛЛАЕВА
Эндокринологический научный центр Минздрава России, Москва
A clinical Case of Icenko-Cushing Syndrome in a Female Patient with Morbit Obesity after Bariatric Surgery
M. B. BABARINA, M. I. FADEEVA, L. V. SAVELYEVA, A. E. KHALLAEVA Endocrinology Scientific Centre, Moscow
Эффективность терапии морбидного ожирения на сегодняшний день остается довольно низкой. Бариатрическая хирургия является наиболее эффективным методом лечения морбидного ожирения. Безопасность пациентов, эффективность и результативность хирургического лечения ожирения может обеспечиваться лишь при условии тщательного предоперационного обследования.
Ключевые слова: морбидное ожирение, гиперкортицизм, бариатрическая хирургия, синдром Иценко-Кушинга.
The efficacy of merbid abesity therapy of present remains rather low. Bariatric surgery Is one of the most efficient methods for the treatment. Safety, efficacy and favourable results of the surgery are provided only after thorough examination of the patients.
Key words: morbid obesity, hypercorticoidism, bariatric surgery, Icenko-Cushing syndrome.
«Легче бывает поставить больного на ноги, чем поставить диагноз» Тадеуш Гицгер
Ожирение — одно из самых распространённых в мире хронических заболеваний. В настоящее время каждый 4-й житель Земли имеет избыточную массу тела, а 20—25% — ожирение. Морбидным ожирением в индустриально развитых странах страдает от 2 до 6% населения. Это наиболее тяжёлая группа пациентов с повышенным риском смертельного исхода заболевания, а меры, направленные на снижение массы тела, зачастую приобретают жизненно необходимый характер. При морбидном ожирении консервативные методы лечения позволяют добиться значимого эффекта не более чем у 5—10% больных, что объясняется низкой комплаентностью пациентов, а также недостаточной диагностикой коморбидных состояний. Результаты длительного наблюдения за большими группами пациентов показывают, что на фоне различных программ снижения массы тела происходит её дальнейшее увеличение до 2% в течение 10 лет. В настоящее время бариатри-
© Коллектив авторов, 2015
Адрес для корреспонденции: E-mail: endocrine@mail.ru
ческая хирургия является наиболее эффективным методом лечения морбидного ожирения [1].
Существуют европейские и американские стандарты по лечению ожирения, согласно которым предоперационное обследование больных, направленное на исключение вторичных причин ожирения, в частности эндогенной гиперпродукции кортизола, не требуется. В России разработаны национальные клинические рекомендации по лечению морбидного ожирения у взрослых, в рамках которых всем пациентам необходимо обследование для выявления причин и осложнений ожирения. Особенно важно исключить гиперкортицизм, который традиционно относят к состояниям, ассоциированным с набором массы тела и проявляющимся тяжёлым многосистемным поражением организма. Стандартный консервативный подход терапии ожирения при наличии эндогенной гиперпродукции кортизола имеет низкую эффективность. По данным ряда авторов, эффективность хирургического лечения ожирения у больных гиперкортицизмом сопоставима с таковой у пациентов с первичным ожирением после аналогичного лечения.
На сегодняшний день алгоритм обследования больных ожирением и определения контингента лиц на проведение бариатрической операции чётко не определён. Кроме того, показано, что у
больных с эндогенной гиперпродукцией корти-зола лечение ожирения с применением бариатри-ческой хирургии не приводит к ремиссии сахарного диабета и улучшению течения артериальной гипертонии, отмечается более частый последующий набор массы тела. Отсутствие должного отбора больных для проведения бариатрической операции, недостаточное обследование их в рамках исключения вторичных форм ожирения может привести к неоправданному проведению оперативного вмешательства, не являющегося первостепенным в лечении ожирения и несущего в себе определённые риски.
С целью исключения эндогенного гиперкор-тицизма на первом этапе используют ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона (ПТД 1), который отражает сохранение обратной отрицательной связи у здоровых людей — подавление секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) кортикотрофами и, как следствие, снижение продукции кортизола в ответ на введение экзогенных глюкокортикоидов. Точкой разделения для исключения гиперкортицизма в ходе ПТД 1 исследователи предлагают использовать подавленный сывороточный уровень кортизола, измеренный с применением современного радиоиммунного анализа (RIA) от 3,6 до 7,2 нг/дл (100—200 нмоль/л). При этом широко цитируемый нормальный уровень кортизола сыворотки составляет менее 5 нг/дл (<140 нмоль/л) (специфичность более 95%). Поскольку некоторые пациенты с синдромом Кушинга имеют низкую чувствительность к подавляющему действию дек-саметазона, использование этого диагностического критерия оказывается неверным у почти 15% пациентов. Для повышения чувствительности теста порог супрессии кортизола в ходе ПТД 1 был снижен до менее 1,8 нг/дл (менее 50 нмоль/л). При снижении содержания кортизола в крови менее указанного уровня чувствительность теста составляет 95%, специфичность выше 80%.
Существует целый ряд факторов, которые могут исказить результаты ПТД 1. Неадекватная супрессия кортизола в ходе ПТД 1 может наблюдаться при морбидном ожирении, стрессе, психических заболеваниях (депрессия, тревога, обсессивное компульсивное расстройство), у женщин при беременности и на фоне приёма эстро-генсодержащих препаратов, при тяжёлых соматических заболеваниях (хроническая почечная недостаточность, тяжёлые заболевания печени и др.), при алкогольной зависимости, сахарном диабете и гипотиреозе, при резистентности к глюко-кортикоидам или сниженной их абсорбции, на фоне приёма различных лекарственных препаратов. Так, эстрогены повышают уровень кортизол-связывающего глобулина в общей циркуляции. Поэтому ложноположительные результаты ночно-
го ПТД 1 наблюдаются у 50% женщин, принимающих оральные контрацептивы. Если это возможно, эстрогенсодержащие препараты следует отменить за 6 недель до проведения тестирования или ретес-тирования. Под влиянием алкоголя, у больных в критическом состоянии и с заболеваниями почек происходит уменьшение кортизолсвязывающего глобулина или альбумина, что сопровождается уменьшением уровней сывороточного кортизола и искажением результатов ПТД 1. Вариабельность всасывания и метаболизма дексаметазона также может повлиять на результат ночного ПТД 1. Такие препараты, как фенитоин, фенобарбитал, карба-мазепин, рифампицин и др., а также алкоголь индуцируют печёночный ферментативный клиренс дексаметазона, действуя опосредованно через ци-тохром Р450 3А4, тем самым снижая плазменные концентрации дексаметазона (таблица). И наоборот, клиренс дексаметазона может уменьшаться у больных с печёночной и/или почечной недостаточностью, а также под влиянием ряда препаратов, ингибирующих цитохром Р450 3А4 (см. таблицу). Тем не менее даже у здоровых лиц при отсутствии приёма каких-либо препаратов уровни дексамета-зона имеют межиндивидуальные различия. Для исключения ложноположительных и ложноотрица-тельных ответов некоторые эксперты выступают за одновременное определение как уровня кортизо-ла, так и дексаметазона во время проведения диагностического теста для гарантии адекватной плазменной концентрации дексаметазона: > 5,6 нмоль/л (0,22 мкг/дл). Однако, учитывая ограниченную доступность за пределами США и высокую стоимость анализа на дексаметазон, этот целесообразный подход не может быть осуществим повсеместно [2—4].
Перенесённая бариатрическая операция в анамнезе может приводить к уменьшению всасывания ряда лекарственных препаратов. Препараты, которые изначально плохо всасываются, высо-колипофильные и/или подвергающиеся кишечно-печёночной рециркуляции, представляют собой наибольший потенциал для мальабсорб-ции. Наиболее точные доказательства уменьшения поглощения описаны для циклоспорина, тироксина, фенитоина и рифампицина. Уменьшение всасывания дексаметазона в кишечнике может также приводить к искажению результатов теста у больных, перенёсших бариатрическую операцию. При этом результаты теста могут быть интерпретированы как в сторону наличия истинного гиперкортицизма, так и быть ложноположи-тельными, что требует последующего дообследования больного. В любом случае при положительном результате ПТД 1 необходима дальнейшая диагностика причин эндогенного повышения уровня кортизола, которая проводится в соответствии со стандартами обследования боль-
Лекарственные препараты, которые могут оказывать влияние на результаты ПТД 1
Препараты, которые могут ускорять метаболизм дексаметазона путём индукции цитохрома Р450 3А4_
Препараты, которые могут замедлять метаболизм дексаметазона путём ингибирования цитохрома Р450 3А4
Препараты, которые повышают уровень кортизолсвязывающего глобулина и вызывают ложное повышение уровня кортизола_
Фенобарбитал
Фенитоин
Карбамазепин
Примидон
Рифампицин
Рифапентин
Этосуксимид
Пиоглитазон
Апрепитант / фосапрепитант
Ритонавир
Флуоксетин
Дилтиазем
Циметидин
Эстрогены Митотан
ных с гиперкортицизмом: проводится большая дексаметазоновая проба, оценка суточного ритма секреции АКТГ и кортизола в крови и слюне. При получении сомнительных или положительных результатов проводится топическая диагностика. Своевременное и правильное проведение диагностики позволяет выявить заболевание и определить правильную тактику лечения.
Рассмотрим клинический случай, позволяющий понять важность проведения своевременного обследования пациентов с морбидным ожирением для выявления его причин и осложнений.
Пациентка Л., 46 лет обратилась в отделение терапии эн-докринопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр» с жалобами на избыточную массу тела, выраженную мышечную и общую слабость, быструю утомляемость, ощущение «ломоты» в теле, снижение остроты зрения на оба глаза, периодически возникающие головные боли, ухудшение памяти, выраженные отёки нижних конечностей.
Анамнез заболевания. Пациентка считает себя больной с 1998 года, когда отметила постепенную прогрессирующую прибавку массы тела на фоне диетических пристрастий. По мнению больной, данная тенденция была связана с образом жизни и избыточным потреблением жирной пищи. Известно, что в 18 лет масса тела пациентки составляла 70 кг, к 2010 году она составляла 196 кг, был установлен диагноз сахарный диабет 2 типа, назначена пероральная сахароснижающая терапия. С целью снижения массы тела в 2010 году больная обратилась в бариатрическую клинику. В качестве первого этапа снижения веса в феврале 2010 года была произведена установка внутри-желудочного баллона. В течение последующих 7 месяцев после проведённой операции пациентка похудела на 34 кг. С целью более интенсивного снижения массы тела в октябре 2010 года было выполнено — билиопанкреатическое шунтирование с продольной резекцией желудка, в это же время были проведены холецистэктомия, аппендэктомия, аднексэктомия слева. Предоперационного обследования для исключения эндокринного генеза ожирения не проводилось.
В послеоперационном периоде на фоне значительного снижения массы тела у больной развился синдром мальаб-сорбции: белковая недостаточность, нарушение кальциевого обмена, железодефицитная анемия; хронический дисметабо-лический панкреатит с признаками внешнесекреторной недостаточности. Показатели гликемии находились в пределах референсных значений, в связи с чем сахароснижающая терапия была отменена.
По данным рентгеновской остеоденситометрии, выполненной амбулаторно в декабре 2013 года, выявлен остеопороз со снижением костной плотности в проксимальном отделе бедренной кости (Т-критерий -2,6 Бф и поясничном отделе позвоночника (Т-критерий максимально в Ь1 -3,2 Б(1). Лечение не назначалось.
Данные физикального обследования при поступлении. Состояние больной средней степени тяжести. Рост 165 см, масса тела в течение последнего года стабильная и к моменту госпитализации составила 82 кг. ИМТ 32,12 кг/м2.
При объективном осмотре обращали на себя внимание выраженная сухость и истонченность кожных покровов, дис-пластичное ожирение с отложением жира на животе, в надключичных областях, на лице (лунообразное лицо), на спине («климактерический горбик»), умеренная гиперемия лица («матронизм»), наличие кровоизлияний на коже кистей рук, выраженные отёки нижних конечностей, наличие многочисленных бледно-розовых стрий на коже передней поверхности живота. В лёгких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичны. АД 140/90 мм рт. ст. ЧСС 64 уд. в мин, дефицита пульса нет.
Данные лабораторных исследований. В общем анализе крови было выявлено снижение уровня гемоглобина до 109 г/л, гематокрита до 32,6%.
В биохимическом анализе крови (в скобках показатели нормы): снижение уровня креатинина до 39,1 мкмоль/л (50,0—98,0), общего белка до 58 г/л (64,0—83,0), альбумина до 30 г/л (35,0—50,0), общего холестерина до 2,68 ммоль/л (3,3—5,2), холестерина ЛПВП до 0,91 ммоль/л (1,15—2,60), общего кальция до 1,96 ммоль/л (2,10—2,55), железа сывороточного до 6,0 мкмоль/л (8,95—30,43), ферритина до 6 мкг/л (10—120 мкг/л), повышение уровня триглицеридов до 1,74 ммоль/л (0,1—1,7).
В гормональном анализе крови: кортизол (утро) 287 нмоль/л, АКТГ (утро) снижен до 1 пг/мл (7,0—66,0), витамин 25-(ОН) Д3 снижен до 6,6 нмоль/л (30,0—100,0), паратгормон (ПТГ) повышен до 241,9 пг/мл (15,0—65,0). Для исключения эндогенного гиперкортицизма проведён подавляющий тест с 1 мг дексаметазона (ПТД 1), в ходе которого уровень кортизола крови составил 364 нмоль/л. При дальнейшем обследовании больной было выявлено повышение уровня кортизола слюны вечером до 12,6 нмоль/л (0,5—9,4). Свободный кортизол в суточной моче также был повышен до 684,8 нмоль/сут. Проведена большая десаметазоновая проба, по результатам которой кортизол в крови составил 428 нмоль/л.
По данным ультразвукового исследования (УЗИ) надпочечников в области проксимального отдела медиальной ножки правого надпочечника было выявлено утолщение до 1,0 см, толщина ножек до 0,4—0,5 см, надпочечник слева визуализирован фрагментарно, толщина ножек до 0,3—0,5 см, что было расценено как узелковая гиперплазия правого надпочечника. По данным мультиспиральной компьютерной томографии надпочечников: правый надпочечник типично расположен, треугольной формы, обычных размеров и однородной структуры; левый надпочечник типично расположен, треугольной формы, неоднородной структуры за счёт объёмного образования размерами 2,3x2,6x2,9 см плотностью от 14 до 42 Н.
Принимая во внимание наличие у больной остеопороза, низкого уровня витамина 25(ОН)Д3, значительное повышение уровня ПТГ, проведено УЗИ околощитовидных желез,
которое показало, что эхографических признаков патологии околощитовидных желез не выявлено и состояние было расценено как вторичный гиперапаратиреоз.
Учитывая жалобы на ухудшение зрения, пациентка была также консультирована офтальмологом. Проведена периметрия, по данным которой выявлено значительное сужение границ поля зрения на белый, красный, зеленый цвет, больше справа. Проведено МР-томографическое исследование головного мозга с контрастным усилением Оптимарк. Заключение: в области бугорка турецкого седла и в супраселлярной цистерне выявлено объёмное образование неправильной формы, гомогенной структуры (менингиома бугорка турецкого седла) размерами 15x29x24 мм, связанное с твёрдой мозговой оболочкой, при контрастном усилении однородно накапливающее контрастное вещество. Образование деформирует и смещает воронку гипофиза и хиазму, воздействуя на ткань гипофиза, больше справа. Гипофиз имеет нормальные размеры, структура аденогипофиза неоднородна, воронка расположена по средней линии. При контрастном усилении гипофиз накапливает контрастное вещество несколько неоднородно, зон патологического накопления контрастного вещества не выявлено. При лабораторном обследовании была исключена гормональная активность выявленной опухоли.
Таким образом, по совокупности клинико-анамнестиче-ских данных и на основании проведённого лабораторно-ин-струментального исследования сформулирован диагноз: Объёмное образование (кортикостерома) левого надпочечника. Синдром Иценко-Кушинга. Ожирение I степени. Синдром мальабсорбции. Железодефицитная анемия, средней степени тяжести. Вторичный гиперпаратиреоз. Дефицит витамина Д. Остеопороз с преимущественным снижением костной плотности в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости. Дисметаболическая кардиопатия смешанного генеза. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 11А, II ФК. Артериальная гипертония (АГ) II ст. (достигнут уровень АГ 1 ст.), риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) 3 (высокий). Менингиома бугорка турецкого седла. Хиазмальный синдром. Миопия слабой степени обоих глаз. Посттромбофлебический синдром. Лимфостаз нижних конечностей II ст.
Во время нахождения в стационаре проводилась терапия препаратами железа и альбумина инфузионно, бисфосфонатом и активным метаболитом витамина Д, препаратами кальция, подобрана адекватная гипотензивная терапия. В мае 2014 года пациентке было выполнено оперативное вмешательство — лапароскопическая левосторонняя адреналэктомия. В настоящее время получает заместительную терапию глюкоминералокор-тикоидами, альфакальцидолом, препаратами кальция и фолие-вой кислоты.
В апреле 2015 пациентке проведено оперативное вмешательство — эндоскопическое, эндоназальное, транссфенои-дальное удаление опухоли хиазмально-селлярной области. Послеоперационный период протекал без осложнений. Проводились антибактериальная и симптоматическая терапия, была усилена заместительная глюкокортикоидная терапия. Проведена компьютерная периметрия с последующей консультацией офтальмолога — отмечена положительная динамика в виде расширения полей зрения до нормы, хиазмаль-ный синдром ликвидирован.
Обсуждение результатов
Ожирение может быть как самостоятельным заболеванием, так и возникать на фоне различных патологий, и тогда речь идет о вторичном (симптоматическом) ожирении. Распространённость вторичного ожирения составляет не более
5% от всех случаев ожирения. По данным разных авторов, до 71—96% больных с эндогенной гиперпродукцией кортизола страдают ожирением, что диктует необходимость проведения дифференциальной диагностики всех случаев ожирения с гиперкортицизмом.
Синдром Иценко-Кушинга представляет собой АКТГ-независимую форму гиперкортицизма, обусловленную наличием опухоли надпочечника (кортикостеромы). Клинические проявления ги-перкортицизма разнообразны и неспецифичны. Увеличение массы тела, в большинстве случаев быстрое, наблюдается у 90—94% больных гиперкор-тицизмом и является ярким, а иногда и первым его клиническим проявлением. Отложение жира у таких больных имеет характерные особенности — диспластичное отложение с неравномерным (иногда более равномерным) распределением подкожно-жировой клетчатки на животе, груди, в надключичных областях, в области шеи, на лице, на спине, молочных железах (у женщин), с параллельным развитием атрофии мыши конечностей.
Объяснить это можно разной чувствительностью отдельных жировых депо к кортикостероидам и инсулину. Так, висцеральные адипоциты имеют высокую чувствительность к развивающимся гормональным изменениям вследствие высокой плотности глюкокортикоидных и андрогенных рецепторов и относительно низкой плотности рецепторов к инсулину на них, а также повышенную чувствительность в2, в3- и а2-адренорецепторов к воздействию катехоламинов. Это приводит к усилению липогенеза в верхней половине туловища и активации липолиза в тканях конечностей. Избыток кортизола сопровождается развитием инсули-норезистентности и гиперинсулинемии. Под влиянием инсулина образование жира значительно усиливается и перекрывает снижение его синтеза из углеводов, вызванное кортизолом, что способствует абдоминальному ожирению и развитию атерогенной дислипидемии. Повышение уровня кортизола приводит к развитию лептинорезис-тентности, активации нейропептида У, что способствует повышению потребления пищи и дополнительному увеличению массы жировой ткани. Изменение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы ведёт также к торможению секреции сома-толиберина и гонадолиберина с последующим нарушением секреции соматотропного гормона и половых стероидов, что усиливает отложение жира в абдоминальной области. При этом степень ожирения у больных гиперкортицизмом может быть различной.
В нашем наблюдении обращало на себя внимание наличие у больной, которой ранее уже была проведена бариатрическая операция, ос-теопороза, лимфостаза нижних конечностей,
плохого заживления ран, выраженной общей и мышечной слабости, лёгкое образование синяков, «матронизм».
В реальной клинической практике у больных с эндогенной гиперпродукцией кортизола всегда присутствуют подобные симптомы, но не всегда они связываются с гиперкортицизмом. Своевременные диагностика и лечение гиперкортицизма являются одними из приоритетных и наиболее сложных клинических проблем в эндокринологии. Поздняя диагностика заболевания приводит к тяжёлым осложнениям, связанным с длительно существующим гиперкортицизмом. Особенность вышеописанного клинического наблюдения состоит в том, что больную исходно не обследовали на предмет наличия гиперкортицизма, и синдром Иценко-Кушинга (СИК) у больной был подтверждён уже после проведения бариатрического лечения, развития у больной не только осложнений, обусловленных влиянием гиперкортицизма, но и являющихся последствием проведённого оперативного лечения ожирения.
Применение необходимого перечня тестов, следование алгоритмам в диагностике гиперкортицизма, предложенным экспертами в нашей стране, позволило нам подтвердить у больной с минимальными признаками гиперкортицизма (в том числе с учётом уже проведённого бариатри-ческого лечения) наличие синдрома Иценко-Ку-шинга и провести его топическую диагностику.
Заключение
Терапия морбидного ожирения сложна. Её эффективность на сегодняшний день остается до-
ЛИТЕРАТУРА
1. Морбидное ожирение / Под ред И.И.Дедова. Медицинское информационное агентство, 2014. / Morbidnoe ozhirenie / Pod red I.I.Dedova. Medicinskoe informacionnoe agentstvo, 2014. [in Russian]
2. The Diagnosis of cushing's syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clinl Endocrinol Metabol May 2008; 93: 5: 1526-1540.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Бабарина Мария Борисовна — к.м.н., старший научный сотрудник отделения терапии эндокринопатий ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России, Москва
Фадеева Мария Игоревна — врач-эндокринолог консультативно-диагностического отделения лечебно-диагностического отдела ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России, Москва
вольно низкой. Это связано со многими факторами и, в первую очередь, с тем, что при проведении лечения отсутствует долговременная стратегия терапии и персонифицированные программы по снижению массы тела. Бариатрическая хирургия является наиболее эффективным методом лечения морбидного ожирения. Хотя Россия находится в настоящий момент среди стран с малым количеством бариатрических операций, в последние годы заметен значительный прогресс в этой области. Безопасность пациентов, эффективность и результативность хирургического лечения ожирения может обеспечиваться лишь при условии тщательного предоперационного обследования.
Уже в начале XX века в Биржевых ведомостях были опубликованы подходы к обследованию и стратегии лечения больных ожирением, из которых коротко можно выделить главное: «Недостаточно только просто уменьшить количество принимаемой пищи и усилить мышечную работу, как полагают некоторые профаны, для того чтобы избавиться от лишнего жира в теле; для этого необходимо составить план лечения, а главное руководствоваться индивидуальными особенностями каждого больного, его возрастом, профессией, причинами развития ожирения, состоянием внутренних органов, определением их работоспособности и точным установлением предшествовавших болезней. Только после строгого обсуждения всех перечисленных обстоятельств, врач может приступить к лечению больного от ожирения» [5].
3. Gheorghiu M., Galoiu S., Caragheorgheopol A., Coculescu M. Limits of dexamethasone suppression tests in the diagnosis of Cushing's syndrome. Acta Endocrinol (Buc) 2006; II: 1: 45—61.
4. Болезнь Иценко-Кушинга / Под ред И.И. Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: 2011. / Bolezn' Icenko-Kushinga / Pod red I.I. Dedova, G.A.Mel'nichenko. M.: 2011. [in Russian]
5. Биржевые ведомости. Тучность. Здравие семьи. 1905; 2: 13. / Birzhevye vedomosti. Tuchnost'. Zdravie sem'i. 1905; 2: 13. [in Russian]
Савельева Лариса Викторовна — к.м.н., заведующая отделением терапии эндокринопатий ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России, Москва Халлаева Анжела Эдуардовна — ординатор ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России, Москва
