CC BY
57
Diagn. Res. - 2015. - Vol. 9, № 7. - P. WD03-WD04. doi: 10.7860/JCDR/2015/13097.6261.
3. Ivars M., Martin-Santiago A., Baselga E. et al. Fern-shaped patch as a hallmark of blue rubber bleb nevus syndrome in neonatal venous malformations // Eur. J. Pediatr. - 2018. - Vol. 177, № 9. - P. 1395-1398. doi: 10.1007/ s00431-018-3126-x.
4. Теплых Е. В., Спичак И. И., Жуковская Е. В. и др. Эпидемиология сарком мягких тканей в детской популяции Челябинской области // Дет. онкология. - 2008. - № 4. -С. 71-74.
5. Soblet J., Kangas J., Natynki M. et al. Blue rubber bleb nevus (BRBN) syndrome is caused by somatic TEK (TIE2) mutations // J. Invest. Dermatol. - 2017. - Vol. 137. - P. 207-216. doi. org/10.1016/j.jid.2016.07.034.
6. Wang K.-L., Ma S.-F., Pang L.-Yu. et al. Sirolimus alternative to blood transfusion as a life saver in blue rubber bleb nevus syndrome // Medicine. - 2018. - Vol. 97, № 8. -P. e9453. doi: 10.1097/MD.0000000000009453.
Diagn. Res. - 2015. - Vol. 9, № 7. - P. WD03-WD04. doi: 10.7860/JCDR/2015/13097.6261.
3. Ivars M., Martin-Santiago A., Baselga E. et al. Fern-shaped patch as a hallmark of blue rubber bleb nevus syndrome in neonatal venous malformations // Eur. J. Pediatr. - 2018. - Vol. 177, № 9. - P. 1395-1398. doi: 10.1007/ s00431-018-3126-x.
4. Teplyh E. V., Spichak I. I., Zhukovs-kaya E. V. i dr. Epidemiologiya sarkom myag-kih tkanej v detskoj populyacii chelyabinskoj oblasti // Det. Onkologiya. - 2008. - № 4. -S. 71-74.
5. Soblet J., Kangas J., Natynki M. et al. Blue rubber bleb nevus (BRBN) syndrome is caused by somatic TEK (TIE2) mutations // J. Invest. Dermatol. - 2017. - Vol. 137. - P. 207-216. doi. org/10.1016/j.jid.2016.07.034.
6. Wang K.-L., Ma S.-F., Pang L.-Yu. et al. Sirolimus alternative to blood transfusion as a life saver in blue rubber bleb nevus syndrome // Medicine. - 2018. - Vol. 97, № 8. -P. e9453. doi: 10.1097/MD.0000000000009453.
Автор выражает благодарность Трубиной Н. М. за предоставленные фотографии.
УДК 616.248-085.23 https://10.34710/Chel.2020.2.2.012
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ОМАЛИЗУМАБ В ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Шилова Т. В. 1-2, Курочкина М. В. 1, Батракова А. А. 1, Маслова О. В. 2-3
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
3 МАУЗ ГКБ № 2, г. Челябинск, Россия
Аннотация. Бронхиальная астма (БА) — это серьезная основательная проблема в области здравоохранения, которая носит глобальный характер и в наше время затрагивает практически все пласты населения. Вопреки последним достижениям в области нынешней фармакотерапии лечение пациентов с тяжелым неконтролируемым течением БА и по сей день вызывает немалые сложности из-за частых обострений, ночных приступов и ухудшения качества жизни пациентов. В связи с этим при лечении данной формы заболевания колоссальное значение приобретают лекарственные препараты, мишенью воздействия которых является ^Е. Ради достижения этой цели методом генной инженерии был разработан оригинальный препарат моноклональных анти-^Е-антител — омализумаб (Ксолар). В статье представлены результаты применения препарата омализумаб в комплексном лечении мальчика с тяжелой перси-стирующей бронхиальной астмой неконтролируемого течения.
Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, омализумаб (Ксолар)
CLINICAL CASE OF THE USE OF THE PRODUCT OMALIZUMAB
IN THE TREATMENT OF SEVERE UNCONTROLLED BRONCHIAL ASTHMA
Shilova T. V. 2 Kurochkina M. V. 1, Batrakova A. A. 1, Maslova O. V. 2 3
1 CRCCH, Chelyabinsk, Russia
2 FSBEI HE SUSMU MOH Russia, Chelyabinsk, Russia
3 MAIH CCH № 2, Chelyabinsk, Russia
Abstract. Bronchial asthma is a serious public health problem that is global in nature and nowadays affects almost all segments of the population. Contrary to the latest advances in current pharmacotherapy, the treatment of patients with severe uncontrolled course of bronchial asthma still causes considerable difficulties due to frequent exacerbations, night attacks and a deterioration in the quality of life ofpatients. In this regard, in the treatment of this form of the disease, drugs with an IgE target are of enormous importance. To achieve this goal, an original preparation of monoclonal anti-IgE antibodies, omalizumab (Xolar), was developed by genetic engineering. The article presents the results of the use of the drug omalizumab in the complex treatment of a boy with severe persistent bronchial asthma of an uncontrolled course.
Keywords: bronchial asthma, children, omalizumab (Xolar)
Бронхиальная астма представляет собой гетерогенное заболевание, которое, как правило, характеризуется наличием хронического воспаления дыхательных путей. Она определяется по наличию в анамнезе симптомов со стороны органов дыхания, таких как свистящие хрипы, одышка, чувство заложенности в груди и кашель, выраженность которых изменяется со временем, а также вариабельного ограничения скорости воздушного потока на выдохе [12].
Известные варианты сочетания демографических, клинических, патофизиологических характеристик часто называют фенотипами БА. Определено множество фенотипов заболевания, наиболее часто встречающиеся из них (Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы, 2018) [1]:
1. Аллергическая БА — наиболее легко распознаваемый фенотип, который обычно начинается в детстве, связан с наличием других аллергических заболеваний (атопиче-ский дерматит, аллергический ринит, пищевая аллергия) у пациента или родственников. Для этого фенотипа характерно эозинофиль-ное воспаление дыхательных путей. Пациенты с фенотипом аллергической БА обычно хорошо отвечают на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС).
2. Неаллергическая БА — встречается у взрослых, не связана с аллергией. Профиль
воспаления дыхательных путей у больных с данным фенотипом может быть эозинофиль-ным, нейтрофильным, смешанным или мало-гранулоцитарным. В зависимости от характера воспаления пациенты с неаллергической астмой могут не отвечать на терапию ИГКС.
3. БА с поздним дебютом — у некоторых пациентов, особенно женщин, астма развивается впервые уже во взрослом возрасте. Эти больные чаще не имеют аллергии и, как правило, требуют более высоких доз ИГКС или являются относительно рефрактерными к ГКС-терапии.
4. БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей — некоторые пациенты с длительным анамнезом БА развивают фиксированную обструкцию дыхательных путей, которая формируется, по-видимому, вследствие ремоделирования бронхиальной стенки.
5. БА у больных с ожирением — пациенты с ожирением и БА часто имеют выраженные респираторные симптомы, не связанные с эозинофильным воспалением.
БА является самой распространенной в педиатрической практике хронической болезнью органов дыхания. Согласно статистическим данным департамента мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения МЗ РФ, в 2017 г. в России было зарегистрировано 262 793 ребенка с БА, или 1028,6 случая БА на 100 000 детского на-
селения до 14 лет [7]. Тяжелая, трудно контролируемая БА, по данным мировой статистики, встречается в 5-10 % всех случаев заболевания, существенно снижает качество жизни детей, членов их семей и значительно увеличивает фармакоэкономические затраты здравоохранения на лечение заболевания [10, 15].
Несмотря на постоянно расширяющийся арсенал противоастматических препаратов, в мире с каждым годом регистрируется все больше больных с тяжелым течением бронхиальной астмы, в том числе среди детей. При этом почти у 1/3 из них не удается достичь желаемой степени контроля над заболеванием с помощью базисной противовоспалительной терапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с Р2-аго-нистами длительного действия [7]. Возможно, это связано с тем, что данные препараты влияют лишь на завершающие стадии воспалительной реакции — миграцию клеток воспаления и их активацию с высвобождением медиаторов [9, 10]. Поэтому так актуален поиск путей воздействия на начальные, иммунологические механизмы аллергической реакции, которые могут существенно повысить эффективность патогенетического лечения тяжелой БА [3].
Тяжесть течения бронхиальной астмы оценивают по трем показателям: клинической картине, показателям проходимости бронхов и объему получаемой больным фармакотерапии. Таким образом, при окончательной постановке диагноза заболеванию присваивается одна из следующих степеней тяжести [1, 5]:
I. Интермиттирующая астма (эпизодическая) — симптомы болезни возникают реже одного раза в неделю, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ^ более 80 % от должных значений.
II. Легкая персистирующая астма — симптомы от одного раза в неделю до одного раза в сутки, ОФВ] 80 % от должных значений.
III. Персистирующая астма средней степени тяжести — ежедневные симптомы, необходимо ежедневно применять короткодействующие Р2-агонисты (КДБА), ОФВ! 60-80 % от должных значений.
IV. Тяжелая персистирующая астма — ежедневные симптомы, ночные приступы,
частые обострения, ОФВ! 60 % от должных значений.
Согласно рекомендациям Российского респираторного общества (2016) и Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma — Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы, GINA (2014-2017), выделяют три степени по контролю над БА. Контролируемая БА предусматривает состояние, при котором на фоне терапии симптоматика практически полностью отсутствует; частично контролируемая БА предусматривает частичное присутствие симптоматики после проведения лечения. Неконтролируемая БА — это отсутствие критериев контроля над заболеванием у пациентов, получающих базисную терапию. При лечении БА в настоящее время применяют «ступенчатый» подход, при котором интенсивность терапии возрастает по мере увеличения степени тяжести заболевания. Целью данного подхода является достижение контроля астмы с применением наименьшего количества препаратов, с помощью которых достигается и поддерживается контроль БА. Согласно международным — GINA (пересмотр 2018 г.) и Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению БА, основными группами лекарственных средств для лечения БА являются: КДБА, длительно действующие агонисты Р2-адренорецеп-торов (ДДБА), ингаляционные глюкокор-тикостероиды и их комбинации с ДДБА, М-холинолитики длительного действия, ан-тилейкотриеновые препараты [1, 2, 8, 11].
Основным направлением в лечении БА является терапия, направленная на купирование воспаления в дыхательных путях. Препаратами контролирующей (синонимы — базисной, противовоспалительной, поддерживающей) терапии БА являются ингаляционные глюкокортикостероиды, фиксированные комбинации ИГКС с длительно действующими Р2-адреномиметиками, антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР) и препараты молекулярнотаргетной терапии. Тактика назначения этих препаратов носит ступенчатый характер и определяется многими факторами, среди которых основными в педиатрии являются возраст пациента,
фенотип БА, уровень контроля и степень тяжести заболевания [1, 2, 8, 11]. Согласно рекомендациям GINA и национальным программным документам, у детей до 6 лет препаратами контролирующей терапии являются ИГКС и АЛТР; у детей после 6 лет могут быть использованы не только ИГКС, но и их комбинации с ДДБА, тиотропий и некоторые препараты таргетной терапии. У большинства детей контроль над симптомами БА достигается при назначении низких и средних доз ИГКС. Однако при тяжелой астме контроль достигается не всегда, и дети имеют высокий риск серьезных обострений заболевания, прогрессирующую потерю функции легких, повышенный риск неблагоприятных исходов [12].
При неконтролируемой тяжелой бронхиальной астме показана пятая ступень терапии бронхиальной астмы — это ß2-агонисты короткого действия по требованию плюс минимальные дозы перорального ГКС и/или антитела к IgE [11].
Ведущее значение в развитии БА имеют иммунологические механизмы, среди которых важное место занимает немедленный, реагинзависимый тип аллергических реакций, связанный с выработкой специфических антител IgE, что приводит к появлению реакций гиперчувствительности I типа. При первом контакте с аллергеном образуются специфические белки — IgE-антитела, которые фиксируются на высокоаффинных рецепторах на поверхности тучных клеток и базофи-лов. В результате перекрестного связывания высокоаффинных рецепторов к Fc-фрагмен-ту IgE молекулами аллергена происходит активация тучных клеток и базофилов и выделение во внеклеточное пространство медиаторов аллергии.
Принципиально новый класс лекарственных препаратов — это антитела к иммуноглобулину Е. Они применяются для усовершенствования контроля над тяжелой персистирующей атопической БА [6].
Наиболее освоенный и рекомендованный к применению препарат из данной группы — омализумаб (Ксолар), представляющий собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к FcsRI (СеЗ)-свя-зывающему домену человеческих IgE [6].
Ключевым механизмом действия, обусловливающим эффективность омализума-ба, является способность моноклональных анти-^Е-антител связывать молекулы свободного циркулирующего IgE в области домена Cs3, что предотвращает последующее взаимодействие IgE с высокоаффинными рецепторами FcsRI. Они экспрессированы на поверхности базофилов и тучных клеток. Комплекс «анти-^Е-антитело и IgE» ингиби-рует функциональную активность FcsRI, тем самым значительно снижается способность эффекторных клеток к дегрануляции и последующему высвобождению медиаторов аллергического воспаления. Моноклональ-ные анти-^Е-антитела не способны взаимодействовать с IgE, связанным с рецепторами на поверхности клеток, так как вследствие конформационных изменений молекулы IgE после связывания ее с FcsRI-рецептором эпитоп становится недоступным для взаимодействия с IgE. Эти биологические механизмы свидетельствуют о неспособности моноклональных анти-IgE-антител вызвать анафилактическую реакцию.
Омализумаб способен подавлять синтез новых молекул IgE-антител. Предотвращая связывание IgE с высокоаффинными рецепторами на дендритных клетках, омализумаб угнетает презентацию антигена Т-лимфо-цитам. Немаловажный эффект препарата — способность угнетать эозинофильное воспаление [13, 14].
Вероятными механизмами падения числа эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей и периферической крови служат снижение секреции эозинофильных хемотаксических факторов из тучных клеток и базофилов и индукция апоптоза эози-нофилов. Кроме того, омализумаб изменяет в сторону уменьшения экспрессию и низкоаффинных рецепторов к IgE (FcsRII), расположенных на эпителиальных клетках и глад-комышечных клетках бронхов, что приводит к снижению секреции такого хемоаттрактан-та, как эотаксин.
Показано влияние омализумаба на ремо-делирование бронхиальной стенки при астме в результате уменьшения депозиции коллагена и ЭЦМ в гладкомышечных клетках.
Омализумаб значимо снижает частоту
обострений астмы, редуцирует симптомы, уменьшает потребность в короткодействующих Р2-агонистах, системных ГКС, улучшает контроль БА и повышает качество жизни больных.
Назначение анти-IgE-терапии ведет к снижению уровня свободного циркулирующего ^Е с одновременным возрастанием общего сывороточного ^Е. Существуют две возможные причины повышения уровня общего ^Е. Первая заключается в том, что комплексы «омализумаб-^Е» элиминируются медленнее, чем свободный ^Е, из-за способности молекулы IgG, входящего в состав иммунных комплексов, связываться с рецепторами FcRn. Таким образом, они предохраняются от лизосомальной деградации. Другой возможной причиной является высокая молекулярная масса образовавшегося комплекса (340-1000 kD); они медленнее по сравнению со свободными IgG и ^Е фильтруются через эндотелий сосудов.
Считается, что залог успеха анти-^Е-тера-пии состоит в снижении экспрессии FcsRI-ре-цепторов на базофилах и тучных клетках, иначе вновь синтезируемые молекулы IgE связывались бы со свободными рецепторами.
Омализумаб показан больным в возрасте 6 лет и старше с атопической БА средней степени тяжести и тяжелым течением, имеющим повышенную чувствительность к круглогодичным ингаляционным аллергенам (по данным кожных проб или лабораторных тестов), при недостаточном эффекте ингаляционных глюкокортикоидов.
Основным преимуществом анти-^Е-те-рапии моноклональными антителами является модификация течения болезни, позволяющая качественно улучшить состояние больного и обеспечить эффективную реабилитацию [4].
В отделении аллергологии и иммунологии Челябинской областной детской клинической больницы таргетная терапия препаратом омализумаб (Ксолар) используется с 2015 г. Данный препарат применятся в комплексной терапии у детей с персистирующей атопической бронхиальной астмой тяжелого течения, применение высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА у которых не давало возможности достичь контроля заболевания.
Омализумаб (Ксолар) был применен в комплексной терапии у пациента с персистирую-щей атопической бронхиальной астмой тяжелого течения, у которого применение высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА не давало возможности достичь контроля заболевания. Приводим историю наблюдения.
Клинический случай. Пациент Евгений З., 13 лет. С грудного возраста распространенные проявления атопического дерматита тяжелого течения с экзематизацией, мокнутием, в связи с чем с 2008 г. находится на инвалидности. Неоднократно находился на стационарном лечении в дерматологическом отделении, получал в/в инъекции гормонов, антигистаминные препараты, местно — топические стероиды, комбинированные мази, в 2008 г. — плаквенил, в 20092010 гг. получал метотрексат. С 2011 г. процесс локализуется в области коленей, локтей, стоп — проявления постоянные в виде выраженной сухости, шелушения, трещин на пятках. С 2013 г. тенденция к относительной ремиссии дерматита (выраженных обострений нет). С грудного возраста значительные ограничения в питании: говядина, молоко, рыба, бобовые, ягоды, капуста, картофель, свинина, яйцо (в связи с выраженной сенсибилизацией к данным продуктам).
С 3-4 месяцев беспокоит постоянная заложенность носа, усиливается в ночное время. В лечении: топические стероиды с положительным эффектом на время приема.
С 5-месячного возраста рецидивирующий синдром бронхообструкции. В 8 месяцев установлен диагноз «бронхиальная астма». В плане базисной терапии получал ингаляции с ИГКС. После перенесенной в октябре 2012 г. пневмонии участились обострения бронхиальной астмы, в связи с чем с 2012 г. находится на инвалидности по бронхиальной астме. С этого же времени в плане базисной терапии получает комбинированное лечение ИГКС + ДДБА в высоких дозах. Обострения бронхиальной астмы 1 раз в 2 месяца (в 2014 г. — 10 раз), круглогодично, с 2015 г. ежемесячно с явлениями брон-хоспазма в течение 5 дней. Примерно 3 раза в год стационарное лечение с обострением бронхиальной астмы с введением системных глюкокортикостероидов, эуфиллина.
Вне обострений приступы удушья 2-3 раза в неделю (утро, вечер), купирует беродуа-лом через небулайзер. Физическую нагрузку ограничивает. 1 раз в 3 месяца отмечаются рецидивирующие отеки Квинке с отеком лица, шеи, носоглотки, периодически с ур-тикарными высыпаниями на коже тела.
С октября 2015 г. круглогодично, почти постоянно, обострение атопического дерматита с локализацией на коленях, голенях, локтях, кистях, ягодицах плюс рецидивирующие отеки губ, глаз, глотки.
С конца декабря 2015 г. обострение БА с ежедневными приступами удушья, больше по ночам, под утро.
Данные лабораторного и инструментального обследования.
Общий клинический анализ, биохимия крови без отклонений от нормы.
ЭКГ: Эктопический правопредсердный ритм с ЧСС 65 в мин. Нарушение проведения возбуждения по правой н. п. Гиса.
Рентгенография органов грудной клетки: Грудная клетка правильной формы. Легочный рисунок обогащен с обеих сторон, сгущен в медиальных отделах. Корни легких расширены, малоструктурны. Очаговых и инфильтративных теней нет. Купола диафрагмы обычно расположены, контуры ровные, четкие. Латеральные синусы свободны. Сердечная тень в поперечнике не расширена.
При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД): Исходно генерализованные нарушения бронхиальной проходимости дыхательных путей умеренной степени на фоне умеренного снижения ПОС. ФВД от 18.02.2016: Исходно отмечается снижение МОС75-50 легкой степени. Проба с бронхо-литиком (беротек 1 д.): Положительного ответа на бронхолитик не получено.
Содержание общего IgE сыворотки крови от февраля 2016 г. составило 382 МЕ/мл.
В июле 2016 г. мальчик заочно проконсультирован специалистом-пульмонологом НИИ педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтище-ва ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова. Учитывая тяжелое персистирующее неконтролируемое течение бронхиальной астмы на фоне длительного применения ИГКС и ДДБА, с сентября 2016 г. была инициирована анти-^Е-терапия препаратом омализу-
маб (Ксолар). Принимая во внимание исходную концентрацию общего IgE (382 МЕ/мл) и массу тела пациента, была рассчитана доза препарата, которая составила 300 мг, подкожно 1 раз в месяц. Эффективность терапии Ксоларом оценивалась по динамике основных клинических симптомов заболевания: количеству дневных и ночных приступов затрудненного дыхания, кратности приема Р2-адреномиметиков короткого действия, а также изменению параметров ФВД.
На фоне включения в комплексную терапию препарата омализумаб на протяжении уже 3 лет отмечается явная положительная динамика основных клинических симптомов заболевания.
Так, если исходно ежемесячно отмечались обострения бронхиальной астмы, а приступы удушья отмечались практически ежедневно, преимущественно по ночам, то с декабря 2016 г. обострений бронхиальной астмы не было. Частота приступов удушья снизилась вначале до 1 раза в месяц в 20172018 гг. до полного отсутствия их в течение последних 6 месяцев. Указанная динамика клинических проявлений заболевания закономерно привела к снижению кратности приема Р2-агонистов короткого действия.
При анализе результатов ФВД показатели в целом коррелировали с данными клинической картины. Если исходно наблюдались выраженные нарушения бронхиальной проходимости, то в настоящее время отмечаются легкие нарушения бронхиальной проходимости на уровне крупных и средних бронхов.
Обострений дерматита не было, сохраняются небольшие участки гиперемии и шелушения.
Достигнутые результаты терапии препаратом омализумаб привели к возможности пересмотра объема базисной терапии препаратом симбикорт, который изначально мальчик получал в дозе 800 мкг в сутки. С марта 2019 г. суточная доза препарата составила 320 мкг по будесониду.
Заключение. Таким образом, использование препарата омализумаб (Ксолар) в клинической практике является уникальным средством лечения больных с тяжелым течением бронхиальной астмы. Наглядно мы видим уменьшение числа дневных и ночных при-
ступов, улучшение показателей ФВД и PEF. Также важным критерием для оценки эффективности данного препарата является низкая частота побочных реакций и осложнений. Ксолар — единственное патогенетическое
Литература
1. Бронхиальная астма: клин. рекомендации Российского респираторного общества, Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов [Электронный ресурс]. - М., 2019. - URL: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnyeklinicheskie-rekomendatsii.
2. Бронхиальная астма у детей: стратегия лечения и профилактика: Национальная программа: 5-е изд., перераб. и доп. - М.: Оригиналмакет, 2017.
3. Зайцева С. В., Зайцева О. В., Локши-на Э. Э. Тяжелая бронхиальная астма у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2019. - № 3 (58). - С. 4-14.
4. Княжеская Н. П. Ксолар (омализумаб) в терапии бронхиальной астмы // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю. Л. Мизерницкого, А. Д. Царе-городцева. -М, 2007. - Вып. 7. - С. 151-153.
5. Курбачева О. М., Исакова И. И. Современные тенденции в лечении бронхиальной астмы // Consilium Medicum. - 2019. - Т. 21, № 3. - С. 41-44.
6. Ненашева Н. М. Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоящее и будущее // Consilium Medicum. - 2016. - Т. 18, № 11. -С. 102-109.
7. Поликарпов А. В., Александрова Г. А., Го-лубева Н. А. Общая заболеваемость детского населения России (0-14 лет) в 2017 году: статистические материалы: ч. VI. - М., 2018. -144 с.
8. Тяжелая бронхиальная астма: согласительный доклад объединенной группы экспертов. Состав объединенной группы экспертов: Барановская Т. В., Белевский А. С., Восканян А. Г. и др. [Электронный ресурс]. - URL: http://spulmo.ru.
9. Moonie S. A., Sterling D. A., Figgs L. et al. Asthma status and severity affects missed school days //J. Sch. Health. - 2006. - Vol. 76. - P. 18-24.
10. Centers for Disease Control and Prevention. Asthma in the US [Electronic resource]. -URL: https://www. cdc.gov/vitalsigns/asthma.
средство для радикального лечения бронхиальной астмы тяжелого течения, которое способствует улучшению качества жизни больных и увеличению их физической активности.
Transliteraciya
1. Bronhial'naya astma: klin. rekomendacii Rossijskogo respiratornogo obshchestva, Ros-sijskoj associacii allergologov i klinicheskih im-munologov [Elektronnyj resurs]. - M., 2019. -URL: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/ federalnyeklinicheskie-rekomendatsii.
2. Bronhial'naya astma u detej: ctrategiya lecheniya i profilaktika: Nacional'naya programma: 5-e izd., pererab. i dop. - M.: Origi-nalmaket, 2017.
3. Zajceva S. V., Zajceva O. V., Lokshi-na E. E. Tyazhelaya bronhial'naya astma u detej // Allergologiya i immunologiya v pediatrii. - 2019. - № 3 (58) - S. 4-14.
4. Knyazheskaya N. P. Ksolar (omalizumab) v terapii bronhial'noj astmy // Pul'monologiya detskogo vozrasta: problemy i resheniya /pod red. Yu. L. Mizernickogo, A. D. Caregorodceva. - M., 2007. - Vyp. 7. - S. 151-153.
5. Kurbacheva O. M., Isakova I. I. Sovre-mennye tendencii v lechenii bronhial'noj astmy // Consilium Medicum. - 2019. - T. 21, № 3. -S. 41-44.
6. Nenasheva N. M. Biologicheskaya terapiya bronhial'noj astmy: nastoyashchee i budush-chee // Consilium Medicum. - 2016. - T. 18, № 11. - S. 102-109.
7. PolikarpovA. V., Aleksandrova G. A., Gol-ubeva N. A. Obshchaya zabolevaemost' detskogo naseleniya Rossii (0-14 let) v 2017 godu: statisticheskie materialy: ch. VI. - M., 2018. -144 s.
8. Tyazhelaya bronhial'naya astma: sog-lasitel'nyj doklad ob"edinennoj gruppy eks-pertov. Sostav ob"edinennoj gruppy eksper-tov: Baranovskaya T. V, Belevskij A. S., Vos-kanyan A. G. i dr. [Elektronnyj resurs]. - URL: http://spulmo.ru.
9. Moonie S. A., Sterling D. A., Figgs L. et al. Asthma status and severity affects missed school days //J. Sch. Health. - 2006. - Vol. 76. - P. 18-24.
10. Centers for Disease Control and Prevention. Asthma in the US [Electronic resource]. -URL: https://www. cdc.gov/vitalsigns/asthma.
11. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2018 update). - USA, 2018. -160 p.
12. Guilbert T. W., Bacharier L. B., Fitzpat-rickA. M. Severe asthma in children // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. - 2014. - Vol. 2, № 5. -P. 489-500.
13. Hayashi N., Tsucamoto Y., Sallas W. et al. A mechanism-based binding model for the population pharmacokinetics andpharmacodynam-ics of omalizumab // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 63, № 5. - P. 548-561.
14. Noga O., Hanf G., Kunkel G. et al. Basophil histamine release decreases during omali-zumab therapy in allergic asthmatics // Int. Arch. Immunol. - 2008. - Vol. 146, № 1. - P. 66-70.
15. Lang A., Carlsen K. H., Haaland G. et al. Severe asthma in childhood: assessed in 10 year olds in a birth cohort study //Allergy. - 2008. -Vol. 63, № 8. - P. 1054-1060.
11. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2018 update). - USA, 2018. -160 p.
12. Guilbert T. W., Bacharier L. B., Fitzpat-rickA. M. Severe asthma in children // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. - 2014. - Vol. 2, № 5. -P. 489-500.
13. Hayashi N., Tsucamoto Y, Sallas W. et al. A mechanism-based binding model for the population pharmacokinetics and pharmacodynamics of omalizumab // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 63, № 5. - P. 548-561.
14. Noga O., Hanf G., Kunkel G. et al. Baso-phil histamine release decreases during omali-zumab therapy in allergic asthmatics //Int. Arch. Immunol. - 2008. - Vol. 146, № 1. - P. 66-70.
15. Lang A., Carlsen K. H., Haaland G. et al. Severe asthma in childhood: assessed in 10 year olds in a birth cohort study //Allergy. - 2008. -Vol. 63, № 8. - P. 1054-1060.
