CC BY
282
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ПРИМЕНЕНИЯ ЛАКОСАМИДА (ВИМИАТ) В ЛЕЧЕНИИ РЕЗИСТЕНТНОЙ ФОРМЫ СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФОКАЛЬНОЙ ЭПИЛЕПСИИ
К.Ю. Мухин1, МД. Тысячина1, Л.Ю. Глухова1, Н.В. Фрейдкова2
A CLINICAL CASE OF USING LACOSAMIDE (VIMPAT) IN THE TREATMENT OF DRUG-RESISTANT SYMPTOMATIC EPILEPSY
K.Yu. Mukhin1, M.D. Tysyachina1, L.Yu. Glukhova1, H.V. Freidkova2
1
—Институт детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки, Москва
2 —Детская консультативная неврологическая поликлиника г. Москвы
Резистентные эпилепсии составляют примерно 30% среди всех форм эпилепсии. В статье рассматриваются причины резистентности эпилепсии. Представлено описание случая успешного применения нового антиэпилептического препарата лакосамид (вимпат) у пациента 17 лет с резистентной формой симптоматической фокальной эпилепсии. Авторы представляют обзор литературы, посвященной преимуществам лакосамида и эффективности и переносимости препарата при резистентной эпилепсии.
Таким образом, лакосамид может быть рекомендован для лечения симптоматических и предположительно симптоматических фокальных форм эпилепсии (в том числе, и резистентных к терапии), в качестве добавочного препарата. Вимпат характеризуется эффективностью, хорошей переносимостью и минимальным риском аггравации приступов.
Ключевые слова: эпилепсия, резистентная к терапии эпилепсия, лакосамид, эффективность, переносимость.
Drug-resistant epilepsies consist about 30% among allforms of epilepsy. In this article the reasons of drug-resistance of epilepsy are considered. A case of successful using of a new antiepileptic drug lacosamide (vimpat) in the treatment of 17 years old patient with the resistantform of symptomatic focal epilepsy is presented. Authors represent the review of the literature devoted to advantages of lacosamide, its efficacy and tolerability in the treatment of drug-resistant epilepsy.
Thus, lacosamide can be recommended for the treatment of symptomatic and presumably symptomatic focal forms of epilepsy (including drug-resistant forms), as an additional AED. Vimpat is characterized by high efficiency, good tolerability and minimal risk of aggravation of epilepsy.
Key words: epilepsy, drug-resistant epilepsy, lacosamide, efficacy, tolerability.
Резистентные эпилепсии составляют примерно 30% среди всех форм эпилепсии [5, 9]. Диагноз резистентной эпилепсии устанавливается при отсутствии контроля над приступами (то есть, при невозможности добиться снижения частоты приступов на 50% и более) при применении двух базовых антиэпилептических препаратов (АЭП) в виде монотерапии или в комбинации с одним из вспомогательных препаратов в максимально переносимых возрастных дозировках. Выделяют объективные и субъективные («псевдорезистентность») причины резистентности приступов к терапии. К объективным причинам относятся формы эпилепсии, возникающие у больных с тяжелыми пороками развития головного мозга, фокальны-
ми кортикальными дисплазиями, при наследственно-дегенеративных заболеваниях. Субъективных причин значительно больше. К ним, в частности, относятся: неправильно установленный диагноз эпилепсии (например, конверсионные приступы); неправильный выбор препарата (например, карбамазепин при абсансах и миоклонических приступах); неадекватная возрастная дозировка АЭП; невыполнение пациентами назначений врача [3].
В настоящее время эпилептолог имеет в своем арсенале большое число высокоэффективных препаратов, оказывающих минимальное (или умеренное) влияние на соматический и неврологический статус больных эпилепсией, что особенно важно в лечении резистентных форм, в связи с
© Мухин КЮ., Тысячина МД., Глухова Л.Ю., Фрейдкова Н.В., 2011. Клинический случай применения лакосамида (вимпат) в лечении резистентной формы симптоматической фокальной эпилепсии Рус. жур. дет. невр.: т. VI, вып. 2, 2011.
ТОМ VI ВЫПУСК 2 2011
необходимостью длительного применения комбинации из нескольких АЭП, порой без надежды когда-либо отказаться от приема лекарств, которые, нередко, все равно не позволяют избавить пациента от приступов даже на несколько дней; когда хирургическое лечение невозможно, а применение вспомогательных методов (кетогенная диета, стимуляция блуждающего нерва) не дали положительного эффекта. Наиболее актуальной эта проблема становится в тех случаях, когда даже попытка снижения дозы одного из препаратов в очередной раз приводит к нарастанию частоты приступов, приводя и больного, и его близких в отчаянье. Для таких пациентов даже временное уменьшение числа приступов является важным и способно принести большее облегчение как самому больному, так и его близким, то есть улучшить качество жизни пациентов.
Поиск препарата, способного помочь в такой ситуации, но и не вызвать ухудшение общего состояния больного или учащения приступов остается актуальным, как и прежде [4]. Одним из таких препаратов, с нашей точки зрения, может быть лакоса-мид (вимпат), который имеет избирательный механизм действия, влияя на медленные вольтаж-зависимые натриевые каналы, при отсутствии тяжелых побочных эффектов, и характеризуется низким риском аггравации приступов [10]. Официально лакосамид одобрен к применению в США и Европе, а также в России в качестве добавочной терапии фокальных форм эпилепсии у пациентов старше 16 лет [1, 4, 7].
Мы представляем историю болезни пациента К., 17 лет, с резистентной формой симптоматической фокальной эпилепсии, у которого нам удалось добиться клинической ремиссии при введении в терапевтическую схему вимпата.
Пациент К., 23.03.1994 г.р., наблюдается в Институте детской неврологии и эпилепсии с июня 2007 г. с диагнозом: последствие перинатального гипоксически-ишеми-ческого поражения головного мозга в виде глиоза левой теменно-височной области. Симптоматическая фокальная эпилепсия с
фокальными соматосенсорными, моторными и вторично-генерализованными приступами; резистентная к терапии.
Анамнез заболевания. Дебют приступов в 6 лет: покалывание в правой стопе и ощущение, что «нога большая». Далее ощущение «покалывания» переходило в тоническое напряжение правой ноги. Частота приступов сразу установилась высокой — до 1 раза в неделю. В 7 лет наблюдался вторично-генерализованный судорожный приступ (ВГСП), начавшийся с ощущения покалывания в правой стопе, с переходом в правосторонние гемиклонические судороги.
В 13 лет (2007 год) (на момент первичного обращения в наш Институт) приступы участились, возникали только в ночное время, до 10 раз за ночь: ощущение «мурашек» в области стопы и голени, затем поворот головы вправо, с переходом в правосторонние гемиклонические судороги (сначала тонические с переходом в клони-ческие). При этом сознание обычно сохранено, но возникали и приступы с выключением сознания. Постприступные феномены: правосторонний тоддовский парез (больше выражен в руке) + нарушение речи (продолжительность около 3 ч). Течение циклолептическое: резкое учащение приступов, затем 1-2-недельный перерыв, с последующим повторным учащением. ВГСП на терапии не наблюдались.
Анамнез жизни. Беременность 3-я, протекала без особенностей. Роды 2-ые, на 36-й нед. гестации, второй из двойни, тазовое предлежание плода, тугое обвитие пуповиной вокруг шеи. Вес при рождении 2500 г. Первая из двойни девочка — здорова. Раннее развитие протекало с легкой моторной задержкой (самостоятельная ходьба — в 1 год 4 мес.), речевое развитие по возрасту, наблюдалась длительная моторная неловкость.
Наследственность по эпилепсии и другим неврологическим заболеваниям не отягощена. Старший брат (22 года), здоров; сестра-двойняшка также здорова.
Неврологический статус (на момент первичного обращения, 2007 г.): телосложение ближе к астеническому. Со стороны черепных нервов — без патологии. Мышечная сила — 5 баллов. Мышечный тонус диф-
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
фузно равномерно снижен. Выражена правосторонняя пирамидная недостаточность (гиперрефлексия с анизорефлекси-ей и расширением рефлексогенных зон, патологические стопные и кистевые рефлексы справа). В пробе Ромберга легкая шаткость, тремор рук в покое. Походка не нарушена. Левша. Учится в общеобразовательной школе, успевает с трудом, с помощью матери. Снижена память. Трудности логического мышления.
В 2008 году в неврологическом статусе отмечалось ухудшение неврологической симптоматики в виде появления симптомов экстрапирамидной ригидности, тремора головы, торсии туловища, нарастания правосторонней пирамидной недостаточности. Частота эпилептических приступов (фокальных соматосенсорных и моторных, включая гемиклонические) прогрессивно увеличивалась.
Результаты обследования
Высокоразрешающее МРТ головного мозга по специальной программе эпилептологического сканирования с фокусом на левую теменную область. Выявлены обширные глиозные изменения в левой те-менно-височной области.
Видео-ЭЭГ мониторинг. Многократно проводилось видео-ЭЭГ мониторирование в динамике, в том числе, и многосуточный мониторинг по прехирургической программе (включая применение инвазивных сфеноидальных электродов). Результаты исследования показали предположительную локализацию эпилептогенного очага в левой височной доле (рис. 1).
Генетическое исследование. Кариотип в норме. Был исключен целый ряд генетических синдромов.
Планируется обсуждение вопроса о хирургическом лечении эпилепсии.
Лечение
С дебюта заболевания (в возрасте 6 лет) до момента обращения в нашу клинику (13 лет) получал: финлепсин (отмена в связи с побочными эффектами в виде резкого снижения числа лейкоцитов). Депакин, ла-миктал — без существенного эффекта. На фоне введения топамакса отмечалась клиническая ремиссия в течение 2 мес. На момент поступления в клинику (2007 год) получал депакин хроно 2000 мг/сут + топа-макс 300 мг/сут. Введение трилептала 1800 мг/сут, а затем замена его на бензонал в дозе 300 мг/сут — без эффекта.
Рис. 1. Интериктальная региональная эпилептиформная активность пик-волна в левой височно-лобной области во сне.
ТОМ VI ВЫПУСК 2 2011
Введение тегретола в дозе 600 мг/сут также не оказало эффекта. Было рекомендовано введение нейронтина. При постепенной замене тегретола на нейронтин возник эпилептический статус, начавшийся с фокальных соматосенсорных, затем моторных приступов с переходом во вторично-генерализованные судорожные приступы. Статус купировался введением реланиума с последующей отменой ней-ронтина и добавлением фризиума (клоба-зам) в дозе 15 мг/сут. Фризиум полностью купировал приступы на 3 нед.; при этом наблюдалась резкая агрессивность пациента. Далее предпринимались попытки подбора оптимальной дозы и комбинаций различных АЭП без существенного положительного эффекта.
В 2010-2011 гг. наблюдались приступы по типу фокальных моторных и гемик-лонических справа с поворотом головы влево и постприступным парезом правых конечностей. Перед приступом сомато-сенсорная аура в виде «покалывания» правой стопы и/или кисти и предплечья. Частота приступов в среднем — 4 в сутки (2 раза в бодрствовании и 2 раза за ночь), продолжительность — до 2 мин.
В неврологическом статусе появился легкий правосторонний гемипарез (больше в ноге) и координаторные нарушения по типу статической и динамической атаксии. Также отмечались экстрапирамидные нарушения в виде брадикинезии, брадила-лии, брадипсихии; небольшое повышение мышечного тонуса по пластическому типу. Отсутствие в клинике заболевания эпилепсии Кожевникова и проведение МРТ в динамике позволило исключить энцефалит Кожевникова-Расмуссена.
Лечение в 2011 году (на момент принятия решения о введении вимпата): трилеп-тал 900 мг/сут + депакин хроно 1500 мг/сут + фризиум 25 мг/сут. При попытке как увеличения, так и снижения доз и депакина, и трилептала — учащение приступов. При попытке снижения фризиума — выраженное учащение приступов.
Было принято решено заменить трилеп-тал на вимпат в дозе 150 мг (утром) и 100 мг (вечером) (250 мг/сут). Трилептал посте-
пенно снижали, а вимпат наращивали по 50 мг 1 раз в неделю. На дозе трилептала 300 мг/сут на ночь и вимпата 200 мг/сут (100 мг утром 100 мг вечером) возник статус фокальных соматосенсорных и моторных (в виде клонических подергиваний правой руки, реже — с присоединением подергиваний в правой щеке и ноге) приступов. Было принято решение о возврате к прежней терапии. При постепенном увеличении дозы трилептала с одновременным снижением вимпата до 100 мг/сут наступила полная клиническая ремиссия, сохранявшаяся в течение 4 мес. Затем — постепенный возврат приступов сначала с частотой 1 раз в месяц, затем 1 раз в 2-3 нед.
В настоящее время приступы начинаются с покалывания в правой руке (кисть, предплечье), затем подергивание правой руки, а иногда и лица, с последующим возможным постприступным парезом правой руки. В целом удалось значительно снизить частоту приступов на 8 месяцев (из них 4 месяца полной клинической ремиссии). Гемиклонические и вторично-генерализованные судорожные приступы стойко отсутствуют.
Обсуждение
В литературе имеется большое количество публикаций о применении вимпата у взрослых пациентов с эпилепсией. 81шоеп 8. и соавт. (2011) опубликовали результаты трех двойных слепых плацебо-контроли-руемых мультицентровых рандомизированных исследований по оценке эффективности лакосамида (как добавочного препарата) у 1300 взрослых пациентов, страдающих фокальными формами эпилепсии. Больные получали лакосамид в дозе 200, 400 и 600 мг/сут (суточная доза лакосамида 600 мг не зарегистрирована в РФ и ЕС) [6]. Положительный эффект в отношении приступов спустя 28 дней после начала приема лакосамида наблюдался: 18,4% — в группе плацебо, 33,3% — лакосамид 200 мг/сут (р < 0,01), 36,8% — лакосамид 400 мг/сут (р < 0,001), 39,4% - в группе лакосамид 600 мг/сут. Уменьшение частоты приступов на 50% и более зарегистрировано в 22,6% случаев в группе больных, получав-
ших плацебо; в 34,1% случаев — в группе пациентов, получавших лакосамид в дозе 200 мг/сут (р < 0,05); в 39,7% — в группе, получавшей 400 мг/сут (р < 0,001); в последней группе, получавшей 600 мг/сут лакосамида — 39,6%. Таким образом, результаты статистически достоверны и наглядно демонстрируют хорошую эффективность лакоса-мида во взрослой практике с усилением эффекта при увеличении дозы препарата до 400 мг/сут. Достоверной разницы в эффективности препарата на дозах 400 и 600 мг/сут не получено.
В последнее время в литературе появились данные о применении лакосамида в педиатрической практике. ОауаШа М. и со-авт. (2011) провели оценку эффективности лакосамида у 18 детей с резистентными фокальными формами эпилепсии в качестве добавочного препарата [6]. Все пациенты получали от 1 до 3 препаратов одновременно. Лакосамид применялся перорально в дозе от 1,7 до 10 мг/кг/сут с постепенной медленной титрацией. Эффективность оценивалась дважды с интервалом в 1 год. Сокращение количества приступов более чем на 50% наблюдалось у 36% больных в течение первого года наблюдения и в 20% случаев — через 2 года приема препарата. Побочные эффекты в виде сонливости и раздражительности были отмечены у 39% пациентов, что ни в одном из случаев не потребовало отмены терапии. Таким образом, было показано, что применение лакосами-да у детей в дозе до 10 мг/кг/сут не только дает хороший терапевтический эффект (более чем у 20% резистентных больных отмечено уменьшение количества приступов более чем в 2 раза при приеме лакосамида более 2 лет), но и хорошо переносится.
ОшШо1о Ь.М. и соавт. (2011) представили наблюдения 16 пациентов (7 мальчиков и 9 девочек) в возрасте от 8 до 21 года (средний возраст — 14,9 лет), получавших лакосамид в средней дозе 275 мг/сут (4,7 мг/кг/сут — средний показатель при расчете на массу тела) [7]. Все пациенты получали в среднем 2 антиэпилептических препарата одновременно. Важно отметить, что 3 пациентам в анамнезе проводилось хирургическое лечение эпилепсии, 9 — стимуля-
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
ция блуждающего нерва, и 3 больных получали кетогенную диету. Этиологические факторы включали структурные дефекты (энцефаломаляция и энцефалит — по 1 случаю, 2 случая инсульта), генетические аномалии (синдромы Аарского и Ретта — по 1 случаю), и 10 пациентов — с неустановленной этиологией. Средняя частота приступов до начала введения лакосамида составляла 57 (от 7 до 75) в месяц. Оценка эффективности лакосамида проводилась через 113 мес. приема (в среднем — 4 месяца). Было установлено, что средняя частота приступов уменьшилась до 12,5 в месяц (в интервале от 3 до 75), (р < 0,01). При этом у 6 пациентов (37,5%) частота приступов уменьшилась более чем на 50% (из них 3 случая — полная клиническая ремиссия). У 10 пациентов не было существенного положительного эффекта: из них 3 случая — незначительный положительный эффект, 6 — без эффекта, 1 — аггравация приступов. Побочные эффекты потребовали прекращения приема препарата в 4 случаях (25%). Среди побочных эффектов были отмечены тики, нарушение поведения, учащение приступов, депрессия с суицидальными мыслями (по 1 пациенту в каждом случае). Данное исследование 16 детей и молодых взрослых с резистентной эпилепсией продемонстрировало хороший ответ на добавочную терапию лакосамидом (37,5% больных с уменьшением количества приступов на 50% и более) без развития тяжелых побочных эффектов (за исключением одного случая депрессии).
Следует отметить, что во всех описанных выше клинических наблюдениях, по данным литературы, лакосамид назначался пациентам исключительно с резистентными формами эпилепсии, когда больные получали как минимум 2 антиэпилептических препарата одновременно в течение длительного времени. Несмотря на это, положительный эффект (купирование приступов более чем на 50%) был получен во всех случаях как минимум у 1/3 больных, а побочные эффекты развивались редко и ни в одном из случаев не были тяжелыми.
Положительным моментом при применении вимпата является также очень сла-
ТОМ VI ВЫПУСК 2 2011
бое взаимодействие с наиболее часто назначаемыми современными АЭП и отсутствие необходимости в проведении лекарственного мониторинга [1, 2].
В представленном нами клиническом случае у пациента констатировалась абсолютно резистентная к лечению симптоматическая фокальная эпилепсия: ранее больной безуспешно в течение 11 лет получал практически все АЭП в различных комбинациях в максимальных дозах. При введении вимпата удалось добиться полной клинической ремиссии при отсутствии побочных эффектов. Временное учащение приступов при введении вимпата связано, скорее всего, с одновременным снижением трилептала, так как при возврате к прежней его дозе с сохранением приема вимпа-та, наступила полная клиническая ремис-
сия. Через 8 мес. приема лакосамида в минимальной терапевтической дозе 100 мг/сут (на момент написания статьи) приступы стали возобновляться, в связи с чем мы рекомендовали постепенное повышение дозы вимпата без снижения дозировок остальных принимаемых АЭП.
Таким образом, лакосамид может быть рекомендован для лечения симптоматических и предположительно симптоматических фокальных форм эпилепсии (в том числе, и резистентных к терапии), в качестве добавочного препарата у взрослых. Вим-пат не только эффективен, но и хорошо переносится, в связи с чем может назначаться даже в качестве третьего АЭП и способен дать положительный эффект уже в небольших дозах; при этом увеличение дозы способно усилить эффект терапии при минимальном риске аггравации приступов.
Библиография
1. Зенков Л.Р. Противоэпилептический препарат лакосамид (вимпат) // Журн неврол психиатр - 2010. - Т. 110. - №10. - С. 72-79.
2. Мильчакова Л.Е., Гехт А.Б. Эффективность и безопасность нового противоэпилептического препарата лакосамид у больных фокальной эпилепсией (данные двойных слепых плацебо-контролируемых исследований) // Журн неврол психиатр - 2010. - Т. 110. - №3. - С. 39-43.
3. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия (справочное руководство) // М.: Системные решения, 2008. - 224 с.
4. Мухин К.Ю., Тысячина МД, Миронов М.Б., Пилия С.В., Петрухин А.С. Кеппра в монотерапии эпилепсии: электро-клиническая эффективность и переносимость // Рус. жур. дет. невр. - 2007. - Т. 2. - №3. - С. 1423.
5. Chung S.S. New treatment option for partial-onset seizures: efficacy and safety of lacosamide // Ther Adv Neurol Disord. - 2010. - V. 3(2). - P. 77-83.
6. Gavatha M., Ioannou I., Papavasiliou A.S. Efficacy and tolerability of oral lacosamide as adjunctive therapy in pediatric patients with pharmacoresistant focal epilepsy // Epilepsy Behav. - 2011. - V. 20(4). - P. 691-3.
7. Guilhoto L.M., Loddenkemper T., Gooty V.D., Rotenberg A., Takeoka M., Duffy F.H., Coulter D., Urion D., Bourgeois B.F., Kothare S.V. Experience with lacosamide in a series of children with drug-resistant focal epilepsy // Pediatr Neurol. - 2011. - V. 44(6). - P. 414-9.
8. Krause L.U., Brodowski K.O., Kellinghaus C. Atrioventricular block following lacosamide intoxication // Epilepsy Behav. - 2011. - V. 20(4). - P. 725-7.
9. Maguire M., Marson A.G., Ramaratnam S. Epilepsy (partial) // Clin Evid (Online). - 2011. - V. 6. - pii: 1214.
10. Simoens S. Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset epileptic seizures: a review of the clinical and economic literature // Curr Med Res Opin. - 2011. - V. 27(7). - P. 1329-38.
11. Stephen L.J., Brodie M.J. Pharmacotherapy of epilepsy: newly approved and developmental agents // CNS Drugs. - 2011. - V. 1;25(2). - P. 89-107.
