CC BY
37
Мовсисян Г.А., Архипова О.А., Коробкова И.З., Матчин Ю.Г., Саидова М.А., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ПРИМЕНЕНИЯ АМБРИЗЕНТАНА В СОСТАВЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ У ТЯЖЕЛОЙ ПАЦИЕНТКИ С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФ, г. Москва, Россия
Movsisyan G.A., Arkhipova O.A., Korobkova I.Z., Matchin Yu.G., Saidova M.A., Martynyuk T.V., Chazova I.Ye.
CLINICAL CASE OF COMBINATION THERAPY INCLUDING AMBRIZENTAN IN THE PATIENT WITH SEVERE IDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, Moscow, Russia
РЕЗЮМЕ
Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) является достаточно редким заболеванием сердечно-сосудистой системы неизвестной этиологии, однако самой частой формой легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии >25 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления >3 единиц Вуда. В основе патогенеза ИЛГ лежит эндотелиальная дисфункция с активацией системы эндотелина-1 (ЭТ-1), которая приводит к гипертрофии гладкомышечных и эндотелиальных клеток, фиброзным изменениям, воспалительному ответу и вазоконстрикции, что способствуют развитию ремоделирования мелких легочных артерий и артериол. Активация системы эндотелина у больных с ЛАГ является обоснованием для использования антагонистов эндотелиновых рецепторов (АРЭ), блокирующих ЭТА-рецепто-ры или одновременно оба типа рецепторов - ЭТА и ЭТВ. Это важнейший класс ЛАГ-специфической терапии, который в настоящее время представлен тремя препаратами: сульфонамид-ным производным - бозентаном и мацитентаном, несульфо-намидным производным амбризентаном. В статье представлен клинический случай успешного применения амбризентана в составе комбинированной терапии у тяжелой больной с ИЛГ.
Ключевые слова: идиопатическая легочная гипертензия, эн-дотелин-1, антагонисты рецепторов эндотелина, амбризентан
ABSTRACT
Idiopathic pulmonary hypertension (IPAH) is a rare cardiovascular disease of unknown etiology, but the most common form of pulmonary arterial hypertension, defined as mean pulmonary arterial pressure >25 mmHg and pulmonary vascular resistance >3 Wood Units. Endothelial dysfunction seems to play an integral role in the pathogenesis of IPAH: the activation of endothelin-1 causes the hypertrophy of smooth muscle cells and endothelial cells, fibrotic changes, immune inflammation and vasoconstriction which leads to small pulmonary arteries and arterioles remodeling. The endothelial system activation is the reason for using endothelin receptor antagonists (ERA) to block the endothelin receptors type A (ETA) or both types (ETA, ETB). ERA, as the main class of PAH-specific therapy, is presented by bosentan and macitentan, dual endothelin receptor antagonists, and ambrisentan, non-sulfonamide, ETA-selective ERA. This clinical case demonstrates the successful treatment with ambrisentan as the part of combination therapy in the patient with severe IPAH.
Key words: idiopathic pulmonary hypertension, endothelin-1, endothelin receptor antagonists, ambrizentan
: gogolina90@mail.ru
Для цитирования: Мовсисян Г.А., Архипова О.А., Коробкова И.З. и соавт. Клинический случай применения амбризентана в составе комбинированной терапии у тяжелой пациентки с идиопатической легочной гипертензи-ей. Евразийский кардиологический журнал. 2017 Май 25; 2: 52-57.
^ gogolina90@mail.ru
For citation: : Movsisyan G.A., Arkhipova O.A., Korobkova I.Z. et al. Clinical case of combination therapy including Ambrizentan in the patient with severe idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eurasian heart journal. 2017 May 25; 2: 52-57 [in Russian]
Сведения об авторах:
Коробкова Ирина Захаровна К.м.н., врач высшей категории рентгенологического отделения ИКК им. А.Л. Мяснико-ва ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; PhD, board certified cardiologist of radiology department of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15 a
Архипова Ольга Александровна Научный сотрудник отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; Researcher of the department of pulmonary hypertension and heart disease of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15 a
Матчин Юрий Георгиевич Руководитель лаборатории ретгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения в амбулаторных условиях научно-диспансерного отдела ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; Doctor of science, head of laboratory of endovascular treatment ambulance patient of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15 a
Саидова Марина Абдулатиповна Д.м.н., профессор, руководитель лаборатории ультразвуковых методов исследования отдела новых методов исследования ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел. 8-495-414-63-57, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; MD, Professor, Head of the Laboratory of ultrasound methods of research department of new research methods of Scientific research institute of clinical cardiology A.L. Myasnikov of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15 a
Мартынюк Тамила Витальевна Д.м.н., руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел.: 8-495-414-64-50, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; MD, leading researcher, head of the department of pulmonary hypertension and heart disease of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15 a
Чазова Ирина Евгеньевна Академик РАН, профессор, директор института клинической кардиологии ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, руководитель отдела гипертонии ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел.: 8-495-414-63-05, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; Academician of Russian Academy of Science, MD, Director of the Institute of Clinical Cardiology of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15 a
Мовсисян Гоар Артуровна Клинический ординатор отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ; тел.: 8-968-653-52-99, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а, gogolina90@mail.ru; Resident of the department of pulmonary hypertension and heart disease of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15 a
Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) является достаточно редким заболеванием сердечно-сосудистой системы неизвестной этиологии, однако самой частой формой легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии более 25 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления более 3 единиц Вуда. Заболеваемость ИЛГ в популяции колеблется в пределах 5,9 [1-3] случаев на 1 миллион населения, патология преимущественно встречается у лиц женского пола. В патогенезе заболевания основную роль играет эндотелиальная дисфункция, которая индуцирует ремоделирование легочных сосудов, что, в свою очередь, приводит к разрушению и распаду экстрацел-люлярного матрикса и секреции факторов роста (трансформирующий фактор роста р, фактор роста фибробластов). Эти и другие неопределенные факторы провоцируют гипертрофию и
пролиферацию гладкомышечных клеток и тормозят естественные механизмы апоптоза, чем и обусловлены характерные патоморфологические изменения. Эндотелиальная дисфункция также способствует активации и агрегации тромбоцитов, иммунному воспалению и, более того, влияет на синтез вазо-констрикторных (таких как эндотелин-1 и тромбоксан) и вазо-дилатирующих (таких как оксид азота и простациклин) агентов, сдвигая баланс в пользу вазоконстрикторов [4]. Данные механизмы активно изучаются и представляют клинический интерес в связи с тем, что большинство факторов в настоящее время служат мишенями медикаментозной терапии.
Эндотелин-1 (ЭТ-1) является наиболее мощным и длительно действующим эндогенным пептидом с вазоконстриктивными свойствами, который вызывает пролиферацию и дифферен-цировку клеток, продукцию факторов роста, цитокинов, биоло-
гически активных веществ [5]. Широкий спектр патологических эффектов позволяет рассматривать ЭТ-1 в качестве основного патогенетического медиатора и потенциальной мишени для терапевтического воздействия при ЛАГ [6,7]. Использование лекарственных препаратов, блокирующих рецепторы ЭТ-1, у пациентов с ЛАГ позволяет значительно улучшить клинический статус, повысить толерантность к физическим нагрузкам, замедлить темпы прогрессирования заболевания и улучшить выживаемость больных, что было отчетливо показано в серии рандомизированных клинических исследований (РКИ) [4,6-8].
Биологические эффекты ЭТ-1 реализуются за счет связывания с двумя типами рецепторов типа А (ЭТА), локализующимися на гладкомышечных клетках (ГМК) и фибробластах, и типа В (ЭТВ), преимущественно расположенными на эндотелиальных, и, в меньшей степени на ГМК, фибробластах и макрофагах [9]. Гемодинамические эффекты ЭТ-1 связаны с активацией ЭТА- и ЭТВ-рецепторов ГМК [9,10]. ЭТ-1, связываясь со специфическими рецепторами ГМК, активирует по каскаду реакций фосфолипазу С и протеинкиназу С, что приводит к повышению концентрации внутриклеточного кальция и вазоконстрикции.
Активация системы эндотелина у больных с ЛАГ является обоснованием для использования АРЭ, блокирующих ЭТА-ре-цепторы или одновременно оба типа рецепторов - ЭТА и ЭТВ. В настоящее время этот класс представлен тремя препаратами: сульфонамидным производным - бозентаном и мацитентоном, несульфонамидным производным амбризентаном, которые обладают различной аффинностью к различным подтипам рецепторов эндотелина. В 2012 г. в России появился единственный из селективных АРЭ несульфонамидной структуры амбризентан, одобренный в РФ для лечения больных с ЛАГ функционального класса II-III в дозе 5 и 10 мг с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и предотвращения прогрессирования заболевания. Мы представляем клинический случай пациентки с ИЛГ, в котором показаны сложности диагностического поиска (исключалась хроническая тромбоэмболическая легочная гипер-тензия (ХТЭЛГ)), подбора лекарственной ЛАГ-специфической терапии, а также высокая эффективность комбинированной терапии, включающей силденафил и амбризентан.
Больная К., 1971 года рождения, наблюдается в РКНПК с 2011 года. Из анамнеза известно, с июля 2011 г. стала беспокоить одышка при подъеме по лестнице, обследовалась по месту жительства, по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) выявлены
признаки легочной гипертензии (ЛГ) с расчетной величиной СДЛА 32 мм рт. ст. При проведении дуплексного сканирования (ДС) вен нижних конечностей патологии не было выявлено. В августе 2011 г. возник приступ одышки, в связи с чем была госпитализирован в ГВКГ им Н.Н. Бурденко, по данным ЭхоКГ выявлена острая перегрузка правых отделов сердца, признаки легочной гипертензии, диагностирована ТЭЛА и проводилась тромболитическая терапия (ТЛТ) стрептокиназой. В первые сутки повторно возник эпизод удушья, при проведении МСКТ ангиопульмонографии - окклюзия левой верхнедолевой артерии, проводилась повторная ТЛТ актилизе. При проведении илеокавографии с целью выявления источника тромбоэмбо-лий, выявлены множественные флотирующие тромбы, в связи с чем был имплантирован кава-фильтр.
В ноябре 2011 г. впервые поступила в РКНПК с жалобами на одышку при минимальной физической нагрузке и в покое, боли за грудиной без связи с физической нагрузкой, учащенное сердцебиение (рис. 1). При объективном осмотре больной состояние средней тяжести, индекс массы тела - 26 кг/м2. Обращало на себя внимание наличие акроцианоза. В лёгких дыхание проводилось во все отделы, с жестким оттенком, ЧДД 17 в минуту. При аускультации тоны сердца ясные, ритм правильный; акцент II тона над легочной артерией. Шумы над областью сердца не выслушивались. АД 100/70 мм рт. ст., ЧСС 88 в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный. Периферических отеков не выявлено.
Учитывая анамнестические сведения, в качестве вероятного диагноза рассматривалась «ХТЭЛГ». По данным электрокардиографии (ЭКГ): ритм синусовый, ЧСС 84 ударов в минуту, отклонение электрической оси сердца вправо (патологическая правограмма), признаки выраженной гипертрофии правого желудочка (R-тип) с изменением конечной части желудочкового комплекса в правых и прекордиальных (V1-V3) отведениях (рис. 2).
По данным рентгенологического исследования у пациентки наблюдались признаки артериальной легочной гипертензии: коэффициент Мура составил 28% (в норме до 30%), коэффициент Люпи 34% (в норме до 30%), дилатация правых отделов сердца.
По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) было выявлено расширение правых отделов сердца (небольшое увеличение переднезаднего размера правого желудочка (ПЗР ПЖ) до 3,0
Содьшжа^)
Толерантности к физической нагрузке
Сердцебиение
ТЭЛА
ТЛТ
с---л ^п^ МШ^ ЖГ^
L одышкаплышка^И^^ "п....."a ^^L пдышка ^И^^ одышка^
ЭхоКГ: СДЛА 75 мм рт. ст., ' правых отделов сердца, Д6МХ 345 м
Синкопе
Сухой кашель
МСКТ, сцинтиграфия лёгких: данных ЭхоКГ: СДЛА за ТЭЛА нет 85 мм рт. ст., t ' правых отделов сердца, ИЛГ Д6МХ 317 м__/
ЭхоКГ: СДЛА 94 мм рт. ст., t t t правых отделов сердца, Д6МХ 140 м
ЭхоКГ: СДЛА 75 мм рт. ст., t правых отделов сердца,
гидроперикард, Д6МХ182м
Силденафил 60 мг/сут Дилтиазем 90 мг/сут Силденафил 60 мг/сут Дилтиазем 90 мг/сут Илопрост 60 мкг/сут Силденафил 100 мг/сут Амбризентан 5 мг/сут Силденафил 100 мг/сут Силденафил 100 мг/сут Амбризентан 10 мг/сут Амбризентан 10 мг/сут
Август 2011 г. Ноябрь 2011 г. I Апрель 2012 г. I Май 2014 г. Май 2016 г. Апрель 2017 г.
Рисунок 1. История заболевания больной К.
I 54 I-
см, правого предсердия (ПП) 5,3x4,3 см), дилатация лёгочной артерии (ЛА) до 2,6 см. При допплерЭхоКГ выявлена недостаточность трикуспидального клапана (ТР) I-II степени, расчетное СДЛА составило 75 мм рт. ст. По данным ДС вен нижних конечностей при исследовании общих и наружных подвздошных вен, глубоких и поверхностных вен обеих нижних конечностей достоверных признаков тромбоза не выявлено, стенки вен не утолщены. С целью оценки состояния легочного сосудистого русла проводилась МСКТ ангиопульмонография, однако данных за ТЭЛА и ее ветвей до субсегментарных не получено. В тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) пациентка прошла 345 метров с индексом одышки 3. По данным КПОС - ДЛА (систол/диастол/средн.) 99/40/60 мм рт. ст. при нормальном давлении заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) 3 мм рт. ст. ЛСС было повышено до 1572 дин*сек/см5, сердечный выброс (СВ) снижен до 2,9 л/мин, сердечный индекс - до 1,8 л/мин/м2. Давление в правом предсердии составило 4 мм рт. ст., сатурация 02 крови - 99%. При проведении острой фармакологической пробы (ОФП): ДЛАср не изменилось, с абсолютным значением выше 40 мм рт. ст., СВ снизился с 2,9 л/мин до 2,6 л/мин, что свидетельствует об отрицательной пробе на вазореактивность. Однако при проведении вентиля-ционно-перфузионной сцинтиграфии легких дефектов перфузии выявить не удалось.
Таким образом, несмотря на перенесенную ТЭЛА, наличие прекапиллярной ЛГ не сопровождалось наличием тромботи-ческих изменений в легочных артериях эластического типа, что указывает на отсутствие критериев ХТЭЛГ.
Пациентке был установлен диагноз «Идиопатическая легочная гипертензия, функциональный класс III (ВОЗ), легочное сердце: относительная недостаточность трикуспидального клапана 3 степени, клапана легочной артерии 2 степени. Недостаточность кровообращения II А стадии», рекомендован прием силденафила в дозе 20 мг х 3 р/сут, варфарина 7,5 мг/сут, дилтиазема 90 мг/сут. В связи с трудностями в обеспечении медикаментозной терапии получала силденафил в дозе 40 мг.
С апреля 2012 г. пациентка отметила ухудшение состояния в виде усиления одышки и снижения переносимости физических нагрузок, появление сухого кашля, синкопальных состояний, диспептических расстройств, в связи с чем повторно поступила в РКНПК. При обследовании динамики по данным ЭхоКГ отмечалось увеличение объема ПП с 55 до 120 мл; ПЗР с 3,0 до 3,3 см, увеличение ветвей ЛА с 1,8 до 2,5 см, увеличение нижней полой вены с 1,8 до 3,0, СДЛА с 75 до 85 мм рт. ст. ТР до 3 степени.
Таблица 1. Оценка риска у пациентов с ЛАГ
Рисунок 2. Электрокардиограмма пациентки К. (ноябрь, 2011 г.)
Пациентке вновь проведена МСКТ-ангиопульмонография - дефектов наполнения ЛА и её ветвей до уровня субсегментарных не выявлено. При проведении контрольного Т6МХ дистанция составила 317 метров, одышка по шкале Борга 5. С учетом наличия диспепсических явлений, которые пациентка связывала с приемом варфарина, препарат был заменен на низкомолекулярный гепарин эноксапарин натрия (0,6 мг х 2 раза) по жизненным показаниям на фоне гастропротективной терапии в связи с наличием по данным ЭГДС эрозивного гастрита.
Учитывая выявленную отрицательную динамику, у пациентки имелись абсолютные показаний к комбинированной ЛАГ-специфической терапии, в связи с чем к терапии был присоединен илопрост в дозе 60 мкг/сут. (табл. 1). Однако после выписки пациентка самостоятельно отменила препарат ввиду возникновения сухого кашля, тошноты и рвоты после ингаляций.
В мае 2014 года поступила в РКНПК в связи со значительным ухудшением состояния в виде снижения толерантности к физической нагрузке, усугубления одышки, появления асцита и отеков нижних конечностей, осиплости голоса. По данным ЭхоКГ появления асцита и отеков нижних конечностей. По данным рентгенографии органов грудной клетки выявлено увеличение индекса Мура до 34%, индекса Люпи - до 35% (рис. 3). По данным ЭХОКГ зарегистрирована отрицательная динамика:
Детерминанты прогноза (летальность в течение 1 года) Низкий риск <5% Умеренный риск 5-10% Высокий риск >10%
Клинические признаки правожелудоч-ковой сердечной недостаточности Отсутствуют Отсутствуют Присутствуют
Прогрессирование симптомов Нет Медленное Быстрое
Синкопе Нет Редкие синкопе Повторные синкопе
Функциональный класс (ВОЗ) I, II III IV
Т6МХ >440 м 165-440 м <165 м
Кардиореспираторныйтест с физической нагрузкой Пиковое VO2 >15 мл/мин/кг (>65% от прогнозируемого) Ve/VCO2 эквивалент <36 Пиковое VO2 11-15 мл/мин/кг (35-65% от прогнозируемого) Ve/VCO2 эквивалент 36-44,9 Пиковое VO2 <11 мл/мин/кг (<35% от прогнозируемого) Ve/VCO2, эквивалент >45
Концентрация NT-pro BNP в плазме крови BNP <50 нг/л <300 нг/л BNP 502300 нг/л 300-1400 нг/л BNP >300 нг/л >400 нг/л
Визуализирующие методы (эхо-кардиография, МРТ сердца) Площадь ПП <18 см2 Перикар-диальный выпот отсутствует Площадь ПП 18-26 см2 Перикардиального выпота нет или минимальный Площадь ПП >26 см2 Перикардиальный выпот
Гемодинамика ДПП <8 мм рт. ст. СИ >2,5 л/мин/м2 svO2 >65% ДПП 8-14 мм рт.ст. СИ 2,0-2,4 л/мин/м2 svO2 60-65% ДПП>14 мм рт. ст. СИ <2,0 л/мин/м2 svO2 <60%
увеличение правого предсердия (с 39 см2 до 46 см2), правого желудочка (с 4,0 до 4,2 см), ТР - 3 степени, увеличение СДЛА (с 85 до 94 мм рт. ст.), появление гидроперикарда. По результатам сцинтиграфии, МСКТ легких с ангиопульмонографией данных за перенесенную ТЭЛА нет. При проведении УЗИ органов брюшной полости выявлено увеличение и застойные изменения в печени, жидкость в брюшной полости, расширение нижней полой вены. По данным катетеризации правых отделов сердца - ге-модинамические параметры без значимой динамики по сравнению с данными от 2011 г. сопротивление 1600 дин х с/см5 (в 2011 г. - 1572 дин х с/см5). По результатам ангиопульмо-нографии признаков перенесенной ТЭЛА нет. Пациентки был выставлен диагноз «Идиопатическая легочная гипертензия. Функциональный класс III (ВОЗ). Хроническое легочное сердце: относительная недостаточность трикуспидального клапана 3 степени, клапана легочной артерии 2 степени. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II А стадии. Перенесенная тромбоэмболия легочных артерий от 2011 г.». Учитывая неудовлетворительную переносимость илопроста, и, как следствие, нарушение режима и дозы приема препарата, препарат был отменен, доза силденафила была постепенно увеличена до 100 мг/сут. В связи со склонностью к гипотензии дилтиазем был отменен. Учитывая тяжесть состояния пациентки, низкий функциональный класс, наличие многочисленных предикторов неблагоприятного прогноза, было принято решение о целесообразности начала комбинированной терапии силденафилом и антагонистом рецептора эндотелина амбризентаном. Выбор АРЭ также основывался на наличии гепатомегалии и застойных явлений в печени, сопутствующих изменений в биохимическом анализе крови в виде повышения общего билирубина, ГГТ, ЛДГ. Была инициирована терапия амбризентаном в дозе 5 мг/сут. Переносимость препарата была удовлетворительная. В связи с наличием признаков ХСН проводилась парентеральная диуретическая терапия фуросемидом с переходом на пероральный прием торасемида в дозе 5 мг/сут, спиронолактоном 200 мг/сут.
Таблица 2. Сравнительная характеристика данных ЭхоКГ
Рисунок 3. Рентгенограмма пациентки К. (май 2014 г.)
В мае 2016 г. была увеличена доза амбризентана до 10 мг/ сут. На фоне проводимой терапии печеночные ферменты оставались в пределах верхней границы нормы.
В апреле 2017 года пациентка вновь поступила в РКНПК с целью дообследования и решения вопроса о необходимости коррекции терапии. По данным проведенного обследования была выявлена положительная динамика: по результатам ЭхоКГ уменьшились правые отделы сердца (ПП с 42 см2 до 37 см2, ПЖ с 4,4 см до 3,7 см), снизилось СДЛА (с 94 до 75 мм рт. ст.), улучшился функциональный статус больной: дистанция в Т6МХ возросла со 140 до 182 м (табл. 2). В связи с полученными данными, свидетельствующими об эффективности проводимых лечебных мероприятий, пациентке было рекомендовано продолжить комбинированную ЛАГ-специфическую терапию
Октябрь 2012 Июнь 2014 Апрель 2015 Апрель 2017 Норма
Ао, см 2,7 2,6 2,7 2,7 2,0 - 3,7
ЛП, см 3,6 3,7 3,4 3,2 2,0 - 4,0
КДР, см 3,7 3,5 4,2 3,5 4,0 - 5,5
ФВ, % 60 60 60 60 >60
ТМЖП, см 0,8 0,8 0,8 0,9 0,7-1,1
ТЗСЛЖ, см 0,8 0,8 0,8 0,9 0,7-1,1
S ПП, см 39 46 40 37 <3,6x4,9
ПЗР ПЖ, см 4,0 4,2 4,4 3,7 <3,0
ТПС ПЖ, см 0,65 0,8 0,7 0,9 <0,5
СДЛА, мм рт. ст. 85/40/56 94/45/66 100/40/61 75/40/55 <25
Ст. ЛА, см 3,4 3,7 3,0 2,8 <2,5
НПВ 2,4/1,8 колла-бирует <50% 2,6/1,9 колла-бирует <50% 2,6/2,0 колла-бирует <50% 1,7/0,5 колла-бирует <50% <2,1
ТР, ст. 3 3-4 3 2-3 1
Жидкость в перикарде - - - -
Примечание: Ао - Аорта, ЛП - левое предсердие, КДР - конечный диастолический размер, ФВ - фракция выброса, ТМЖП
- толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка, ПП - правое предсердие, ПЗР ПЖ - переднезадний размер правого желудочка, ТПС ПЖ
- толщина передней стенки правого желудочка, СДЛА - систолическое давление в легочной артерии, Ст. ЛА - ствол легочной артерии, НПВ - нижняя полая вена, ТР - трикуспидальная ре-гургитация
силденафилом и амбризентаном с последующим динамическим контролем параметров гемодинамики через 6 месяцев.
Клиническая эффективность амбризентана была доказана в пилотных исследованиях и рандомизированных клинических исследованиях ARIES-1, ARIES-2, ARIES-E в ARIES-3. При длительном наблюдении в рамках открытого исследования за 383 больными 1-, 2- 3-летняя выживаемость больных, получавших амбризентан, составила 91%, 82% и 74%, соответственно. Если к 1 году наблюдения у больных сохранялся прирост дистанции в Т6МХ во всех дозовых группах амбризентана (2,5 мг; 5 мг; 10 мг), то ко 2 и 3 году лечения стабильный эффект сохранялся только у больных, получавших 5 и 10 мг амбризентана [11,12].
У нашей пациентки с признаками ХСН и застойными явлениями по большому круг кровообращения назначение амбризентана при длительном наблюдении не приводило к динамике пече-ноных ферментов. Оценка профиля безопасности применения амбризентана у пациентов с ЛАГ изучалась в исследовании VOLT (VOLibrisTracking) [13]. В исследование были включены 999 пациентов из 15 различных стран, которые принимали амбризентан в течение 3-х лет. При анализе полученных результатов не было выявлено новых тревожных сигналов: терапия амбризентаном не ассоциировалась с ростом частоты повышения уровня печеночных трансаминаз более 3-х верхних границ норм, при 1-годичном наблюдении риск составил 1,8%, а при 2-летнем -3,9%. Наиболее частыми нежелательными побочными явлениями явились отеки/задержка жидкости (25%) и анемия (14%).
Таким образом, полученные результаты различных исследований указывают на существенное улучшение толерантности к физическим нагрузкам, снижение риска ухудшения ЛАГ с нарастанием ФК, значительное улучшение выживаемости пациентов
при применении амбризентана. Следуя критериям стратификации риска наша больная все же не достигла целей терапии. Достигнутая дистанция в Т6МХ сохраняется достаточно низкой. В связи с чем с больной обсуждался вопрос о возможности трансплантации легких, учитывая отсутствие возможности усилить ЛАГ-специфическую терапию, однако от возможного хирургического лечения пациентка отказалась. Представленный клинический случай демонстрирует трудности диагностического поиска и верификации формы легочной гипертензии, подбора ЛАГ-специфической терапии - использование ступенчатой терапии с рассмотрением комбинированной терапии в качестве ключа к улучшению клинико-функционального статуса у пациентов, не достигающих целей на фоне проводимой монотерапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Humbert М., Sitbon 0., Chaouat A. et at. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173:1023-1030. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV, Caballero L et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2007; 30:104-109.
McGoon MD, Benza RL, Escribano-Subias P et al. Pulmonary arterial hypertension: epidemiology and registries. J Am Coll Cardiol. 2013; 62(Suppl):D51-D59. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А. и соавт. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив. 2014; 9:4-23. / Chazova IE, Avdeev SN, Tsareva NA et al. Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Terapevticheskij arkhiv. 2014; 9:4-23. [in Russian] Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н. Антагонисты рецепторов эндотелия при легочной артериальной гипертензии: вчера, сегодня и завтра. Российский кардиологический журнал. 2009; 4:73-81. / Chazova IE, Martynyuk TV, Nakonechnikov SN Antagonists of endothelium receptors in pulmonary arterial hypertension: yesterday, today and tomorrow. Russian Journal of Cardiology. 2009; 4:73-81. [in Russian] Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009; 30:2493-2537. Dupuis J., Hoeper M.M. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2008; 31:407-415.
8. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2002; 346:896903.
9. Masaki T. Possible role of endothelin in endothelial regulation of vascular toneAnnu Rev Pharmacol Toxicol. 1995; 35:235-255.
10. Sauvageau S, Thorin E, Caron A, Dupuis J. Endothelin-1-induced pulmonary vasoreactivity is regulated by ET(A) and ET(B) receptor interactions. J Vasc Res. 2007; 44:375-381.
11. Oudiz R., Badesch D, Rubin L. ARIES-E: Long-term safety and efficacy of ambrisentan in pulmonary arterial hypertension. Chest. 2007; 132:474a.
12. Elshaboury SM, Anderson JR. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: improving outcomes. Patient Preference and Adherence. 2013; 7:401-409.
13. Vachiery J, Hoeper M, Peacock A et al. Ambrisentan use for pulmonary arterial hypertension in a post-authorization drug registry: The VOLibris Tracking Study. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 2017; 36(4):399-406.
7.
Волибрис
амбризентан
Жизнь вне 4-х стен
Волибрис - жизнь вне четырех стен
Благоприятный профиль безопасности
• Наиболее благоприятный профиль межлекарственного взаимодействия по сравнению другими АРЭ1-8
• Низкий риск увеличения ферментов печени9 Приверженность лечению
• Удобный режим дозирования (один раз в сутки)2 Большой опыт применения (74 000 пациенто-лет)9
Высокая эффективность
Улучшает ФК по ВОЗ по отношению к исходному10-12
• Увеличивает время до клинического ухудшения10-12
• Улучшает основные гемодинамические параметры10
• Вероятность выживания пациентов составляет 79% к 3-м годам терапии12
Повышает толерантность к физической нагрузке10-11
• Улучшает качество жизни пациентов10-12
1) Tracleer Summary of product characteristics September 2015;
2) Volibris Summary of product characteristics December 2015;
3) Opsumit Summary of product characteristics March 2016.
4) Markert C, Schweizer Y, Hellwig R et al. Br J Clin Pharmacol 2013;77(1):141-8;
5) Markert C et al. Eur J Clin Pharmacol 2013;69:1785-1793;
6) Mandagere A. Americam Thoracic Society (ATS) International Conference 2010; May 14-19; New Orleans, USA. Abstract B27;
7) Hurst N et al. The Journal of Clinical Pharmacology, September 2015, doi :[10.1002/j cph.639].
8) Harrison B et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A3348
9) Jean-Luc Vachiery, Marius M Hoeper, AJ Peacock et al. Ambrisentan use for pulmonary arterial hypertension in a post-authorization drug registry: The VOLibris Tracking study. J Heart Lung Transplant 2016, article in press
10) Galiè N et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 529-535. 3. Taichman DB et al. Respir Res 2005; 6: 92.
11) Galiè N, Olschewski H, Rubin L, et al. American Thoracic Society (ATS) International Conference May 2007, San Francisco, USA. Poster 3192.
12) Oudiz RJ et al. American College of Chest Physicians International Conference 2011, October 22-26, Honolulu, Hawaii, USA.
Краткая инструкция по применению лекарственного препарата Волибрис
Регистрационный номер: ЛП-001345 Торговое наименование препарата: ВОЛИБРИС. Международное непатентованное название (МНН): Амбризентан Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Показания к применению: Препарат Волибрис показан для лечения легочной артериальной гипертензии II-III функциональных классов по классификации ВОЗ. В комбинации с тадалафилом препарат применяется для снижения риска проводимой терапии (комбинированная конечная точка, включающая летальный исход, госпитализацию при ЛАГ, прогрессирование заболевания и неудовлетворительный клинический ответ), а также для повышения клинической эффективности и способности переносить физическую нагрузку*. (*препарат тадалафил зарегистрирован в РФ только в качестве средства для лечения эректильной дисфункции) Противопоказания: Повышенная чувствительность к Амбризентану или любому из компонентов препарата; идиопатический легочный фиброз с или без вторичной легочной гипертензии; беременность; период лактации; возраст до 18 лет; применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции; тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу); повышение активности «печеночных» трансаминаз: АСТ (аспартатаминотрансфераза) и/или АЛТ (аланинаминотранс-фераза) более чем в 3 раза от верхней границы нормы. С осторожностью: У пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А. Применение при беременности и лактации: Абризентан противопоказан во время беременности, грудное вскармливание рекомендуется прекратить. Способ применения и дозы: У взрослых лечение Амбризентаном следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз в сутки (более подробно см полную инструкцию). При применении препарата в комбинации с тадалафилом дозу амбризентана следует титровать до 10 мг
1 раз в сутки. Внутрь вне зависимости от приема пищи, запивая водой. Побочные действия: анемия, головная боль, ощущение сердцебиения, «приливы» крови к голове и верхней части тела. заложенность носа, синусит, ринофарингит. боль в животе, запор, задержка жидкости, периферические отеки, кожная сыпь (эрите-матозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд), нежелательные явления с более редкой встречаемостью см. полную инструкцию. Передозировка: Передозировка может привести к выраженному снижению артериального давления. Лечение симптоматическое. Специфического антидота нет. Взаимодействие с другими препаратами: Доза Амбризентана должна быть снижена до 5 мг один раз в день при совместном применении с циклоспорином А. Однако, многократный прием Амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А. С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC(0-t) амбризентана (87 % и 79 % после первичного и вторичного приема соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется. Особые указания: Перед применением Амбризентана необходимо оценить функцию печени и уровень гемоглобина (см. полную инструкцию). При возникновении клинически значимой задержки жидкости в ходе терапии препаратом Волибрис с приростом массы тела или без него необходимо провести дифференциальную диагностику и назначить специфическую терапию или отменить Амбризентан. В случае развития острого отека легких во время начала терапии Амбризентаном следует учесть возможность наличия легочного венно-окклюзионного заболевания. Форма выпуска, условия выписки: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 10 мг. По 10 таблеток ПВХ/ПВДХ/А1 блистеры. По 3 блистера с инструкцией по применению, отпускается по рецепту. Перед применением следует ознакомиться с полной версией инструкции по медицинскому применению препарата.
Для получения дополнительной информации и для сообщения о нежелательном явлении на препарат ГСК обращайтесь в ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг» по адресу: 121614, Москва, ул. Крылатская, д. 17, стр. 3, либо по телефону: (495) 777-8900, факсу: (495) 777-8901, электронной почте: ru.safety@gsk.com.
Ш/АВТ/0006/16а_01.05.2017
