CC BY
65
ЮеиЫ1к ХажМММ №2-2018
УДК 616.5-004.1
М.Б. Калыкова2, Б.Г. Исаева1,2, Г.С. Есиркепова12, Ж.С. Ахметова12, А.Б. Кулембаева2, А.О. Султанбекова3
1Казахский Национальный медицинский университет им.. С.Д.Асфендиярова, 2Городской ревматологический центр г. Алматы, 3АО <Казахский медицинский университет непрерывного образования»
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ПАЦИЕНТКИ С ПРОГРЕССИРУЮЩИМ СИСТЕМНЫМ СКЛЕРОЗОМ, ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЕ ТОЦИЛИЗУМАБА
Прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия - ССД) - гетерогенное системное заболевание соединительной ткани, патогенез которого включает каскад иммунологических и своеобразных микроваскулярных нарушений, приводящих к активации фибробластов и прогрессирующему фиброзу кожи и внутренних органов [1].
Цель исследования. Представить описание клинического случая системной склеродермии. Сложность клинической ситуации заключалось в том что, у пациентки была рефрактерность к цитостатической терапии (в течении 8 и месяцев поучала циклофосфан с метипредом). В связи с чем было назначено ГИБП тоцилизумаб. На фоне терапии удалось снизить активность основного заболевания, улучшить лабораторные показатели.
Ключевые слова: прогрессирующий системный склероз, тоцилизумаб, интерлейкин 6.
Актуальность. По частоте занимает второе место в группе вслед за СКВ. Первичная заболеваемость колеблется от 2,7 до 12 случаев 1 млн населения в год [Medsger Т., 1985]. Отмечается учащение ССД за последние десятилетия, что наряду с истинным ростом заболеваемости может быть связано с улучшением диагностики. Летальность колеблется от 1,4 до 5,3 на 1 млн населения. ССД распространена по всему земному шару.
Патогенез: последовательность изменений и взаимосвязь между иммунными нарушениями, васкулопатией и фиброзообразованием при ССД остается нераскрытой. В одной из гипотез ключевая роль в патогенезе ССД отводится активации эндотелиальных клеток и их апоптозу, возникающим на фоне вазоспастических реакций при синдроме Рейно. Так, на модели ССД было показано, что апоптоз клеток эндотелия в коже и внутренних органах предшествует мононуклеарной инфильтрации и развитию фиброза [5, 6]. Другая гипотеза - иммунного фиброгенеза -основана на предположении, что на ранних стадиях болезни иммунные нарушения, вызванные неизвестным агентом, приводят к тканевому воспалению, инициирующему избыточное фиброзообразование. Так, при ССД, особенно в ранней стадии, нередко наблюдается повышение уровней белков острой фазы воспаления - С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина 6 (ИЛ6) - в периферической крови [7]. В биоптатах кожи больных ССД на ранней стадии болезни - до развития морфологических проявлений фиброза -увеличено количество моноцитов и Т-клеток [9, 10]. Цитокины, вырабатываемые иммунными клетками в процессе воспаления, регулируют функциональную активность клеток соединительной ткани, в том числе пролиферацию, синтез белков матрикса, экспрессию молекул адгезии, важных в межклеточных взаимодействиях. Фиброгенные цитокины (ИЛ4, ИЛ6, фактор некроза опухоли а - ФНОа и ИЛ1) стимулируют рост и пролиферацию фибробластов, продукцию коллагена, а провоспалительные (ИЛ6, ИЛ1 и ФНОа) играют существенную роль в контроле сосудистого тонуса посредством стимуляции синтеза эндотелина и увеличения пролиферации гладко- мышечных клеток. В результате иммунные нарушения могут привести к формированию генетически обусловленного патологического «склеродермического» фенотипа в фибробластах. В развитии основных звеньев патогенеза ССД - воспаления, эндотелиальной дисфункции и усиленного фиброгенеза - важную роль играет ИЛ6, поэтому полагают, что он является одним из центральных цитокинов в патогенезе ССД [11-13).
Данные об участии ИЛ6 в патогенетически значимых для ССД процессах позволили рассматривать этот цитокин как возможную точку терапевтического воздействия и применить блокаду его эффектов в клинической практике. К
настоящему времени имеются в основном описания отдельных случаев успешного применения ТЦЗ у больных ССД. (в 2010 г. Y. Shima и соавт., в 2011г М. Ко^о и соавт. В настоящее время начаты качественные клинические испытания ТЦЗ при ССД. У пациентов, получающих ТЦЗ, отмечалось заметное улучшение показателей согласно глобальной ВАШ и опроснику функциональной оценки лечения хронического заболевания. На 48-й неделе НР и серьезные НР были зарегистрированы соответственно у 98 и 33% пациентов, получающих ТЦЗ, и у 91 и 34% пациентов в группе ПЛ. В настоящее время дальнейшие исследования эффективности и переносимости ТЦЗ при ССД продолжаются. Клинический случай.
Больная, 26 лет, поступила в нашу клинику в сентябре 2015 г., с жалобами на потерю веса (20 кг за 2 года), выпадение волос, головные боли, беспокойный сон, снижение памяти, сухость во рту, снижение аппетита, посинение пальцев кистей на холоде, боли в суставах, ноющего характера, появление рубчиков по всему телу, сухость кожи, мышечная слабость, одышка и сердцебиение при незначительной физической нагрузке, головные боли, «стягивание губ», осиплость голоса, затруднение глотание твердой пищи. В первые 2011г на основании клинико-лабораторных данных выставлен диагноз прогрессирующий системный склероз. Не регулярно получала ГКС 10 мг, на пеницилламин отмечалось гиперчувствительность. В 2013г на фоне болезни родила. Прогрессирование заболевания отмечает с 2014г, усиление синдрома Рейно, кожных изменении, усиление суставного синдрома. С января 2015г получила циклофосфамид суммарной дозе 6400 мг за 8 месяцев, в сочетании с солумедролом 250 мг ежемесячно и 20 мг ежедневно. На этом фоне прогрессировали признаки кожного синдрома, синдрома Рейно, похудела до 32 кг, появились выраженная общая слабость, признаки эзофагопатии, одышка.
Состояние при поступление ближе к тяжелому. Сознание ясное. Положение ортопное. Голос осиплый. Кахексичного телосложение. Рост 155 см. Вес 32 кг. Кожные покровы: сухие, диффузный цианоз, множественные келлоидные рубцы по всему телу, гипер и депигментированные пятна по всему телу, кожные покровы уплотнены, невозможно собрать складку. Амимия лица. Выраженные признаки синдрома Рейно, дигитальными рубцами. (рисунок 1). Кожный счет составлял 28 баллов. Периферических отеков нет. КСС: отмечается фиброзирующий суставной процесс с выраженными ограничениями подвижности в кистях, локтевых суставах. Миалгии, снижена сила верхних и нижних конечностей до 3 баллов. По остальным органам и системам изменений не выявлялось.
При исследовании крови отмечалось значительное повышение уровня антител KScl-70- [60], ANA IgG-70, ЛДГ 754, КФК 897,холестерина до 6,28 ммоль/л. остальные показатели были не изменены. По данным рентгенографии и КТ в легких определялось базальный пневмофиброз. Исследование функции легких показало
снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) до 64,7% от должного уровня. На ЭКГ перегрузка (гипертрофия) правого предсердия, синусовая тахикардия 125 в минуту. На биопсии кожно-мышечного лоскута определялся склеротическая стадия системного склероза (рисунок 2).
1
Рисунок 2 - Биопсия кожно-мышечного лоскута. склеротическая стадия системного склероза
Проведен консилиум с участием зав.кафедры АПТ КазНМУ им.С.Д. Асфендиярова д.м.н., профессора Исаевой Б.Г., зам директором Есиркеповой Г.С. Учитывая отсутствие эффекта от терапии с циклофосфаном ежемесячно по 800 мг, имеет место прогрессирование основного заболевание решено подключить следующий этап терапии ГИБП: тоцилизумаб по 8 мг/кг массы тела Так же назначен метипред из расчета 1 мг/кг массы тела, микофенолата мофетил 1 г/сут. После первой инфузии тоцилизумаба уменьшилась слабость, одышка, боли в суставах, купирована тахикардия, появился аппетит. В течение последующих нескольких недель постепенно прошли одышка, слабость. Пациентка начала набирать вес. Проведен 9 инфузии тоцилизумаба ежемесячно. Через месяца постепенно начато снижение дозы ГКС. На этом фоне состояние пациентки значительно улучшилось. Повторное обследование было проведено в сентябре 2016 г. В динамике слабость, одышка регрессировали. Уменьшились признаки синдрома Шегрена, признаки синдрома Рейно уменьшились, глотать твердую пищу стало значительно лучше. Набрала в весе 12 кг. Состояние пациентки удовлетворительное, кожный покров розовой окраски. Кожный счет 5 баллов. В анализах крови ЛДГ и КФК нормализовалось и иммунологический анализ на [Scl-70 и ANA IgG показал отрицательный результат. На ЭКГ -гипертрофия правого предсердия сохранялся, ритм нормальный. По данным КТВР, по сравнению с предыдущим исследованием положительная динамика. Учитывая стабилизацию состояние и из за материальных
соображении введение тоцилизумаба остановлена. Далее пациентка продолжает принимать микофиналата мофетил 1000 мг, метипред 12 мг, и дезаггреганты. В последующем ежегодно проводились клинико-инструментальные и лабораторные исследования. Состояние стабильное. Больная остается под наблюдением. Обсуждение: Сложность данной клинической ситуации заключалось в том что, у пациентки были выраженные признаки системного склероза с висцеральными нарушениями, которые не поддавались терапии с циклофосфаном. Не смотря на клинические исследование применение тоцилизумаба при прогрессирующим системном склерозе находится на начальном этапе, пациентке был назначен данный препарат в дозе 8 мг/кг массы тела.
На этом фоне состояние пациентки значительно улучшилось, в динамике слабость, одышка регрессировали, уменьшились признаки синдрома Шегрена, синдрома Рейно уменьшились, глотать твердую пищу стало значительно лучше. Набрала в весе 12 кг. Кожный счет уменьшился от 29 до 5 баллов. В анализах крови ЛДГ и КФК нормализовалось и иммунологический анализ на [Scl-70 и ANA IgG показал отрицательный результат. На ЭКГ -гипертрофия правого предсердия сохранялся, ритм нормальный. По данным КТВР по сравнению с предыдущим исследованием положительная динамика. Основные показатели на протяжении всего периода лечения тоцилизумабом приведены в таблице 1,2.
показатели Сентябрь 2015г Сентябрь 2016г Сентябрь 2017г
Кожный счет, баллы 29 11 5
ФЖЕЛ, % 64,5 68 77,2
Уровень холестерина, ммоль/л 6,2 5,0 4,4
ANA IgG 70 20 18
Антитела к Scl-70 60 20 15
ЛДГ 754 35 28
КФК 897 30 30
■igffiôfc'
Vestnik KazNMU №2-2018
Таблица 2 - Фармакологический анамнез
препараты Сентябрь 2015г Сентябрь 2016г Сентябрь 2017г
тоцилизумаб 8 мг/кг- 9 месяцев - -
метипред 32 мг 12мг 4мг
Микофиналата мофитил 1000мг /сутки 1000мг /сутки 1000мг /сутки
курантил 75 мг/сутки 75 мг/сутки 75 мг/сутки
Выводы: Лечение ССД остается достаточно трудной задачей в связи с ранним развитием фиброза и прогрессирующим характером заболевания. Прогноз ССД считается неблагоприятным, хотя имеются существенные различия в течении и исходах болезни. Подчеркивается значительное снижение выживаемости при диффузном поражении кожи и висцеральной патологии. Вопрос о применение тоцилизумаба при системной склеродермии остается открытым, требует дальнейшего исследования. Предварительные результаты свидетельствуют об определенной эффективности тоцилизумаба в отношении системной склеродермии.
Прозрачность исследования.
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Декларация о финансовых и других взаимоотношениях.
Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Ананьева ЛП. Перспективы применения тоцилизумаба при системной склеродермии // Научно-практическая ревматология. -2015. - №53(6). - С. 632-640.
2 Gabrielli E, Avvedimento V, Krieg T. Mechanisms of disease: Scleroderma // New Engl J Med. - 2009. - №360(19). - Р. 1989-2003. doi:10.1056/NEJMra0806188
3 Гусева НГ. Системная склеродермия. В кн.: Сигидин ЯА, Гусева НГ, Иванова ММ. Диффузные болезни соединительной ткани. -М.: Медицина, 2004. - 357 с.
4 Ohtsuka T. Serum interleukin-6 level is reflected in elevated highsensitivity C-reactive protein level in patients with systemic sclerosis // J Dermatol. - 2010. - №37. - Р. 801-806. doi: 10.1111/j.1346-8138.2010.00883.x
М.Б. Калыкова2, Б.Г. Исаева12, Г.С. Есиркепова12, Ж.С. Ахметова12, А.Б. Кулембаева2, А.О. Султанбекова3
1С.Ж. Асфендияров атындагы К,азац ¥лттыц медицина университету 2Алматы к ^алалыц ревматология орталыгы, 3 «К,азацмедициналык yздiксiз бшм беру университетi»АЦ
ЖУЙЕЛ1 СКЛЕРОДЕРМИЯМЕН НАУЦАСТЫ ЕМДЕУ ЕРЕКШЕЛ1КТЕР1, ТЭЖ1РИБЕДЕ ТОЦИЛИЗУМАБ ЦОЛДАНУ
ТYЙiн: ЖYЙелi склеродермия - бул дэнекер тщдердщ ЖYЙелi ауруы, оныц патогенезi иммунологиялык; жэне микроваскулярлык; бузылыстардыц нэтижесшде терi мен шм агзаларда фибробласттардыц белсенуi салдарынан фиброз дамитын ауру болып табылады[3].
Зерттеу ма;саты. ЖYЙелi склеродермиямен наукасты емдеу кезшдеп наукасты сипаттау. Кел^ршген жагдайдыц ерекшелiгi цитостатикалы; емге кенбеген нау;ас;а жаца технологиялы; ем- тоцилизумаб колдану. Соныц нэтижесiнде наукастыц жагдайы жа;сарып, ауру белсендiлiгi айтары;тай азайды. ТYЙiндi сездер: ЖYЙелi склеродермия, тоцилизумаб, интерлейкин 6.
M.B. Kalykova2, B.G. Issayeva12, G.S. Yessirkepova12, Zh.S. Akhmetova12, A.B. Kulembaeva2 A.O. Sultanbekova 3
1Asfendiyarov Kazakh National medical university 2City Rheumatology Center, Almaty 3JSC "Kazakh medical University of continuing education»
CLINICALLY, THE CASE OF A PATIENT WITH PROGRESSIVE SYSTEMIC SCLEROSIS, AN EXPERIENCE WITH THE USE OF TOCILIZUMAB
Resume: Progressive systemic sclerosis (system scleroderma - SSD) is a heterogeneous systemic disease of connective tissue, the pathogenesis of which includes a cascade of immunological and peculiar microvascular disorders leading to the activation of fibroblasts and progressive fibrosis of the skin and internal organs [3].
Purpose of the study. Present a description of the clinical case of systemic scleroderma. The complexity of the clinical situation was that the patient had refractory to cytostatic therapy (in the course of 8 months she was taught cyclophosphamide with methylprednisolone). In this connection, it was assigned to GSI tocilizumab. Against the background of therapy, it was possible to reduce the activity of the underlying disease, improve laboratory performance.
Keywords: progressive systemic sclerosis, tocilizumab, interleukin 6.
