CC BY
144
INJ]
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ /ORIGINAL OBSERVATIONS/
УДК 616.831-006.4+616.832-006.4:616.8-006.4
КУШНИР Г.М., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нервных болезней с курсом неврологии ФПО
САМОХВАЛОВА В.В., к.м.н., ассистент кафедры нервных болезней с курсом неврологии ФПО
Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь
КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ НЕИРОФИБРОМАТОЗА ВТОРОГО ТИПА С МНОЖЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВНОГО И СПИННОГО МОЗГА
Резюме. В статье представлены основные диагностические критерии нейрофиброматоза 1-го и 2-го типа. Особенностью описанного клинического случая пациента с нейрофиброматозом 2-го типа является наличие множественных опухолей головного и спинного мозга при практическом отсутствии кожных изменений и экстраневральной патологии.
Ключевые слова: нейрофиброматоз, диагностические критерии, множественные опухоли центральной нервной системы.
Нейрофиброматоз (НФ) — наследственное заболевание, предрасполагающее к развитию опухолей у человека [4, 5].
В литературе НФ 2-го типа (НФ 2) впервые описан в 1822 г. шотландским хирургом Wishart. НФ 1-го типа (НФ 1) был изучен в 1882 г. учеником Вирхова von Recklinghausen.
В 1916 г. Cushing в своей научной работе объединил эти заболевания под общим названием «болезнь Реклингхау-зена». Однако после молекулярно-генетических исследований (результаты опубликованы в 1985 и 1987 гг.) были выявлены принципиальные отличия в патогенезе НФ 1 и НФ 2 и доказано, что это совершенно разные заболевания, требующие дифференцированного клинического подхода [3, 4, 6, 14, 15].
В литературе описано всего восемь типов нейрофи-броматоза, однако в последнее время большинство из них (кроме НФ 2) считаются абортивными формами НФ 1 и в качестве самостоятельных нозологических форм не выделяются. Исключениями могут быть сегментарный нейрофиброматоз (НФ 5), когда типичные проявления НФ 1 локализуются в одном или нескольких соседних дерматомах (встречается крайне редко, обычно не наследуется), и не входящий в число восьми спинальный
нейрофиброматоз, при котором симметрично поражаются все спинальные корешки (описано только несколько наблюдений) [6].
НФ 1 и НФ 2 являются аутосомно-доминантными генетическими заболеваниями без какого-либо расового или полового преобладания. Их локусы находятся соответственно на хромосомах 17q11.2 и 22q12.2 [3, 6, 14, 16]. Расположенные здесь гены кодируют синтез супрессоров опухолевого роста (белков нейрофибромина и мерлина), которые обеспечивают динамический контроль клеточного роста [13]. Наибольшее значение этот белок имеет в регулировании пролиферации клеток нейроэктодер-мального происхождения [14, 16].
При генетическом дефекте в соответствующих хромосомах динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост [13].
Для указанных заболеваний типична высокая частота спонтанных мутаций, в результате чего 50 % клинических случаев являются спорадическими. Оба заболевания характеризуются 100 % пенетрантностью и широкой фенотипической вариабельностью.
НФ 1 довольно распространен, его частота составляет примерно 1 : 3000. Частота НФ 2 равняется 1 : 40 000. Для
обоих состояний характерна генетическая мозаичность
[1, 4, 9].
Особый интерес для неврологов представляет нейро-фиброматоз 2-го типа, который ранее называли центральным нейрофиброматозом и который предрасполагает к появлению доброкачественных новообразований в центральной нервной системе [12].
НФ 2, так же как и НФ 1, является аутосомно-доми-нантным заболеванием, однако встречается в популяции значительно реже [1].
Для НФ 2 характерны новообразования центральной и периферической нервной системы (чаще — шванномы) при минимальных кожных и экстраневральных симптомах. НФ 2 диагностируется у пациента при наличии какого-либо из нижеперечисленных симптомов:
1. Двусторонние новообразования 8-го черепного нерва, выявленные при помощи КТ или МРТ.
2. Наличие родственников 1-го порядка с НФ 2 и односторонним новообразованием 8-го нерва или 2 из нижеперечисленных заболеваний:
— глиома;
— менингиома;
— шваннома;
— нейрофиброма;
— ювенильное заднее подкапсулярное затемнение хрусталика.
НФ 1 характеризуется преимущественно кожными проявлениями (гиперпигментированными макулами цвета кофе с молоком, кожными и подкожными ней-рофибромами), опухолями невральных оболочек (ней-рофибромы), глиомами зрительного тракта и другими нейроонкологическими заболеваниями, целым рядом костных аномалий, когнитивным дефицитом и повышенным риском опухолевого роста за пределами нервной ткани [9, 10].
Средний возраст появления симптоматики при НФ 2 составляет 20 лет, средний возраст на момент постановки диагноза — примерно 28 лет. НФ 1, как правило, начинается в раннем детстве с кожных симптомов, тогда как НФ 2 — в молодом возрасте, чаще всего с развития глухоты в результате вестибулярных шванном (ВШ) или других признаков, вторичных относительно менингиом или спинальных шванном. Оба заболевания диагностируются на основании клинических признаков (табл. 1, 2).
Учитывая наличие множества неспецифических симптомов у больных, в 1988 году для диагностики НФ 2 Национальным институтом здоровья США разработаны абсолютные диагностические критерии (NIH criteria) [1, 5], а позже к ним добавлены вероятные критерии [11] (табл. 1).
3 % пациентов со шванномами и 1 % пациентов с менингиомами страдают НФ 2. 20 % пациентов с множественными менингиомами имеют НФ 2 [8, 11].
Наиболее характерное проявление НФ 2 — наличие двусторонних вестибулярных шванном [1, 4]. Вторые по частоте опухоли — это шванномы других черепных, спинальных и периферических нервов [2, 8]. Значительно реже (менее 10 %) встречаются менингиомы (интракра-ниальные, включая менингиомы зрительных нервов, и спинальные), эпендимомы и глиомы [2, 7].
В принципе, шванномы могут образовываться в любом месте в организме, где имеются нервы со шваннов-скими клетками. Излюбленная локализация опухолей на VIII нерве при НФ 2 до настоящего времени остается необъяснимой [4, 15, 16].
Чаще всего пациенты обращаются к врачу в связи со снижением слуха или с появленим шума в ушах, которые в начале заболевания носят односторонний характер. Данные жалобы могут сопровождаться головокружением и атаксией. В 20—30 % случаев у этих пациентов помимо вестибулярных шванном выявляют менингиомы, спинальные или периферические опухоли [2, 7].
Нередко заболевание манифестирует нейропатией лицевого нерва (3—5 %), которая не поддается лечению. У некоторых пациентов возникает полимиелитоподобный синдром (около 3 %) [15]. 60—80 % пациентов с НФ 2 имеют зрительные нарушения — катаракты, ретинобла-стомы, гемартромы, менингиомы зрительных нервов и другие [2, 7].
Приводим описание сложного клинического случая.
Пациент А., 26 лет, инвалид II группы, обратился с жалобами на нарастающую слабость и нарушение чувствительности в ногах, больше правой; изменение походки, шаткость при ходьбе, усиливающуюся в темноте; императивные позывы на мочеиспускание; снижение слуха с обеих сторон; приступы выраженной головной боли, сопровождающиеся рвотой, чаще в утренние часы.
Из анамнеза известно, что заболевание началось около 6 лет назад, когда появились умеренные боли в поясничной области. 2 года назад присоединились вышеперечисленные жалобы. В последнее время беспокоят императивные позывы на мочеиспускание. Семейный анамнез не отягощен.
Обследовался в Киевском НИИ нейрохирургии, нейрохирургическом отделении КРУ «КБ им. Н.А. Семашко» г. Симферополя, в Турции. После проведения МРТ головного и спинного мозга был установлен диагноз: множественные объемные образования. Предлагалось оперативное лечение, от которого пациент отказался.
Объективно: общее состояние больного удовлетворительное. В соматическом статусе пациента патологии не выявлено.
Неврологический статус: сознание ясное, ориентирован, адекватен. Общемозговой и менингеальной симптоматики нет. Зрачки одинаковой величины, фотореакция и корнеальные рефлексы живые. Движения глазных яблок не ограничены. Речь и глотание не нарушены. Наблюдается снижение слуха с двух сторон, более выраженное слева. Лицо симметрично, язык по средней линии. Походка паретичная с элементом штампующей справа, выражена атаксия при ходьбе. Выявлен нижний спастический парапарез, более выраженный справа. Брюшные рефлексы отсутствуют. Выражена атаксия в позе Ромберга. Координаторные пробы выполняет с интенцией с двух сторон. Гипесте-зия по проводниковому типу с уровня D7 справа и с
уровня L1 слева. Снижена глубокая чувствительность на нижних конечностях.
При осмотре больного обращает на себя внимание наличие множественных родинок на коже (рис. 1). Других кожных и подкожных образований не выявлено.
Дополнительные обследования: общие и биохимические анализы крови и мочи в пределах нормы.
Рентгенография органов грудной клетки и ЭКГ патологии не выявили.
На глазном дне: диски зрительных нервов бледно-розовые, границы стушеваны, с бледноватым оттенком, артерии сужены, извиты; вены темные, полнокровные, извиты. VOD = VOS = 1,0. Заключение: картина застойных дисков зрительных нервов обоих глаз.
Аудиометрия выявила поражение звуковоспринима-ющего аппарата с двух сторон. Заключение сурдолога: двусторонний базальный кохлеит.
На МРТ головного мозга: множественные объемные образования гетерогенной структуры, содержащие ки-стозный компонент при контрастировании: в базальных отделах правой лобной доли размерами 21 х 25 х 19 мм, в области верхней лобной извилины размерами 47 х 34 мм, в левой гемисфере мозжечка размерами 23 х 14 мм; билатерально от сильвиевой борозды подоболочечно выявлено образование, распространяющееся в глубь мозга, и в заднем роге правого бокового желудочка; эндо- и супраселлярное образование 35 х 15 мм, выполняющее турецкое седло и распространяющееся за его пределы, в
Таблица 1. Диагностические критерии НФ 2 (включает NIH-критерии и вероятные критерии)
Однозначный диагноз НФ 2 Вероятный диагноз НФ 2
Двусторонние вестибулярные шванномы или Наличие родственника 1-го порядка с НФ 2 плюс 1. Односторонняя ВШ у пациента до 30 лет или 2. Любые 2 состояния из нижеперечисленных: менин-гиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее подкап-сулярное затемнение хрусталика Односторонняя ВШ у пациента до 30 лет плюс как минимум 1 из нижеперечисленных заболеваний: менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее подкапсулярное затемнение хрусталика или Множественные менингиомы плюс односторонняя ВШ у пациента до 30 лет или 1 из нижеперечисленного: глиома, шваннома, ювенильное заднее подкапсулярное затемнение хрусталика
НФ 1 НФ 2
Тип наследования Аутосомно-доминантный Аутосомно-доминантный
Спонтанные мутации 50 % 50 %
Частота 1 :3000 1 : 40 000
Вовлеченные хромосомы ^11.2 22q12.2
Генный продукт Нейрофибромин Мерлин
Типичные признаки Макулы цвета кофе с молоком в детстве (включая раннее) Глухота, вестибулярные нарушения (у молодых лиц) и катаракта
Опухоли нервных оболочек Нейрофиброма, плексиформная нейрофи-брома, злокачественные опухоли периферических нервов Шваннома
Внутричерепные опухоли Глиомы зрительных путей, другие астроци-томы/глиомы Вестибулярные шванномы, менингиомы
Спинномозговые опухоли Узловые плексиформные нейрофибромы (корешков) Шванномы (корешков), эпендимомы (интрамедуллярные)
Кожные симптомы Макулы цвета кофе с молоком, веснушки в паховых/подмышечных областях, кожные/ подкожные нейрофибромы Кожные шванномы
Когнитивные расстройства Часто встречаются трудности в учебе, синдром нарушения внимания и гиперактивности, легкое снижение Ю Отсутствуют
Скелетные проявления Сколиоз, сутулость, псевдоартрозы, дис-плазия клиновидной кости Отсутствуют
Офтальмологические нарушения Узелки Лиша, врожденная глаукома Ювенильное подкапсулярное помутнение хрусталика, катаракта, рубцы роговицы, гамартомы сетчатки
Другие типы опухолей Хроническая миелогенная лейкемия, фео-хромоцитома Отсутствуют
Другие неврологические проявления Макроэнцефалия, невыясненные зоны прояснения (на МРТ) Невропатии, арефлексия
Другие симптомы Сосудистые аномалии, желудочно-кишечные кровотечения, запоры Отсутствуют
Таблица 2. Проявления НФ 1 и НФ 2
мостомозжечковых углах и пирамидках на протяжении слуховых каналов двусторонние образования с деструкцией кости (рис. 2).
На МРТ шейного, грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника: на уровне С4 позвонка сиринго-миелитическая полость размерами 18 х 13 х 27 мм; объ-
емное образование в позвоночном канале на протяжении области исследования (С7-Б5), накапливающее контраст. Спинной мозг прослеживается в виде отдельных фрагментов и оттеснен кпереди с уровня С7 до L1 (рис. 3).
Учитывая молодой возраст пациента, клиническую манифестацию заболевания в 20-летнем возрасте, дву-
Рисунок 1. Больной А. Множественные родинки на коже
Рисунок 2. Больной А. МРТ головного мозга. Множественные объемные образования
Рисунок 3. Больной А. МРТ позвоночника. На уровне С4 позвонка сирингомиелитическая полость. Объемное образование в позвоночном канале на протяжении С7^5
стороннее снижение слуха, наличие множественных опухолей в головном (в том числе и слуховых нервов) и спинном мозге на МРТ, минимальные кожные изменения и отсутствие экстраневральной патологии, был установлен диагноз: нейрофиброматоз 2-го типа с множественными опухолями головного и спинного мозга. Нижний спастический парапарез, смешанная атаксия. Нарушение функции тазовых органов по центральному типу. Ликворно-гипертензионные кризы.
Обсуждение
Следует отметить, что НФ 2 встречается значительно реже, чем НФ 1. Подобный клинический случай в неврологической практике можно встретить нечасто.
Диагностика НФ 2 весьма затруднительна из-за практического отсутствия внешних изменений (пятна на коже, опухоли) и неспецифичности неврологической картины.
У нашего пациента имелись множественные новообразования центральной нервной системы. В связи с тем, что оперативное лечение и биопсия опухолей не проводились, можно лишь предполагать наличие двусторонних шванном слуховых нервов. Описанное на МРТ объемное образование в позвоночном канале, оттесняющее спинной мозг, можно трактовать как множественные шванномы спинномозговых корешков. Также у больного не было кожных изменений, что характерно для НФ 2, за исключением многочисленных мелких родинок.
Следует отметить отсутствие когнитивных нарушений, патологии скелета, поражения внутренних органов, что типично для НФ 2. В то же время отсутствовали офтальмологические расстройства (ювенильное под-капсулярное помутнение хрусталика, катаракта, рубцы роговицы, гамартомы сетчатки), характерные для НФ 2.
В заключение следует отметить, что НФ является комплексной генетической патологией с множественными признаками и значительной фенотипической вариабельностью. НФ 2 ограничен, как правило, нервной системой, тогда как НФ 1 является системным расстройством. Сложность диагностики и лечения данных заболеваний требует координированного междисциплинарного подхода.
Список литературы
1. Asthagiri A.R., Parry D.M., Butman J.A. et al. Neurofibromatosis type 2//Lancet. - 2009. - Vol. 6. - P. 1974-86.
2. Evans G.R., Watson C, King A. et al. Multiple meningiomas: differential involvement of the NF2gene in children and adults// J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 42. - P. 45-48.
3. Farrell C.J, Plotkin S.R. Genetic causes of brain tumors: neurofibromatosis, tuberous sclerosis, von Hippel-Lindau, and other syndromes//Neurol. Clin. - 2007. - Vol. 25. - P. 925-46.
4. Ferner R.E. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective // Lancet Neurol. — 2007. — Vol. 6. - P. 340-51.
5. Gerber P.A., Antal A.S., Neumann N.J. et al. Neurofibromatosis //Eur. J. Med. Res. - 2009. - Vol. 14. - P. 102-5.
6. Gottfried Oren N, Viskochil David H, Fults DanielW. et al. Molecular, genetic, and cellular pathogenesis of neurofibromas and surgical implications//Neurosurgery. — 2006. — Vol. 58. — P. 1-16.
7. Hartmann C, Sieberns J., Gehlhaar C. et al. NF2 mutations in secretory and other rare variants of meningiomas // Brain Pathol. —
2006. - Vol. 16. - P. 15-9.
8. HollandK., Kaye A.H. Spinal tumors in neurofibromatosis-2: management considerations — a review // J. Clin. Neurosci. — 2009. - Vol. 16. - P. 169-77.
9. Hottinger A.F., Khakoo Y. Neuro-oncology ofNeurofibroma-tosis Type 1 // Curr. Treat. Options Neurol. — 2009. — Vol. 11. — P. 306-14.
10. Lee M.J., Stephenson D.A. Recent developments in neurofibromatosis type 1 // Curr. Opin. Neurol. — 2007. — Vol. 20. — P. 135-41.
11. McClatcheyA.I. Neurofibromatosis // Annu. Rev. Pathol. —
2007. - Vol. 2. - P. 191-216.
12. Nowak C.B. Thephakomatoses: dermatologic clues to neurologic anomalies//Semin. Pediatr. Neurol. — 2007. — Vol. 14. — P. 140-9.
13. Otibi M, Rutka J.T. Neurosurgical implications of neurofibromatosis Type I in children // Neurosurg Focus. — 2006. — Vol. 20. - P. 130-9.
14. Savar A., Cestari D.M. Neurofibromatosis type I: genetics and clinical manifestations // Semin. Ophthalmol. — 2008. — Vol. 23. - P. 45-51.
15. Williams V.C., Lucas J., BabcockM.A. et al. Neurofibromatosis type 1 revisited// Pediatrics. — 2009. — Vol. 123. — P. 124-33.
16. Yohay K. Neurofibromatosis type 1 and associated malignancies//Curr. Neurol. Neurosci. Rep. — 2009. - Vol. 9. - P. 247-53.
Получено 14.03.11 □
Кушн/р Г.М., д.м.н., професор, зав/дувач кафедри нервовиххвороб з Iкурсом неврологи ФПО Самохвалова В.В., к.м.н., асистенткафедри нервових хвороб з курсом неврологП ФПО
Кримський державний медичний ун/верситет ¡м. С.1. Георпевсыкого, м. С/мферополь
клМчний ВИПАДОК НЕЙРОФ1БРОМАТОЗУ ДРУГОГО ТИПУ З МНОЖИННИМИ ПУХЛИНАМИ ГОЛОВНОГО Й СПИННОГО МОЗКУ
Резюме. У статп наведет основт дiагностичнi критерй нейро-фiброматозу 1-го i 2-го типу. Особливiстю описаного клтчного випадку пащента з нейрофiброматозом 2-го типу е наявшсть множинних пухлин головного i спинного мозку за практично! вщсутносп шюрних змш i екстраневрально! патологи.
Ключовi слова: нейрофiброматоз, дiагностичнi критерп, множинш пухлини центрально! нервово! системи.
Kushnir G.M., MD, professor, head of Chair of Diseases of Nervous System with the course of neurology of FPE Samokhvalova V.V., candidate of medical sciences of Chair of Diseases of Nervous System with the course of neurology of FPE
Crimean State Medical University named after S.I. Georgievsky, Simferopol, Ukraine
A CASE REPORT OF NEUROFIBROMATOSIS OF THE SECOND TYPE WITH MULTIPLE BRAIN AND SPINAL CORD TUMORS Summary. This article considers the main diagnostic criteria of neurofibromatosis of the first and second types. The distinction of the described clinical case was the presence of multiple brain and spine cord tumors in the patient with neurofibromatosis of the second type while there were no any skin changes or any abneural pathology.
Key words: neurofibromatosis, diagnostic criteria, multiple tumors of the central nervous system.
