CC BY
376
УДК 616-006.38.03-036-053.67
ШНАЙАЕР H.A., д.м.н., проф.; ШАПОВАЛОВА Е.А.
ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга, г. Красноярск МОЛГАЧЕВ А.А.
Лечебно-диагностический центр Международного института биологических систем, г. Красноярск ШАПОВАЛОВА Л.П.
Федеральное государственное учреждение «Главное бюро по Красноярскому краю», филиал № 35
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПОЗДНЕЙ ДИАГНОСТИКИ БОЛЕЗНИ РЕКЛИНГХАУЗЕНА У 18-ЛЕТНЕГО ЮНОШИ
Резюме. Статья посвящена актуальной проблеме детской неврологии — наследственному нейрокожному синдрому — нейрофиброматозу 1-го типа (болезни Реклингхаузена). Кратко освещены дефиниция, эпидемиология, этиопатогенез и клинические проявления заболевания. Приведен клинический разбор случая поздней диагностики заболевания у 18-летнего юноши. Подчеркнута важность междисциплинарного подхода к диагностике и диспансерному наблюдению детей с нейрофиброматозом 1-го типа и членов их семей — носителей мутантного гена.
Ключевые слова: нейрокожный синдром (факоматоз), нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена), ЫГ1, педиатрия, клинический случай.
Введение
Факоматозы (греч. phakos — пятно) — наследственные болезни, объединенные общими звеньями патогенеза. Первые описания факоматозов встречаются в середине XIX века (1862 г.). В настоящее время описано около 60 нозологических самостоятельных форм [1—3]. По этиопатогенезу факоматозы делятся на ангиоматозы и бластоматозы. Нейрофиброматоз относится к бла-стоматозам и представляет собой наиболее распространенную форму моногенной наследственной патологии, встречается в популяции с частотой от 1 на 2000 до 1 на 4000. Тип наследования заболевания аутосомно-до-минантный с пенетрантностью, близкой к 100 % [4—7].
Нейрофиброматоз 1-го типа (син.: классический нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз, онтогенная дистрофия, нейрофибролипоматоз, глиофи-броматоз, нейроглиоматоз, врожденная нейроэктодер-мальная дисплазия Ван-Богарта, болезнь Ватсона, синдром нейрофиброматоза — феохромоцитомы — дуоденального карциноида, NF1) впервые описан немецким врачом Frederich von Recklinghausen в 1882 году. В настоящее время заболевание известно как болезнь Реклингхаузена (англ. Von Recklinghausen's disease, Von Recklinghausen neurofibromatosis) [8]. Частота встречаемости NF1 — 1 на 3000 населения.
Этиопатогенез
NF1 — аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций (OMIM 162200) [9]. При-
мерно 50 % случаев заболевания представляют собой мутации de novo. Высокая частота спонтанных мутаций объясняется большими размерами гена и/или определенными особенностями его внутренней структуры. В 1990—1995 гг. была локализована мутация на хромосоме 17q11.2. Ген NF1 является достаточно протяженным и сложно организованным. Он имеет длину около 350 кб, состоит из 60 экзонов и экспрессируется, помимо нервной системы, в различных тканях. Ген кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста [10]. Нейрофибромин продуцируется в нервных клетках и специализированных клетках нейроглии (олигодендроцитах и шванновских клетках). Белок содержит в своем составе домен белков-активаторов ГТФазы. Посредством этого домена нейрофибромин в норме взаимодействует с продуктом проонкогена RAS, ингибируя его функцию и реализуя свой супрессорный эффект в отношении клеточной пролиферации [11—15]. У больных NF1 описано свыше 500 различных мутаций в гене на хромосоме 17q. Эти мутации нарушают регулирующую роль гена NF1 в каскаде событий онкогенеза. Характер мутаций весьма специфичен: более 80 % из них ведут к синтезу нефункционального «усеченного» белка либо к полному отсутствию транскрипта (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга, делеции и вставки со сдвигом рамки, крупные делеции, охватывающие весь ген или его значительную часть). Остальные мутации представляют собой внутренние делеции без сдвига рамки и миссенс-мутации, затрагивающие функ-
ционально важные участки нейрофибромина. Мутации распределены в пределах кодирующей области NF1 достаточно равномерно, и лишь экзоны 10а-10с.31 и 37 представляют собой области с относительно высокой частотой повреждения (от 6 до 30 % всех выявленных мутаций). Описаны также случаи NF1, обусловленного цитогенетическими перестройками, затрагивающими критический хромосомный сегмент 17q11.2 [16, 17].
Клинические проявления заболевания
Типичные для NF1 плоские пигментные пятна носят характер пятен цвета кофе с молоком (франц. cafe-au-lait; англ. milk coffee) и «веснушчатых гроздьев» на коже, вариабельных размеров, окраски, расположены на различных участках тела, с четкими границами, как правило, неправильной формы, обычно появляются к двухлетнему возрасту. Узелки Лиша (англ. Lisch nodules) патогномоничны пигментным пятнам на радужке глаза (гамартомы), выявляются при офтальмологическом осмотре с помощью щелевой лампы. Узелки Лиша чаще выявляются в более зрелом возрасте, например в возрасте от 0 до 4 лет — до 22 % случаев; 5—9 лет — до 41 %; 10—19 лет — до 85 %; старше 20 лет — до 95 % больных NF1. Как правило, пятна цвета кофе с молоком и узелки Лиша безопасны для здоровья человека. Иногда пигментные кожные пятна являются единственным проявлением NF1, так как небольшие нейрофибромы не всегда удается обнаружить, особенно в детском возрасте. Считается, что наличие не менее 6 пигментных пятен диаметром не менее 1,5 см позволяет диагностировать NF1 при отсутствии каких-либо других симптомов.
Одним из проявлений заболевания являются множественные нейрофибромы по ходу периферических нервов в виде болезненных округлых узелков в толще кожи, вариабельных по форме, размерам (от просяного зерна до 5 см и более) и локализации [17—20]. Выяв-ляемость нейрофибром зависит от возраста больных: до 10 лет — 14 %, от 10 до 19 лет — 44 %, 20-29 лет — 85 %, старше 30 лет — 94 %. Первые нейрофибромы появляются в период препубертата или пубертата. С возрастом отмечается неуклонный медленный рост нейрофибром, особенно заметный в период полового созревания индивидуума, а также у женщин в период беременности. При пальпации нейрофибромы часто безболезненны, но если в патологический процесс вовлечены периферические нервы, то возникают боли, гипестезии. Опухоль смещается только в поперечном направлении вместе с нервным стволом. При этом возникают иррадиирующие боли в зоне иннервации. В некоторых случаях нейрофиброматоз может носить весьма ограниченный сегментарный характер (например, медиастинальные нейрофибромы в сочетании с опухолями в соответствующем кожном сегменте), но чаще он является генерализованным (опухоли на туловище, шее, голове, конечностях). Склонность к злокачественному перерождению отмечается у 3-15 % больных NF1 [21, 22]. Существуют плексиформные нейрофибромы, которые представляют собой разрастание тканей нерва
в строме из нормальных окружающих тканей, сопровождаются гипертрофией пораженных участков тела (слоновостью) и внутренних органов, обычно одиночные, больших размеров. Частота встречаемости около 5 %. Чаще всего они начинают развиваться до рождения ребенка и становятся очевидными к двухлетнему возрасту. Также к проявлениям NF1 относятся папилломы, но они встречаются редко [23, 24].
Несмотря на периферический характер NF1, у части больных может наблюдаться вовлечение центральной и периферической нервной системы с развитием опухолей — астроцитом и глиом зрительных путей, эпендимом, менингиом, нейролеммом, шванном, спинальных нейрофибром [23, 25, 26]. Оптическая глиома — доброкачественная опухоль зрительного нерва редко встречается у детей младшего возраста, чаще дебютирует в десятилетнем возрасте в виде постепенного снижения зрения. При NF1 могут выявляться опухоли иной локализации, включая феохромоцитому. Мутация гена NF1 может быть причиной миелодис-пластического синдрома и редкого типа лейкоза — ювенильной миеломоноцитической лейкемии (англ. juvenile myelomonocytic leukemia — JMML), являющейся патогномоничной для детей моложе двух лет. Дети с JMML жалуются на быструю утомляемость, усталость, лихорадку, частые кровотечения (гематомы) при незначительных травмах [27]. Для NF1 характерны также дополнительные клинические проявления: в 50 % случаев — когнитивные нарушения различной степени (от легких до выраженных), чаще в сочетании с негрубым или умеренным снижением IQ, затруднением в освоении письма, чтения, математики [28]; эндокринные расстройства (феохромоцитома, нарушение роста и полового созревания); изменения скелета (сколиоз — до 15 %, деформация грудной клетки, спондилолистез, незаращение дужек позвонков, краниовертебраль-ные аномалии, асимметрия черепа, псевдоартроз); эпилептические приступы и др. [29—31]. Могут быть частые переломы костей конечностей, которые тяжело поддаются лечению (долго срастаются) и требуют консультации ортопеда. У детей с NF1 может быть снижен мышечный тонус, негрубо нарушена координация движений. Характерен набор определенных стигм дизэмбриогенеза: большой размер черепа (окружность головы) — более 4 стандартных отклонений, чем обычно в данном возрасте, низкий рост, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, низко посаженные уши, шейный птеригиум, стеноз легочной артерии. Такие дети могут быть малоинициативными и менее эмоциональны по сравнению со здоровыми сверстниками [32, 33].
При постановке диагноза NF1 рекомендуется использовать диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейро-фиброматозу [34, 35]. Таким образом, NF1 может быть диагностирован при наличии у больного не менее 2 из следующих признаков: 1) не менее 5 пигментных пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром
более 1,5 см в постпубертатном возрасте; 2) две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; 3) веснушчатость в подмышечных или паховых складках; 4) дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него; 5) глиома зрительного нерва; 6) два и более узелка Лиша на радужке при исследовании с помощью щелевой лампы; 7) наличие у родственников первой степени родства NF1 по тем же критериям.
Клинический случай. Больной П., 18 лет, обратился на прием в Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого в январе 2010 г. с жалобами на постепенно прогрессирующее расстройство равновесия, в том числе при ходьбе, метеозависимые головные боли с кризовым течением (ликвородинамические кризы), а также с 2007 г. — приступообразные насильственные повороты головы и глаз влево на фоне сохранного сознания без падений и ретроградной амнезии, частота которых постепенно нарастала в течение последних 2 лет.
Из анамнеза известно, что с ранних детских лет у ребенка отмечались множественные пятна гиперпигментации цвета кофе с молоком: на передне-боковой поверхности живота слева крупное пятно (25 х 19 см) с четкими неровными контурами, мелкие пятна вариабельных размеров на спине и конечностях (более 10), которые игнорировались при диспансерном наблюдении ребенка у участкового педиатра и дерматолога по месту жительства ребенка. Размеры пятен гиперпигментации участковым педиатром и другими лечащими врачами по месту дальнейшего наблюдения и лечения пациента не измерялись, их количество не уточнялось, что затрудняло оценку их роста в динамике по мере взросления пациента. Однако при тщательном сборе анамнеза на момент настоящей консультации, со слов отца пациента, отмечена тенденция к увеличению числа и размеров пятен гиперпигментации в течение последних 2—3 лет. Несмотря на типичную клиническую симптоматику дебюта заболевания с кожных проявлений в раннем детском возрасте, ребенок не был направлен участковым педиатром и дерматологом на консультацию к нейрогенетику, не проведена МРТ головного мозга для исключения бессимптомного (малосимптомного) поражения ЦНС на ранних стадиях развития патологического процесса.
Пробанд до 12-летнего возраста (до 2004 г.) считался здоровым ребенком, рос и развивался соответственно возрасту и полу. В 2004 г. у ребенка появились и стали постепенно прогрессировать расстройства равновесия, на фоне чего мальчик поскользнулся, упал и ударился затылочной областью об лед. В первые сутки после ЗЧМТ развилась общемозговая симптоматика в виде тошноты и головной боли, но за медицинской помощью родители не обращались, лечили ребенка у бабушки-знахарки — общемозговая симптоматика сохранялась, в связи с чем через неделю ребенок был госпитализиро-
ван в детское нейрохирургическое отделение ГБ № 20 им. Берзона г. Красноярска, где впервые по данным нейровизуализации было диагностировано объемное образование червя мозжечка.
В связи со сложной локализацией объемного образования по желанию родителей ребенок был госпитализирован и прооперирован в Германии в Клиническом комплексе г. Нюрбернга: в июне 2004 г. в условиях интубационного наркоза проведена резекция объемного образования червя мозжечка. Объемное образование удалено при использовании операционного микроскопа CUSA с сильным увеличением. Опухоль пересекала срединную линию справа на 1,5 см в области полушария, слева — на 2—2,5 см. Краниально опухоль достигала в области верхнего отдела червя мозжечка, поверхности мозга. Рострально опухоль достигла крыши четвертого желудочка с обеих сторон, от начальной части водопровода до половины крыши желудочка снизу, где она достигла основания четвертого желудочка. Интра-операционно проведен забор биопсийного материала для срочного гистологического исследования и для развернутой гистологии. Оперативное вмешательство выполнено без особенностей, послеоперационный период прошел без осложнений. По результатам срочного гистологического исследования сделано предположение о медуллобластоме IV степени. На основании чего в послеоперационном периоде, не дожидаясь результатов развернутого гистологического и иммуногистохимического исследований, ребенку начали проведение радиотерапии при использовании техники нейрооси (доза 9,6 Gy). Побочных явлений не отмечено, но во время проведения радиотерапии были получены результаты развернутого гистологического и иммуногистохимического исследования био-псийного материала опухоли и предлежащих тканей головного мозга из Университетской клиники г. Мюн-стера — объемное образование описано как плотная нейроэктодермальная опухоль. Опухолевые клетки содержали преимущественно круглые, мономорфные ядра и прозрачную (чистую) цитоплазму. Повсюду визуализированы узкие периваскулярные ареалы, но без типичных периваскулярных псевдорозеток. Выявлены единичные митозы (менее 1 митоза на 10 клеток). Фокально отмечались псевдоцистические флокуляции (хлопья). В одном образце ткани распознано четкое астроцитарное дифференцирование с мультиполярными продолжениями и отдельными эо-зинофильными гранулированными или гомогенными телами; типичные волокна Розенталя не видны, как и бифазная структура. По краю — полный опухолевый некроз. Сквозные выраженные сосудистые пролифе-раты, частично с грамелуроидальными структурами и гирляндным нанизыванием. Выявлены ограниченные отложения гемосидерина как показатель кровотечения. Опухоль была ограничена реактивно измененной тканью мозжечка. По результатам иммуно-гистохимического анализа обнаружены прозрачные клеточные участки, являющиеся преимущественно,
но не исключительно, GPAF-отрицательными, тогда как при рутинном окрашивании в отчетливо видимых астроцитарных ареалах были обнаружены значительные DPAF-положительные результаты. Клетки опухоли были слабопозитивны к нейроспе-цифической энолазе ^БЕ). Пролиферация KL67/ М1В1 составила в среднем 3 %. На основании данных гистологического и иммуногистохимического анализа, локализации опухоли и возраста пациента экспертами Университетской клиники г. Мюнстера опухоль была оценена как пилоцетарная астроцитома (1-й степени). Необычным для этого диагноза было наличие доминирующих прозрачных компонентов (мукоидной дегенерации). Однако оснований для медуллобластомы не выявлено.
В связи с тем, что мнения экспертов при проведении срочного гистологического и развернутого гистологического и иммуногистохимического исследований разошлись, для обсуждения дальнейшей тактики лечения пациента был привлечен консультант (педиатр клиники г. Нюрбернга), после проведения консилиума было принято решение о приостановке радиотерапии, рекомендована консультация одного из ведущих специалистов-невропатологов Германии. Проведено повторное гистологическое исследование в Университетской клинике г. Бонна, по результатам которого иммунофенотип опухолевой ткани свидетельствовал против эпендимальной опухоли. Бифазное строение опухоли было наиболее типично для пилоцитарной астроцитомы с прорастанием в мозжечок. На основании локально повышенных показателей KL67-маркировки объемное образование было охарактеризовано как пилоцитарная астроцитома с повышенной активностью пролиферации (2-й степени). На основании вышеперечисленного дифференцированы пилоцитарная астроцитома и опухоль группы эпендимомы. Данных за десмопластическую медуллобластому не выявлено.
Так как по результатам контрольного гистологического и иммуногистохимического исследования разногласий у специалистов не возникло, был сформулирован заключительный клинический диагноз: пилоцетарная астроцитома 2-й степени. Дальнейший прогноз специалистами был расценен как благоприятный, так как опухоль задней черепной ямки (червя мозжечка) была удалена, а при астроцитоме 2-й степени нет необходимости в дальнейшем лечении и диспансерном наблюдении.
Таким образом, в 2004 г. клинический диагноз был сформулирован как изолированное поражение ЦНС, несмотря на наличие типичных кожных проявлений нейрофиброматоза 1-го типа — множественных крупных пятен гиперпигментации цвета кофе с молоком в сочетании с поражением ЦНС (нейроэпителиальной опухолью ствола головного мозга), не был проведен клинико-генеалогический анализ родословной про-банда, что повлекло за собой ошибочную тактику ведения больного, трактовку специалистами благоприятного прогноза и отказ от диспансерного наблюдения пациента у нейрогенетика, нейрохирурга, поскольку
для данной патологии характерен высокий риск реци-дивирования доброкачественных опухолей головного мозга (в данном клиническом случае — пилоцетарной астроцитомы червя мозжечка), включая образование новых опухолей центральной и периферической нервной системы, включая полушария большого мозга, зрительные нервы, спинной мозг, спинномозговые корешки и периферические нервы, а также доброкачественные опухоли другой локализации (нейрофибромы, шванномы и др.).
В связи с тем, что отцу пробанда было сообщено о «благоприятном прогнозе» заболевания, больной после возвращения в Россию в течение последующих 3 лет на диспансерном учете по месту жительства не состоял. Однако в 2005—2006 гг. заболевание неуклонно прогрессировало, о чем свидетельствовали (со слов отца пробанда) увеличение численности и размеров пятен гиперпигментации цвета кофе с молоком на коже больного и вновь появившаяся общемозговая и очаговая неврологическая симптоматика (рецидив астроцитомы). С 2005 г. пациенту проводились МРТ- и КТ-исследования головного мозга в динамике. МРТ головного мозга (0,5 Тс) от 21.11.2005 г. (Красноярск): в области удаления опухоли ствола мозга обнаружен тканевой участок до 0,8 см, не накапливающий контраст, рекомендована МРТ в динамике через 2 мес. МРТ головного мозга (0,5 Тс) от
27.03.2006 г. (Красноярск): отмечен продолженный рост опухоли в виде тканевого образования 1,5 см. МРТ головного мозга (0,5 Тс) с контрастированием через год, от 26.03.2007 г. (Красноярск): выявлено более активное включение контрастного вещества (гадолиния) в области патологического образования мозжечка, при этом размеры образования были прежними — 1,5 см. В связи с этим проведена повторная МРТ с мощностью магнитного поля 1,5 Тс и с контрастированием гадолинием (омнискан в/в 10 мл) от
13.09.2007 г. (Красноярск): в области постоперационного вмешательства определялась обширная зона послеоперационных кистозно-глиозно-атрофических изменений размером до 5,4 х 4,4 х 2,8 см, в области послеоперационных изменений в краниальных отделах червя мозжечка, больше слева, определялся неоднородный гиперинтенсивный сигнал по Т2 и изогипоинтенсивный по Т1, визуализировано объемное образование с нечеткими, неровными контурами размером 2,5 х 2,3 х 1,6 см с умеренно выраженной пе-рифокальной реакцией, несколько компремирующее правую половину моста и правую ножку мозга. После внутривенного введения контраста определялся периферический тип усиления интенсивности сигнала в области ранее вышеописанного образования. Кроме того, впервые в медиальных отделах левой височной доли выявлено объемное образование неоднородно гиперинтенсивного сигнала по Т2 и неоднородного гипоинтенсивного по Т1, с нечеткими и неровными контурами, размером 2,4 х 2,3 х 1,5 см с незначительными явлениями перифокального отека. После в/в введения контраста в области вышеописанных
изменений усиления интенсивности сигнала не отмечено. В целом отмечена отрицательная динамика по сравнению с предыдущими исследованиями. В связи с нарастающей общемозговой неврологической симптоматикой проведена КТ головного мозга от 26.09.2007 г. (Красноярск): на серии томограмм обнаружена «свежая кровь» в области намета мозжечка слева, в области цистерн мозжечка, в третьем желудочке и в передних рогах боковых желудочков; в области червя мозжечка слева обнаружена зона неоднородно повышенной плотности размером 1,2 х 1,5 см. Сделано заключение о продолженном росте опухоли мозжечка, осложненном субарахноидально-вентри-кулярным кровоизлиянием. Порэнцефалия. Рубцо-во-атрофический процесс в области червя мозжечка. Дополнительно, по данным МРТ головного мозга (1,5 Тс) с контрастированием гадолинием (омнискан в/в 10 мл) в сочетании с МРА церебральных сосудов от 25.10.2007 г. (Красноярск): отмечена отрицательная динамика в сравнении с предыдущим исследованием в виде рецидива объемного образования мозжечка с кровоизлиянием в опухоль, контуры опухоли четкие неровные, размер 2,9 х 3,0 х 2,3 см, с компрессией задних отделов пластинки четверохолмия и с умеренно выраженной перифокальной реакцией, с явлениями накопления контраста; в левой височной доле в субконвекситальных отделах выявлено объемное образование размером 2,4 х 2,3 х 1,5 см с четкими неровными контурами с явлениями незначительного перифокального отека, без явлений накопления контрастного вещества; выявлена умеренно выраженная внутренняя гидроцефалия. Вариант развития вил-лизиева круга в виде сужения просвета и снижения кровотока по левой задней соединительной артерии.
Ребенок проконсультирован детским хирургом ГБ № 20 им. Берзона (Красноярск). С учетом сложности локализации опухоли принято решение о направлении больного в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко (Москва) для решения вопроса о хирургическом лечении или использовании методики «гамма-нож». В ноябре 2007 г. больному проведена ПЭТ головного мозга в Институте мозга РАН с введением радиофармпрепарата (РФП) 11С-метионина внутривенно, введенная доза составила 20,38 mCi 11С-метионина. Лучевая нагрузка на все тело при ПЭТ-исследовании составила 4,08 мЗв. На серии позитронно-эмиссионных томограмм 915 срезов в черве и оральном участке левого полушария мозжечка выявлен очаг слегка повышенного неоднородного накопления РФП (ИН = 1,24) размером 25 х 24 х х 34 мм. В центре описанного образования намечался гипометаболический участок неправильной формы. Локализация образования в целом совпадала с зоной контрастного усиления и кровоизлияния, обнаруженного на МРТ и КТ головного мозга. В левой височной доле очагов патологического накопления РФП не выявлено, поэтому сделано заключение о постлучевом кровоизлиянии в зону операции после комбинированного лечения пилоцитарной астроци-
томы червя и полушария мозжечка. ПЭТ-признаков отсевов опухоли в височную долю не получено. Рекомендована ПЭТ через 6 месяцев.
КТ головного мозга проведена 12 ноября 2007 г. на базе нейрорентгенологического отделения НИИ им. акад. Н.Н. Бурденко (Москва): на серии контрольных компьютерных томограмм головного мозга в стандартном перфузионном режиме сканирования на фоне локального дефекта мозгового вещества в проекции верхнего червя мозжечка определялись небольшие остатки опухоли, расположенные по периферии указанного дефекта (лучше определяемые в передневерхних аспектах). Кроме того, имелся микропетрификат в остатках опухоли справа. Данных за выраженные изменения перфузии в остатках новообразования не выявлено. Обращало на себя внимание наличие дополнительных изменений в веществе мозга: в проекции моста, в подкорковых узлах с двух сторон, а также в проекции корковых отделов височной доли. Сделано заключение о состоянии после комбинированного лечения опухоли верхнего червя мозжечка с остатками опухоли без анапластической прогрессии, подозрение на нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена) с наличием дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли (или кортикальной дис-плазии) в левой височной области. Рекомендована МРТ головного мозга с контрастированием гадолинием через 6 месяцев. 14 ноября 2007 г. ребенок вновь проконсультирован нейрохирургом Москвы. Клинический диагноз: продолженный рост пилоцитарной астроцитомы мозжечка, состояние после удаления опухоли (в июле 2004 г.) с применением компьютерной планирующей системы Leksell Gamma Plan Wizard 5.34, выполнено планирование сеанса радиохирургии. Проведен 1 сеанс. Общее количество точек цели составило 29. Объем мишени — 7,541 см3, размер мишени — 42 х 23 х х 26 мм. Предписанная доза — 18 Гр. Предписанная изодоза — 50 %. Объем мишени, полученный предписанной дозой, — 6,819 см3. Минимальная доза — 11,52 Гр. Максимальная доза — 36,00 Гр. Общее время облучения составило 217 минут. Доза облучения в изоцентр составила 36 Гр. Объем черепа, облученный дозой более 10 Гр, — 39 см3. Интегральная доза на череп — 6 Дж. После окончания сеанса облучения рама снята, наложены асептические пластыри. Процедуру пациент перенес удовлетворительно. Введен внутривенно дексаметазон 16 мг. Рекомендовано: стероидная терапия по схеме, контрольная МРТ головного мозга с контрастированием с оптимальной толщиной МРТ-срезов 1 мм, максимальной — 5 мм через 6 мес., а также повторная консультация нейрохирурга через полгода.
Таким образом, пробанд неоднократно обследован и консультирован в нейрохирургических клиниках Москвы, однако клинический диагноз нейрофиброматоза 1-го типа (болезни Реклингхаузена), несмотря на наличие клинических и нейрорадиологических признаков, не был установлен. В дальнейшем (2007—2010 гг.) ребенок состоял на диспансерном учете у нейрохирурга по месту жительства, однако на консультацию к нейро-
генетику и неврологу не направлялся. Вновь проведена МРТ головного мозга (1,5 Тс) с контрастированием гадолинием (омнискан в/в 10 мл) 03.08.2008 г.: выявлена незначительная положительная динамика (по сравнению с МРТ от 19.03.2008 г.) в виде уменьшения размеров объемного образования в области червя мозжечка по задней поверхности ствола мозга, в проекции
пластинки четверохолмия. Структурная картина, с учетом изменений в базальных ядрах и стволе мозга (в проекции лентикулярных ядер и медиальных отделов зрительных бугров, в ножках мозжечка, в проекции зубчатых ядер мозжечка — в виде участков гиперинтенсивного сигнала по Т2 и в FLAIR-режиме и изо-гипоинтенсивного по Т1, размером 1,7 х 0,8 см без
Рисунок 1. МРТ головного мозга больного П., 16 лет, нейрофиброматоз 1-го типа: Т2- и Т1-взвешенные аксиальные изображения, видны послеоперационные изменения в черве и левой гемисфере мозжечка. Патологические изменения в левой височной доле (наиболее вероятно — дизэмбриопластическая
нейроэпителиальная опухоль)
Рисунок 2. МРТ головного мозга больного П., 16 лет, нейрофиброматоз 1-го типа: аксиальные FLAIR-изображения. В базальных структурах и в ножках мозжечка определяются гиперинтенсивные участки,
возможно, как проявления нейрофиброматоза 1-го типа
Рисунок 3. МРТголовного мозга больного П., 16лет, нейрофиброматоз 1-го типа: аксиальные Т1-взвешенные изображения после внутривенного введения контрастного вещества. Отмечается участок накопления контраста в области послеоперационных изменений (рецидив пилоцитарной астроцитомы червя мозжечка). Накопления контраста в области объемного образования в левой височной доле, в области участков усиления интенсивности сигнала в ножках мозжечка и в зрительных
нервах не выявлено
Рисунок 4. МРТ головного мозга больного П., 17 лет, нейрофиброматоз 1-го типа, в динамике: Т2- и Т1-взвешенные аксиальные изображения, видны послеоперационные изменения в черве и левой гемисфере мозжечка. Патологические изменения в левой височной доле (дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль). Практически без динамики по сравнению
с предыдущим МРТ-исследованием
Рисунок 5. МРТ головного мозга больного П., 17 лет, нейрофиброматоз 1-го типа, в динамике: аксиальные FLAIR-изображения. В базальных структурах и в ножках мозжечка определяются гиперинтенсивные участки, возможно, как проявления нейрофиброматоза 1-го типа. Без динамики по сравнению с предыдущим МРТ-исследованием
Рисунок 6. МРТ головного мозга больного П., 17 лет, нейрофиброматоз 1-го типа, в динамике: аксиальные Т1-взвешенные изображения после внутривенного введения контрастного вещества. Отмечается участок накопления контраста в области послеоперационных изменений (рецидив астроцитомы червя мозжечка), отмечается его уменьшение в динамике (после операции на радиохирургической установке гамма-нож). Накопления контраста в области объемного образования в левой височной доле, в области участков усиления интенсивности сигнала в ножках мозжечка
и в зрительных нервах не выявлено
четких контуров (гамартомы?) могла соответствовать нейрофиброматозу 1-го типа. Размеры объемного образования в височной доле слева (нейроэпителиальные ядра?) — без отрицательной динамики по сравнению с предыдущими МРТ-исследованиями (рис. 1—3).
В августе 2008 г. больной повторно проконсультирован в нейрохирургическом центре Москвы. Несмотря на вышеизложенное, клинический диагноз остался прежним: пилоидная астроцитома мозжечка, состояние после удаления опухоли (2004 г.), состояние после стереотаксической радиохирургии на аппарате гамма-нож (14.11.2007 г.). Консультантом состояние больного расценено как удовлетворительное, признаки продолженного роста опухоли не вынесены в клинический диагноз. Рекомендована контрольная МРТ головного мозга с контрастированием через 1 год или раньше (при условии ухудшения состояния).
В мае 2009 г. повторно проведена МРТ головного мозга 1,5 Тс с контрастированием гадолинием (Красноярск): отчетливой отрицательной динамики в сравнении с предыдущей МРТ от 03.08.2008 г. не выявлено, объемное образование в области четверохолмной цистерны и левой гемисферы мозжечка не увеличилось в объеме, интенсивность его контрастирования несколько снизилась. Однако обращало на себя внимание объемное образование в височной доле левого полушария, которое структурно соответствовало дизэмбриопласти-ческой нейроэпителиальной опухоли, без тенденции к росту по сравнению с предыдущим исследованиями (размер 2,2 х 2,3 х 1,9 см), не исключались гамартомы в базальных структурах, ножках мозжечка и в проекции зубчатых ядер мозжечка. Сделано предположение о наличии у больного нейрофиброматоза 1-го типа. Нейрорадиологом МРТ-центра (Красноярск) впервые больному рекомендована консультация нейрогенетика (рис. 4—6). Но эта рекомендация была проигнорирована родителями ребенка — пробанд продолжал наблюдаться только у нейрохирурга по месту жительства. Рекомендовано радиолечение (гамма-нож).
В мае 2009 г. дано направление для освидетельствования на МСЭК по месту жительства в связи «с сохранением когнитивных и довольно выраженных координаторных нарушений». В мае того же года впервые в жизни во время ночного сна у ребенка развился вторично-генерализованный тонико-клонический припадок. Проведена рутинная ЭЭГ (15.11.2007 г.): выявлена полифокальная эпилептиформная активность с доминирующим фокусом в левой височной доле головного мозга с нарастанием ее мощности при двухминутной гипервентиляции с феноменом вторичной билатеральной синхронизации — трансформация фокальной эпилептиформной активности во вторично-генерализованную. В связи этим ребенок повторно проконсультирован нейрохирургом по месту жительства, но, несмотря на данные параклинических обследований и ярко выраженную клиническую неврологическую симптоматику, диагноз остался прежним, рекомендовано «диспансерное наблюдение у нейрохирурга, продление инвалидности и МРТ
I
1 2
II
1
Рисунок 7. Родословная семьи П., 18лет. Легенда: II, 1 — пробанд П., 18лет, больной нейрофиброматозом 1-го типа; I, 1 — мать
пробанда имеет кожные проявления заболевания — пятна цвета кофе с молоком
головного мозга через год». Консультация невролога-эпилептолога не рекомендована, противоэпилептиче-ские препараты не подобраны. В связи с рецидивом объемного образования и появлением новых очагов в головном мозге данная тактика ведения больного привела к медленному, но неуклонному прогресси-рованию симптоматической (онкогенной) фокальной эпилепсии с развитием в конце августа 2009 г. во время ночного сна повторного вторично-генерализованного гипермоторного припадка с фокальным компонентом в начале и в конце припадка в виде насильственного поворота головы и глаз влево, тонической установки верхних конечностей по типу позы «фехтовальщика». Однако ребенок и на этот раз не проконсультирован неврологом-эпилептологом, противоэпилептические препараты не назначены.
На фоне отсутствия противоэпилептической терапии симптоматической (онкогенной) фокальной эпилепсии в период с августа 2009 г. по январь 2010 г. участились простые фокальные адверсивные припадки в дневное время суток, в последующем участились вторично-генерализованные гипермоторные припадки (7 октября 2009 г., 8 января 2010 г., 19 января 2010 г., 20 января 2010 г.). Кроме того, после повторных курсов радиотерапии нарастали явления вторичного иммунодефицита с появлением гнойничковых высыпаний на коже и частыми «простудными» заболеваниями, однако на консультацию к иммунологу лечащим врачом нейрохирургом больной не направлялся.
Объективно (на момент настоящей консультации): при тщательном осмотре кожи ребенка на передне-боковой поверхности живота слева выявлено одиночное пятно цвета кофе с молоком с четкими неровными границами, листовидной формы, размером 18,0 х 7,5 см, 17 пятен на коже спины, шеи, верхних и нижних конечностей размером от 0,5 х 0,8 см до 1,5 х 2,2 см. На спинке носа и на щеках отмечены мелкие ангиофибромы размером с просяное зерно (по
типу «крыльев бабочки»). В неврологическом статусе: умеренные когнитивные нарушения динамического характера, умеренная статико-динамическая мозжечковая атаксия. Наследственный анамнез отягощен по материнской линии (рис. 7): у матери также имелись пятна цвета кофе с молоком на коже, однако уточнить их размеры и количество на момент настоящей консультации не представлялось возможным ввиду отсутствия матери пациента на приеме. Провести клинико-генеалогический анализ родословной по материнской линии на момент консультации также не представлялось возможным по тем же причинам. Пробанд — единственный ребенок в семье. Со слов отца больного, у матери пробанда привычное невынашивание беременности, женщина находилась на диспансерном наблюдении у акушера-гинеколога, проходила курсовое лечение, планировалось экстракорпоральное оплодотворение. Однако, несмотря на наличие кожных симптомов нейрофиброматоза 1-го типа (болезни Реклингхаузена), мать пробанда на предмет сочетанного поражения ЦНС ранее не обследовалась. На диспансерном учете у медицинского
генетика в Красноярском консультативно-диагностическом центре медицинской генетики пробанд и его мать не состояли. Медико-генетическое консультирование семьи ранее не проводилось, несмотря на длительный анамнез заболевания у пробанда и его матери.
При отсутствии междисциплинарного подхода к ведению пробанда врачами различных специальностей (педиатрами, дерматологами, нейрохирургами, радиохирургами, нейрорадиологами, офтальмологами) клинический диагноз нейрофиброматоза 1-го типа (болезни Реклингхаузена) не был установлен в течение 18 лет. В 2009 г. нами впервые на основании жалоб, характерных клинических проявлений, данных параклинических исследований, отягощенного наследственного анамнеза впервые был сформулирован клинический диагноз: нейрокожный синдром (факоматоз), семейная форма, аутосомно-доминантный тип наследования: нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена), впервые выявленный, с поражением центральной нервной системы (состояние после субтотальной резекции и радиотерапии пилоцитарной
Рисунок 8. Данные трехмерной локализации источника патологической активности (Brain Loc) у больного П., 18 лет, с нейрофиброматозом 1-го типа: показан фокус эпилептиформной активности в левой лобно-передневисочной области головного мозга
астроцитомы червя мозжечка в июле 2004 г., послеоперационные кистозно-глиозно-атрофические изменения в области червя мозжечка, рецидив пилоцитарной астроцитомы с кровоизлиянием в ноябре 2007 г., с распространением в область четверохолмной цистерны и на пластинку четверохолмия, состояние после стерео-таксической радиохирургии на аппарате гамма-нож в ноябре 2007г.; объемное образование левой височной доли; мелкие множественные гамартомы на уровне лентику-лярныхядер и медиальных отделов зрительных бугров, в ножках мозжечка и в области зубчатых ядер мозжечка; умеренная мозжечковая статико-динамическая атаксия; умеренно выраженная преимущественно внутренняя асимметричная гидроцефалия; ликвородинамические кризы с умеренным краниалгическим синдромом; симптоматическая лобно-долевая эпилепсия с простыми и комплексными адверсивными и версивными фокальными припадками, одиночными вторично-генерализованными тонико-клоническими и гипермоторными припадками, дебют, некомпенсированная; умеренные когнитивные нарушения динамического характера); с поражением кожи (множественные пятна гиперпигментации на конечностях и туловище, мелкие ангиофибромы лица).
Сопутствующий диагноз: вторичный иммунодефицит после повторных сеансов радиотерапии. Рецидивирующий фурункулез, вне обострения. Хроническая дистальная вегетосенсорная полинейропатия нижних конечностей 1-й ст. тяжести, впервые выявленная.
Пробанду рекомендован видео-ЭЭГ-мониторинг, подбор антиэпилептических препаратов (АЭП) и диспансерное наблюдение у невролога-эпилептолога, ней-рогенетика и иммунолога. Комплайентность пробанда и членов его семьи к сотрудничеству с врачом-эпилептологом была низкой — пациент в назначенное время на повторный прием не явился, АЭП не получал. Спустя месяц после даты назначенного диспансерного приема пациент вновь обратился на консультацию в Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга в связи с прогрессированием основного заболевания. Участились и стали протекать более длительно фокальные и вторично-генерализованные припадки, имелась тенденция к их серийному течению. По неотложным показаниям проведен видео-ЭЭГ-мониторинг (1 час): зарегистрирован доминирующий интериктальный фокус эпилептиформной активности в лобно-центральной области головного мозга слева, чувствительный к афферентным раздражителям (ритмической и триггерной фотостимуляции) и к гипоксии (рис. 8). Вновь настоятельно рекомендован прием АЭП, а также дообследование пробанда и его родственников. Однако в последующем (около 5 мес.) пациент на повторные осмотры к эпилептологу и нейрогенетику не обращался, до настоящего времени родственники пробанда 1-й и 2-й линии родства не дообследованы, что свидетельствует о крайне низкой комплайентности семьи пробанда к сотрудничеству с врачом, несмотря на ярко выраженную и непрерывно прогрессирующую симптоматику болезни Реклингхаузена.
Заключение
Раннее выявление NF1 на уровне педиатрической службы позволяет определить междисциплинарную тактику диспансерного наблюдения больного (пробанда), асимптомных (малосимптомных) и симптомных членов родословной — носителей мутантного гена. Важным аспектом медицинской помощи является медико-генетическое консультирование членов семьи, что способствует снижению риска рождения больных с тяжелыми формами NF1. Авторы подчеркивают важность повышения уровня профессиональной подготовки и настороженности врачей первичного звена здравоохранения в отношении выявления наиболее распространенных форм факоматозов, а также преемственности между специалистами различного профиля с целью своевременного проведения комплекса дополнительных методов диагностики и уменьшения степени инвалидизации пациентов трудоспособного возраста. Важно помнить, что процесс развития клинической симптоматики NF1 является динамическим — медленно, но непрерывно прогредиентным [35—40].
Список литературы
1. Аверьянов Ю.Н. Нейрокожные синдромы. — М.: Медицина, 2003. — С. 27-35.
2. Балязин В.А., Кравченко М.И., Фомина-Чертоусова Н.А. Нейрокожные синдромы: клиника, диагностика. — М.; Элиста: АПП «Джангар», 2001. — 96 с.
3. Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатоге-нез, клиника, диагностика, прогноз//Международный неврологический журнал. — 2007. — № 5. — С. 162-168.
4. Friedman J.M., Birch P.H. Type 1 neurofibromatosis: a descriptive analysis of the disorder in 1,728patients//Am. J. Med. Genet. — 1997. — Vol. 70. — P. 138-1434.
5. Griffiths P.D., Blaser S., Mukonoweshuro W. et al. Neurofibromatosis bright objects in children with neurofibromatosis type 1: a proliferative potential?// Pediatrics. — 1999. — Vol. 104. — P. 49.
6. Gutmann D.H. Recent insights into neurofibromatosis type 1: clear genetic progress //Arch. Neurol. — 1998. — Vol. 55. — P. 778780.
7. Gutmann D.H., Aylsworth A., Carey J.C. et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2// JAMA. — 1997. — Vol. 278. — P. 51-57.
8. Allanson J.E., Upadhyaya M, Watson G.H. et al. Watson syndrome: is it a subtype of type 1 neurofibromatosis? // J. Med. Genet. — 1991. — Vol. 28. — P. 752-756.
9. Barton B, North K. Social skills of children with neurofibro-matosis type 1 // Dev. Med. Child. Neurol. — 2004. — Vol. 46. — P. 553-563.
10. Zhu Y., Parada L.F. Neurofibromin, a tumor suppressor in the nervous system // Exp. Cell Res. — 2001. — Vol. 264. — P. 19-28.
11. Cichowski K., Jacks T. NF1 tumor suppressor gene function: narrowing the GAP// Cell. — 2001. — Vol. 104. — P. 593-604.
12. Clementi M., Milani S., Mammi I. et al. Neurofibromatosis type 1 growth charts // Am. J. Med. Genet. — 1999. — Vol. 87. — P. 317-323.
13. Gutmann D.H. Recent insights into neurofibromatosis type 1: clear genetic progress// Arch. Neurol. —1998. — Vol. 55. — P. 778-780.
14. Lothe R.A., Slettan A., Saeter G. et al. Alterations at chromosome 17 loci in peripheral nerve sheath tumors// J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1995. — Vol. 54. — P. 65-73.
15. Shen M.H., Harper P.S., Upadhyaya M. Molecular genetics of neurofibromatosis type 1 (NF1) // J. Med. Genet. — 1996. — Vol. 33. — P. 2-17.
16. Rutkowski J.L., Wu K., Gutmann D.H. et al. Genetic and cellular defects contributing to benign tumorformation in neurofibromatosis type 1 //Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 1059-1066.
17. Шнайдер Н.А., Горелов А.И. Нейрофиброматоз I типа: болезнь Реклинхаузена // Сибирское медицинское обозрение. — 2007. - Т. 44, № 3. - С. 91-95.
18. Evans D.G., Baser M.E., McGaughran J. et al. Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1 // J. Med. Genet. - 2002. - Vol. 39. - P. 311-314.
19. Friedman J.M., Birch P.H. Type 1 neurofibromatosis: a descriptive analysis of the disorder in 1,728patients // Am. J. Med. Genet. - 1997. - Vol. 70. - P. 138-143.
20. KorfB.R.. Malignancy in neurofibromatosis type 1 // Oncologist. - 2000. - Vol. 5. - P. 477-485.
21. Tada K., Kochi M., Saya H. et al. Preliminary observations on genetic alterations in pilocytic astrocytomas associated with neurofibromatosis 1 //Neuro-oncol. — 2003. — Vol. 5. — P. 228-234.
22. Trimbath J.D., Petersen G.M., Erdman S.H. et al. Cafe-au-lait spots and early onset colorectal neoplasia: a variant of HNPCC?// Fam. Cancer. - 2001. - Vol. 1. - P. 101-105.
23. Listernick R., Mancini A.J., Charrow J. Segmental neurofibromatosis in childhood//Am. J. Med. Genet. — 2003. — Vol. 121A. — P. 132-135.
24. Lothe R.A., Slettan A., Saeter G. et al. Alterations at chromosome 17 loci in peripheral nerve sheath tumors// J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1995. - Vol. 54. - P. 65-73.
25. Molloy P.T., Bilaniuk L.T., Vaughan S.N. et al. Brainstem tumors in patients with neurofibromatosis type 1: a distinct clinical entity//Neurology. - 1995. - Vol. 45. - P. 1897-1902.
26. Vinchon M, Soto-Ares G, Ruchoux M.M., Dhellemmes P. Cerebellar gliomas in children with NF1: pathology and surgery // Childs Nerv. Syst. - 2000. - Vol. 16. - P. 417-420.
27. Ricciardone M.D., Ozcelik T, Cevher B. et al. Human MLH1 deficiency predisposes to hematological malignancy and neurofibromatosis type 1 // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 290-293.
Шнайдер Н.О., д.м.н.; Шаповалова С.О. ДОУ ВПО «Красноярський державний медичний унверситет ¡м. проф. Войно-Ясенецького М!нздравсоцрозвитку РФ», кафедра медичноI генетики i клЫчноI нейрофiзюлопí ПО, Невролопчний центр еплептологй, нейрогенетики i дослдж<ення мозку, м. Красноярськ Молгачов О.О.
Лкувально^агностичний центр Мжнародного ¡нституту болотних систем, м. Красноярськ Шаповалова Л.П.
Федеральна державна установа «Головне бюро по Красноярському краю», фМал № 35
КЛ^ЧНЕ СПОСТЕРЕЖЕННЯ ШЗНЬО!' Д|АГНОСТИКИ ХВОРОБИ РЕКЛШГХАУЗЕНА У 18-Р1ЧНОГО ЮНАКА
Резюме. Стаття присвячена актуальнш пробле]ш дитячо! неврологи — спадковому нейрошюрному синдрому — нейрос^броматозу 1-го типу (хворобi Реклшгхаузена). Коротко висвплет дефшщы, ешдемюлогы, етюпатогенез i клтчт прояви захворювання. Проведений клшчний розбiр випадку тзньо! дiагностики захворювання у 18^чного юнака. Пдкреслена важливкть мшждисциплшарного тдходу до дiагностики i диспансерного спостереження дггей з нейрофiброматозом 1-го типу i члешв !х имей — носив мутантного гена.
Ключовi слова: нейрошюрний синдром (факоматоз), нейрофiброматоз 1-го типу (хвороба Реклшгхаузена), NF1, педiатрiя, клшчний випадок.
28. Rosser T.L., Packer R.J. Neurocognitive dysfunction in children with neurofibromatosis type 1 // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. — 2003. - Vol. 3. - P. 129-136.
29. DeBella K, PoskittK, Szudek J., Friedman J.M. Use of «unidentified bright objects» on MRI for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children //Neurology. - 2000. - Vol. 54. - P. 1646-1651.
30. De Bella K, Szudek J., Friedman J.M. Use of the national institutes of health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children //Pediatrics. - 2000. - Vol. 105. - P. 608-614.
31. Di Paolo D.P., Zimmerman R.A., Rorke L.B. et al. Neurofibromatosis type 1:pathologic substrate of high-signal-intensity foci in the brain // Radiology. - 1995. - Vol. 195. - P. 721-724.
32. Buehning L, Curry C.J. Neurofibromatosis-Noonan syndrome //Pediatr. Dermatol. — 1995. — Vol. 12. — P. 267-271.
33. Carey J.C. Neurofibromatosis-Noonan syndrome // Am. J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 75. - P. 263-264.
34. De Bella K., Szudek J., Friedman J.M. Use of the national institutes of health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children //Pediatrics. - 2000. - Vol. 105. - P. 608-614.
35. Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена): Учебное пособие для системы последипломного образования врачей. — КрасГМА, 2008. — 102 с.
36. Drouin V., Marret S, Petitcolas J. et al. Prenatal ultrasound abnormalities in a patient with generalized neurofibromatosis type 1 // Neuropediatrics. - 1997. - Vol. 28. - P. 120-121.
37. Dugoff L., Sujansky E. Neurofibromatosis type 1 and pregnancy //Am. J. Med. Genet. — 1996. — Vol. 66. - P. 7-10.
38. Szudek J., Birch P., Riccardi V.M. et al. Associations ofclinical features in neurofibromatosis 1 (NF1)//Genet. Epidemiol. — 2000. — Vol. 19. - P. 429-439.
39. Tonsgard J.H, Kwak S.M., Short M.P., Dachman A.H. CT imaging in adults with neurofibromatosis-1: frequent asymptomatic plexiform lesions//Neurology. - 1998. - Vol. 50. - P. 1755-1760.
40. Virdis R., Street M.E., Bandello M.A. et al. Growth and pubertal disorders in neurofibromatosis type 1 // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 16, № 2. - P. 289-292.
Получено 04.08.10 □
Schnayder N.A., MD, Professor; Shapovalova Ye.A.
SEIHPE «Krasnoyarsk State Medical University named after prof.
V.F. Voyno-Yasenetsky of Federation Ministry of Health and
Social Development of RF», Chair of Genetics
and Clinical Neurophysiology of IPE, Neurological Center
of Epileptology, Neurogenetics
and Brain Research
Molgachev A.A.
Treatment and Diagnostic Center of International Institute of Biological Systems, Krasnoyarsk Shapovalova L.P.
Federal State Institution «Main Bureau in Krasnoyarsk Territory», Branch № 35, Krasnoyarsk, Russia
CLINICAL OBSERVATION OF LATE DIAGNOSIS OF RECKLINGHAUSEN'S DISEASE IN 18-YEAR-OLD YOUTH
Summary. The article considers the actual problem of child neurology — hereditary neurocutaneous syndrome — neurofibromatosis type 1 (Recklinghausen's disease). The definition, epidemiology, etiopatho-genesis and clinical manifestations of disease were brief illustrated. The clinical examination of late diagnosis of morbid event in 18-year-old-youth was given. There were pointed the significance of interdisciplinary approach to diagnostics and regular medical check-up of children with neurofibromatosis type land members of their families — carriers of mutant gene.
Key words: neurocutaneous syndrome (phacomatosis), neurofibromatosis type 1 (Recklinghausen's disease), NF1, pediatrics, clinical case.
