CC BY
1DOI: 10.47407/kr2023.4.12.00325
Клинический случай кардиопротекции экзогенным фосфокреатином во время адъювантной таргетной терапии у пациентки с HER2neu-позитивным раком молочной железы
А.Л. Пылев1, В.А. Лисовой2И, О.С. Козлова1
1 ООО «Центр инновационных медицинских технологий», Москва, Россия;
2 ОАО «Многопрофильная клиника "СОЮЗ"», Москва, Россия м[email protected]
Аннотация
В статье описан клинический случай кардиотоксичности противоопухолевой таргетной терапии у молодой пациентки с НЕЯ2пеи-пози-тивным раком молочной железы. Представлены результаты инструментальных методов обследования, демонстрирующих проявления кардиотоксичности. Развитие сердечно-сосудистых осложнений на фоне противоопухолевого лечения требует назначения кардиопро-тективных препаратов и решения вопроса о возможности продолжения лечения. Авторами показана эффективность антиаритмической терапии в сочетании с фосфокреатином (Неотоном). На фоне противоопухолевого лечения фосфокреатиновая кардиопротекция оказывает положительное влияние на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, предотвращает нарушения ритма сердца и развитие сердечной недостаточности, улучшает качество жизни пациентки.
Ключевые слова: кардиотоксичность, диагностика, экзогенный фосфокреатин, кардиопротекция, тактика лечения. Для цитирования: Пылев А.Л., Лисовой В.А., Козлова О.С. Клинический случай кардиопротекции экзогенным фосфокреатином во время адъювантной таргетной терапии у пациентки с НЕЯ2пеи-позитивным раком молочной железы. Клинический разбор в общей медицине. 2023; 4 (12): 20-24. БО!: 10.47407/^2023.4.12.00325
A clinical case of cardioprotective therapy with exogenous phosphocreatine during chemotherapy and anti HER2-neu therapy in a patient with breast cancer
Andrey L. Pylev1, Vyacheslav A. Lisovoy2®, Olga S. Kozlova1
1 Center for Innovative Medical Technologies, Moscow, Russia;
2 Multidisciplinary Clinic "SOYUZ", Moscow, Russia [email protected]
Abstract
The authors describe a clinical observation of cardiotoxicity of anticancer targeted therapy in a young patient with HER2neu-positive breast cancer. The results of instrumental examinations demonstrating manifestations of cardiotoxicity are presented. The development of cardiovascular side effects against the background of anticancer treatment requires the appointment of cardioprotective therapy. Exogenous phosphocreatine (Neoton) can be considered as a cardioprotective agent, demonstrating efficacy in reversing cardiotoxicity induced by anti-HER2neu therapy. Key words: cardiotoxicity, diagnostics, exogenous phosphocreatine, cardioprotection, treatment tactics.
For citation: Pylev A.L., Lisovoy V.A., Kozlova O.S. A clinical case of cardioprotective therapy with exogenous phosphocreatine during chemotherapy and anti HER2-neu therapy in a patient with breast cancer. Clinical review for general practice. 2023; 4 (12): 20-24 (In Russ.). DOI: l0.47407/kr2023.4.l2.00325
Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у женщин во всем мире. В России доля РМЖ составляет 22,1% от всех злокачественных опухолей [1]. В протоколах противоопухолевой терапии при РМЖ часто применяются препараты, способные вызывать нежелательные кардиоваскулярные эффекты - это антрациклины и таргетные препараты, такие как трастузумаб эмтан-зин и пертузумаб [2]. Пациенты, излеченные от РМЖ, имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [3]. В зависимости от проводимой противоопухолевой терапии риск развития сердечной
недостаточности у женщин в возрасте >65 лет, излеченных от РМЖ на ранних стадиях, составляет от 9,1 до 24,2% [4, 5]. Сердечно-сосудистые заболевания ассоциируются с повышенным риском смерти у пациентов, излеченных от рака [6]. При этом риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток после лечения РМЖ повышается в 2,4 раза в сравнении с общей популяцией женщин аналогичного возраста [7]. Приведенные выше данные демонстрируют важность кардио-протекторной терапии у онкологических пациентов, получающих потенциально кардиотоксичное лечение. В ряде исследований в качестве одного из препаратов
для профилактики и лечения проявлений кардиоток-сичности противоопухолевой терапии рассматривается фосфокреатин (Неотон) [8, 9].
В данном клиническом наблюдении приведем пример развития кардиотоксичности у пациентки с НЕЯ2пеи-позитивным РМЖ на фоне адъювантной тар-гетной терапии трастузумаб эмтанзином и эффективного кардиопротективного лечения с применением фосфокреатина.
Клиническое наблюдение
Пациентка И., 42 года. Обратилась в клинику с жалобами на наличие уплотнения в левой молочной железе (МЖ). По данным комплексного исследования, включающего позитронно-эмиссионную компьютерную томографию, диагностированы опухоль верхненаружного квадранта левой МЖ размером 27x23 мм, а также поражение единичного аксиллярного лимфоузла слева, при этом признаков отдаленного метастазирования не установлено. Гистологическое исследование показало наличие инвазивной карциномы МЖ неспецифического типа. По данным иммуногистохимического исследования тип рака люминальный В, НЕГ2пеи-позитивный. Проведенное цитологическое исследование пунктата аксиллярного лимфоузла слева показало наличие клеток рака. Мутации в генах ВЯСА1, ВЯСА2 не выявлены. Установлен клинический диагноз: рак левой МЖ, сТ2№Мо, 11В стадия. Учитывая распространенность заболевания и данные иммуногистохимического исследования, решением онкологического консилиума на первом этапе назначена неоадъювантная комбинированная противоопухолевая терапия по схеме доцетаксел + циклофосфамид + трастузумаб + пертузумаб, 6 введений с интервалом в 21 день в стандартных дозировках. Все 6 курсов химиотерапии по указанному протоколу были проведены с соблюдением стандартных дозировок препаратов и временных интервалов между введениями, лечение пациентка перенесла удовлетворительно. Из побочных эффектов были зарегистрированы умеренная общая слабость, тошнота, нейтропения умеренной степени тяжести, периферическая нейропатия легкой степени. Нейтропения купировалась подкожным введением филграстима в дозировке 300 мкг. Через 3 нед после 6-го курса противоопухолевой терапии выполнено хирургическое вмешательство в объеме радикальной резекции левой МЖ. По данным гистологического исследования операционного материала в удаленной левой МЖ выявлены резидуальная опухоль 18x13 мм, метастаз в аксиллярном лимфатическом узле (урТ1с№а), края резекции без признаков опухолевого роста, слабый лечебный патоморфоз по Г.А. Лавнико-вой. Учитывая объем хирургического вмешательства, пациентке были показаны проведение курса адъювант-ной дистанционной лучевой терапии на левую половину грудной клетки и зоны регионарного лимфо-оттока, а также гормонотерапия в сочетании с анти-НЕЯ2пеи терапией продолжительностью до года с учетом проведенной предоперационной таргетной тера-
пии. В качестве адъювантной анти-НЕЯ2пеи терапии решением консилиума назначен не трастузумаб, а тра-стузумаб эмтанзин, поскольку при неоадъювантной терапии, включающей трастузумаб и пертузумаб, был достигнут лишь слабый лечебный патоморфоз.
Через 3 нед после хирургического лечения выполнено первое введение трастузумаба эмтанзина в стандартной дозировке 3,6 мг/кг, всего было запланировано 14 введений с интервалом в 21 день.
В качестве гормонотерапии пациентке были назначены торемифен в дозировке 60 мг/сут, а также инъекции гозерелина 3,6 мг каждые 28 дней. Курс адъ-ювантной дистанционной лучевой терапии на грудную стенку слева и зоны регионарного лимфооттока (суммарная очаговая доза 50 Гр) проведен сразу после заживления послеоперационной раны, лечение пациентка перенесла удовлетворительно.
Значимая сопутствующая кардиологическая патология на момент начала лечения у пациентки отсутствовала. На момент начала лечения в феврале 2022 г. согласно результатам эхокардиографического исследования глобальная и локальная сократимость левого желудочка не нарушены, фракция выброса сохранена (67%), выявлено нарушение диастолической функции левого желудочка по 1-му типу, митральная регургитация
1 стадии, трикуспидальная регургитация I стадии.
Через несколько дней после четвертого введения
трастузумаба эмтанзина у пациентки появились жалобы на перебои в сердце, приступы сердцебиения, сопровождающиеся чувством нехватки воздуха. Пациентка консультирована кардиологом, возникшие нарушения ритма сердца были расценены как проявления кардиотоксичности. По данным проведенного суточного мониторинга электрокардиограммы выявлены эпизоды миграции водителя ритма по предсердиям, эпизоды синусной аритмии, наблюдались частая наджелудочковая экстрасистолия (3531), полиморфная желудочковая экстрасистолия (14 980), в том числе сливная и парная (108). Отмечались эпизоды аллоритмии по типу тригеминии и квадригеминии (рис. 1). Максимально количество экстрасистол 907/ч (01:00-02:00 - сон). В течение 9 ч наблюдалось удлинение корригированного интервала QT. Максимальный QTс=0,52 с. Диагностически значимых смещений сегмента ST выявлено не было.
При дополнительном обследовании по данным эхо-кардиографии нарушений систолической функции левого желудочка не выявлено, камеры сердца не расширены. Маркеры повреждения миокарда оставались в референсных значениях. Назначена кардиопротектив-ная терапия: в-адреноблокаторы - метопролол 50 мг/сут, статины - аторвастатин 20 мг/сут. Через
2 нед лечения - без положительной клинической динамики, у пациентки сохранялись приступы сердцебиения, перебои в работе сердца, одышка при ходьбе. В условиях стационара к лечению был добавлен фос-фокреатин в дозе 3 г внутривенно капельно в течение 45 мин в разведении на 200 мл физиологического рас-
Рис. 1. Впервые возникшие эпизоды наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии на фоне терапии трастузумабом эмтанзином.
Fig. 1. New episodes of ventricular extrasystoles during trastuzumab emtansine therapy.
твора натрия хлорида, 1 раз в сутки в течение 7 дней. На личилась толерантность к физической нагрузке.
фоне усиленной метаболической терапии отмечались Принято решение о продолжении проводимой про-
улучшение клинико-функционального статуса паци- тивоопухолевой терапии в полном объеме на фоне кар-
ентки, нарушения ритма сердца регрессировали, уве- диопротекции фосфокреатином. Протокол лечения
РЕАНИМАЦИЯ
НЕОТОН 1 г
фОСФОКРЕАТИН^ ^^ ^ PHOSPH^AT'NE^
ЛЕТ ВМЕСТЕ Ч_СВАМИ
ООО «Альфаагма Рус», 115054, г. Моим, Павелецкая площадь, д. 2, стр. 2, этаж 10. Тел.: +7 {495} 150-01-23. E-mail: lnb.ni#alfasigma.coin
АиаЖЗМА
Фармацевтика как искусство
НЕОТОН О
фосфокреатин
ТАРГЕТНАЯ МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ1
• По данным метаанализа, уменьшал общую летальность у пациентов с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, перенесших кардио-хирургические операции2
• Предупреждал развитие осложнений острого инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности3
• Входит в клинические рекомендации4
Информации арен арш НЕОТОН. РспкцнцшмшЛ ношр П НО (4030/01. Международное нише нгова нее наааавие (НШ£ фофжреатин. Лаарсп :иая форт порошок для if «птиання рапира для мнфу г.! фармагавиветпка. После однобитной внутривенно) инфуэи максимальная концентрация фосфиреапна в плавме крою определяется на 1-3 мин. Наибольшее количество фосфокрепина натапливается в оялетиых мышцах, миокарде в шовном шаге. Показами в применению. Неотон применяется в составе коибшрованней терпи* следующие заболсваиМ: «строк инфаркта микадо хронмктй сер, ;.. :: достаточности; жтраякращинной ишемии миокарда; интра опера циошой шиши тжннс юнечюстей, а также » оюрпший медицте д а фофмакпкм развитии синдрома острого и ярониииго физжгаяго перэяцвгаэния к улучве«то ада птацга оторттеноа кэктремальнии физтеоиш Противопоказание повышенная чувствигеяьностькпрепарату;хроническая почечная недостаточность (при применении препарата
вддзах5-10|/дн*9;ввзрас1дд Ияег^ффектшностъ я безопасность не установлены). (лооб применения и дозы. TOJblffl ВНУТРИВЙПЮ (капельно или в виде быстрой ктфузии). По&мное saEtrsae. Повьаиеюш чувствительность к препарату, оижение артериального давлении {при быстром в^имннш1»еде«^.Пере^ро1И.В1иаойщее1ре»мосл>ча«пфедаиро§ипреп
истеченшсрока годности, указан но го тута коша, Уоишяошуси на аптек. По ре ipirry. npoffinoflHTeab:AjB4aQBiiaCjuil,VbLhml1,fiS02BAbnno{Pesara),ltaly.
1. Qaed E.etal. Phospliocrealine Improves Card« Dysfimctionby Normalizing Mitochondrial Respiratory Fundim ttmugh Ж2/ШЗ Signalhig Pathvay In Vrvo and In Vitro. Oxid Med Cel Longe». 2019 Nov 30i 01И521218. doi: 10.1155/2019/6521218. PMID: 3138580Э; РМШ PMG69MS82.2. landoni äovanni, ZangA Albert^ lAm1vom6vV!«ilmlrVvLl(hvantsevV<i1eiy,Ma Jui^ №SlnMiieFraiiK»(>andFomlnii^Evge^.CardlKpnteaion«imi)plK^o InteraaiveCardioVaxiiarsmlTItMadcSuisev. 2016^1-10. AdvanoeA«3»spub(islted June 17,20I6.3.StiuRila E,PdllKSaF.&D'AmbrosloG.CreattnePlH^hate:
PhaimacologlQl and Cllntal Perspectiv«. AdyIiietapy, 2012;29:99.4. Заболотеш И. Б^ П ответом В. И, Ьаутин А. Е. и др. Периоперацнонное ведение пациеитоас ншемическоА болезнью крдца Анестезиология н реглиматологm. 202G; 15-18. https://doLorg/10.1 /116/anatstfieslology 20200315.
ИНФОРМАЦИЯ ДШ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ АС-РУС-НТН-50 (01-2023)
включал инфузию фосфокреатина в дозе 3 г/сут в течение 5 дней: два дня перед введением таргетной терапии, в день противоопухолевого лечения, непосредственно перед введением таргетного препарата, и два дня после, то есть всего 15 г фосфокреатина на курс. Последующие десять курсов адъювантной терапии трастузумабом эмтанзином на фоне описанной кардиопро-текции пациентка перенесла удовлетворительно, нарушения ритма сердца не рецидивировали. Таким образом, сочетание стандартной кардиопротективной терапии с фосфокреатином позволяет воздействовать на патогенетическом уровне, оказывая антиаритмическое действие и улучшая функциональное состояние миокарда.
В течение года наблюдения жалоб не было, пациентка оставалась физически и социально активной. На контрольной позитронно-эмиссионной компьютерной томографии данных в пользу опухолевого процесса не
Литература / References
1. Мерабишвили В.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы среди женского населения. Заболеваемость, смертность, достоверность учета, детальная локализационная и гистологическая структура (популяционное исследование на уровне федерального округа). Вопросы онкологии. 2022; 68 (3): 28693. DOI: 10.37469/0507-3758-2022-68-3-286-293 [Merabishvili V.M. The state of oncological care in Russia: breast cancer among the female population. Morbidity, mortality, accounting reliability, detailed localization and histological structure (population study at the federal district level). Issues of Oncology. 2022; 68 (3): 286-93. DOI: 10.37469/0507-3758-2022-68-3-286-293 (in Russian).]
2. Исянгулова А.З., Хасанов Р.Ш. Кардиотоксичность терапии рака молочной железы. Поволжский онкологический вестник. 2020; 11 (3): 72-80. DOI: 10.32000/2078-1466-2020-3
[Isyangulova A.Z., Khasanov R.Sh. Cardiotoxicity of breast cancer therapy. Volga Oncological Bulletin. 2020; 11 (3): 72-80. DOI: 10.32000/2078-1466-2020-3 (in Russian).]
3. Mehta LS, Watson KE, Barac A et al. Cardiovascular Disease and Breast Cancer: Where These Entities Intersect: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2018; 137 (8): 30-66. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000556
4. Khouri MG, Douglas PS, Mackey JR et al. Cancer Therapy-Induced Cardiac Toxicity in Early Breast Cancer: Addressing the Unresolved Issues.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ
Пылев Андрей Львович - канд. мед. наук, врач-онколог, гл. врач ООО «Центр инновационных медицинских технологий». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-8525-2906
Лисовой Вячеслав Анатольевич - врач-онколог ОАО «Многопрофильная клиника "СОЮЗ"». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-0384-0596
Козлова Ольга Сергеевна - канд. мед. наук, зав. поликлиническим отд-нием, врач-кардиолог ООО «Центр инновационных медицинских технологий». E-mail: [email protected]; ORCID 0000-0002-6121-8113
Поступила в редакцию: 07.11.2023 Поступила после рецензирования: 14.11.2023 Принята к публикации: 23.11.2023
получено. Рекомендовано продолжить динамическое наблюдение у онколога и кардиолога.
Заключение
Представленный клинический случай демонстрирует развитие кардиотоксичности на фоне терапии трастузумабом эмтанзином у пациентки с НЕЯ2пеи-позитив-ным РМЖ. Своевременное выявление и купирование проявлений кардиотоксичности позволяют в полном объеме продолжить противоопухолевое лечение. Необходимы дальнейшие исследования по изучению оптимальных схем введения фосфокреатина для профилактики и лечения кардиоваскулярной токсичности, индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами, с оценкой его прогностического значения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Circulation 2012; 126 (23): 2749-63. DOI: 10.1161/CIRCULATIONA-HA.112.100560
5. Du XL, Xia R, Burau K, Chin-Chin L. Cardiac risk associated with the receipt of anthracycline and trastuzumab in a large nationwide cohort of older women with breast cancer, 1998-2005. Med Oncol 2011; 28 (1): 80-90. DOI: 10.1007/s12032-010-9717-7
6. Sturgeon K, Deng L, Bluethmann S et al. A population-based study of cardiovascular disease mortality risk in US cancer patients. Eur Heart J 2019; 40 (48): 3889—97. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz766
7. Ky B. Priorities in the Cardiovascular Care of Breast Cancer Survivors. J Oncol Practice 2018; 14 (4): 205-11. DOI: 10.1200/JOP.18.00027
8. Потиевская В.И. Предупреждение и преодоление кардиотоксиче-ского эффекта терапии онкологических заболеваний. Consilium Medicum. 2020; 22 (1): 14-8. DOI: 10.26442/20751753.2020. 1.200085
[Potievskaya V.I. Prevention and overcoming of cardiotoxic effect of cancer therapy. Consilium Medicum. 2020; 22 (1): 14-8. DOI: 10.26442/20751753.2020.1.200085 (in Russian).]
9. Wang W, Feng Z, Bai J. Cardioprotective effects of creatine phosphate sodium in elderly breast cancer patients under epirubicin adjuvant chemotherapy. Int J Clin Experim Med 2019; 12 (10): 12418-25.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Andrey L. Pylev - Cand. Sci. (Med.), Center for Innovative Medical Technologies. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-8525-2906
Vyacheslav A. Lisovoy - oncologist, Multidisciplinary Clinic "SOYUZ". E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-0384-0596
Olga S. Kozlova - Cand. Sci. (Med.), Center for Innovative Medical Technologies. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-6121-8113
Received: 07.11.2023 Revised: 14.11.2023 Accepted: 23.11.2023
