CC BY
12
© Л.М. Салахутдинова, 2022 УДК 616-006-06:615.277.3
КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Л.М. Салахутдинова
ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ г' Казань
CARDIOTOXICITY IN THE TREATMENT OF CANCER PATIENTS (LITERATURE REVIEW)
L.M. Salakhutdinova Republican Clinical Hospital, Kazan
Салахутдинова Луиза Мунировна — врач-кардиолог кардиологического отделения ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ
420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138, тел. +7-919-642-41-92, е-mail: luiza.salax@yandex.ru Salakhutdinova Luiza M. — cardiologist at the Republican Clinical Hospital
138 Orenburgskiy tract, Kazan, 420064, Russian Federation, tel. +7-919-642-41-92, е-mail: luiza.salax@yandex.ru
Реферат. Современные методы диагностики и высокая эффективность химиолучевой терапии онкологических заболеваний привели к повышению уровня выживаемости пациентов и снижению смертности от рака. Тем не менее, осложнения противоопухолевой терапии часто оказывают негативное воздействие на сердечно-сосудистую систему. В результате прямого влияния лучевой и химиотерапии на сердце происходит повреждение кардиомиоцитов, эндокарда и клапанных структур, развитие дисфункции миокарда и сердечной недостаточности. Это понятие определяется как кардиотоксич-ность. В целях выявления факторов риска развития кардиотоксичности до начала лечения, алгоритм подготовки пациентов к химиолучевой терапии, должен включать обследование сердечно-сосудистой системы. На протяжении терапии в дальнейшем необходимо регулярное обследование. Важным аспектом является тесное взаимодействие кардиолога и онколога при ведении онкопациентов. Требуется длительное динамическое наблюдение за пациентами, получающими хи-миолучевую терапию, для максимально ранней диагностики сердечно-сосудистых осложнений, назначение профилактической терапии в отдаленном периоде после окончания противоопухолевой терапии.
Ключевые слова: кардиотоксичность, антрациклин-индуцированная кардиотоксичность, сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, последствия химиолучевой терапии, кардиоонкология.
Abstract. Thanks to modern diagnostics methods and high efficiency of chemoradiotherapy for cancer diseases, the survival rate of patients increased, and the cancer mortality dropped. However, complications of anti-tumor therapy often have a negative impact on the cardiovascular system. The direct effect of radiation therapy and chemoradiotherapy on the heart causes damage to cardiomyocytes, endocardium and valve structures. Furthermore, it can lead to the development of myocardial dysfunction and heart failure. This term is defined as cardiotoxicity. The preparation process for patients starting chemoradiotherapy should include a cardiovascular examination, pre-treatment identification of possible risk factors for the development of cardiotoxicity, as well as regular check-ups throughout the course of therapy thereafter. One of the most important aspects of the cancer treatment is the close interaction between the cardiologist and the oncologist. Finally, a long-term dynamic supervision and monitoring of patients receiving chemoradiotherapy is required. The purpose of this supervision is the timely diagnosis of cardiovascular complications and prescription of long-term prophylactic therapy for the period in the aftermath of the anti-tumor therapy. Key words: cardiotoxicity, anthracycline-induced cardiotoxicity, heart failure, left ventricular dysfunction, effects of chemoradiotherapy, cardio-oncology.
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и онкологические заболевания являются одними из основных причин заболеваемости и смертности во всех индустриально развитых странах, на их долю приходится не менее 70% летальных исходов во всем мире [1]. В последнее десятилетие произошел сдвиг подхода в лечении онкологических заболеваний, уровень выживаемости пациентов продолжает расти. Очевидно, что огромные успехи, достигнутые в области открытия новых препаратов и методов лечения, продлевают и спасают жизни онкологических пациентов. Однако сегодняшние онкологические больные могут завтра стать пациентами кардиологического профиля [1]. Это происходит вследствие того, что противоопухолевые препараты, лучевая терапия (ЛТ), а также тар-гетная терапия обладают рядом побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС). В долгосрочной перспективе многие пациенты погибают не от основного заболевания, а от токсической кардиомиопа-тии и сердечной недостаточности (СН), индуцированной противоопухолевой терапией. К сожалению, это связано с отсутствием способов ранней и своевременной диагностики кардиотоксичности у данных пациентов. Внедрение таких способов усложняется множественностью механизмов токсического действия противоопухолевых препаратов. Основным способом рутинной оценки кардиотоксичности остается измерение уровня сердечного тропонина I (^пО и ^концевого фрагмента прогормона мозгового натрий-уретического пептида (NT-proBNP), а также оценка изменения фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) методом эхокардиогра-фии (Эхо-КГ). Сегодня используются магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца, радионуклидные методы исследования миокарда, давно зарекомендовавшие себя не только в диагностике ишемической болезни сердца, но и в выявлении наиболее ранних повреждений миокарда при различных ССЗ.
Несомненно, что для эффективного лечения пациента с онкологическим заболеванием и минимизации побочных эффектов кардио-токсической терапии требуется совместная работа кардиолога и онколога. Относительно недавно появилась новая интегральная специальность — кардиоонкология, цель которой — предупредить и своевременно лечить сердечно-сосудистые осложнения, возникающие при химио- и лучевой терапии онкологического заболевания [2].
Цель — обзор и систематизация имеющихся данных о кардиотоксичности противоопухолевых препаратов. Рассмотрение методов диагностики, профилактики и лечения кардиотоксичности, оценка их эффективности и результатов на основании изучения современной литературы. Статистическая обработка данных не проводилась.
Кардиотоксичность
Под кардиотоксичностью принято считать снижение насосной функции сердца при применении препаратов противопухолевого действия и/или ионизирующего излучения. При этом другие причины, отрицательно влияющие на сократительную функцию сердца, должны быть исключены. К основным кар-диоваскулярным побочным эффектам противоопухолевых препаратов относятся нарушения сократимости миокарда, вплоть до развития хронической СН, нарушения ритма сердца (особенно при назначении препаратов, удлиняющих интервал QT), артериальная гипертония (АГ) или гипотония, легочная гипертензия, ишемия миокарда, острый инфаркт миокарда (ИМ), поражение клапанов сердца, тромбоэмболические осложнения, заболевания периферических сосудов, инсульты, перикардиты [3]. Согласно документу Европейского общества кардиологов, кардиотоксичность определяется как снижение сократительной функции сердца, характеризуемое уменьшением фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) более чем на 10% до
Таблица 1. Частота возникновения дисфункции ЛЖ на фоне приема химиотерапевтических препаратов [3] Table 1. The incidence of LV dysfunction on the background of chemotherapeutic drugs [3]
Химиотерапевтический препарат Частота возникновения (%)
Антрациклины
Доксорубицин (Адриамицин):
400 мг/м2 3-5
550 мг/м2 7-26
700 мг/м2 18-48
Идарубицин (>90 мг/м2) 5-18
Эпирубицин (>900 мг/м2) 0,9-11,4
Митоксантон (>120 мг/м2) 2,6
Липосомальные антрациклины (>900 мг/м2) 2
Алкилирующие средства
Циклофосфамид 7-28
Ифосфамид:
<10 г/м2 0,5
12,5-16 г/м2 17
Антиметаболиты
Клофарабин 27
Антимикротубулярные средства
Доцетаксел 2,3-13
Паклитаксел <1
Моноклональные антитела
Трастузумаб 1,7-20,1 (28 при комбинации с антрациклинами и циклофосфамидом)
Бевацизумаб 1,6-4 (14 у пациентов, получающих конкурентные антрациклины)
Пертузумаб 0,7-1,2
Ингибиторы тирозинкиназы, низкомолекулярные
Сунитиниб 2,7-19
Пазопаниб 7-11
Сорафениб 4-8
Дазатиниб 2-4
Иматиниба мезилат 0,2-2,7
Лапатиниб 0,2-1,5
Нилотиниб 1
Ингибиторы протеазы
Карфилзомиб 11-25
Бортезомиб 2-5
Смешанные
Эверолимус, Темсиролимус <1
уровня менее 53%. Снижение должно быть подтверждено повторным исследованием ФВ ЛЖ спустя 3 недели [4].
В таблице 1 представлена частота возникновения дисфункции ЛЖ на фоне применения различных химиотерапевтических препаратов [3].
Патогенетические механизмы кардио-токсичности противоопухолевой терапии
Кардиотоксичностью обладают различные химиотерапевтические препараты, но в связи с многолетним опытом применения, высокой противоопухолевой активностью и большим количеством описанных случаев кардиологических осложнений, особый интерес представляет группа ан-трациклиновых антибиотиков. Кардиоток-сичность, вызванная антрациклиновыми антибиотиками по срокам возникновения может быть классифицирована на острую, подо-струю, раннюю и позднюю хроническую [3]. Острая токсичность обычно обратима, она развивается менее чем у 1% пациентов в момент введения или в течение 24-48 ч. после введения препарата и проявляется преимущественно развитием суправентрикулярной тахикардии, появлением изменений на электрокардиограмме (ЭКГ) (нарушения реполя-ризации, снижение вольтажа комплекса QRS, увеличение интервала QT и др.), желудочковой и наджелудочковой экстрасистолией, другими нарушениями ритма сердца и проводимости, а также острой СН. Подострая кардиотоксичность может возникать спустя несколько недель после введения препарата, проявляясь в виде СН, миокардита и перикардита. Ранняя хроническая кардиотоксичность манифестирует в течение первого года после лечения, в то время как поздняя — через несколько лет (в среднем через 7 лет после завершения химиотерапии (ХТ)), проявляется чаще всего в виде застойной СН [3]. Согласно литературным данным у 27,6% больных, получавших комбинированное лечение, включающее антрациклины
(АЦ), в отдаленном периоде после окончания ХТ может развиться так называемая неклас-сифицируемая кардиомиопатия (КМП), проявляющаяся снижением ФВ левого желудочка (ЛЖ) без расширения его полостей при постепенном увеличении конечно-систолического объема (КСО) ЛЖ с последующим снижением конечно-диастолического объема (КДО) и индексированного значения ЛЖ [4]. Гендлин Г.Е. и др. выделяют 3 типа ремоде-лирования сердца под воздействием АЦ: КМП с маленькой полостью и нормальной ФВ ЛЖ, но с одышкой, небольшими отеками (у большинства таких больных в дальнейшем симптомы хронической сердечной недостаточности (ХСН) исчезают); КМП с большой полостью и низкой ФВ ЛЖ, с типичным течением ХСН; и наиболее тяжелая форма ремоделирования у пациентов с маленькой полостью ЛЖ и низкой ФВ ЛЖ, с тяжелым течением ХСН, часто приводящим к смерти, либо к трансплантации сердца [5]. В течение многих лет кардиотоксичность АЦ объяснялась, прежде всего, формированием свободных радикалов кислорода, вызывающих окислительный стресс. Однако более поздние исследования показали, что механизм кардиотоксичности АЦ основан, в том числе и на повреждении дезоксирибонуклеино-вой кислоты (ДНК), вызванном нарушением нормального каталитического цикла топои-зомеразы 2ß, которое приводит к разрывам двух нитей ДНК и активации апоптоза, а также к изменениям в транскриптоме с последующей дисфункцией митохондрий и образованием активных форм кислорода (АФК) [6]. Это новое понимание предполагает формирование важных потенциальных стратегий лечения, которые могут быть направлены на ограничение поражения сердца при сохранении противоопухолевой эффективности АЦ.
Согласно классификации, Suter & Ewer по характеру кардиотоксического действия все противоопухолевые препараты делятся на два типа (рис. 1). К I типу относятся препараты,
Рис. 1. Фундаментальные различия между кардиотоксичностью I и II типов Fig. 1. Fundamental differences between type I and type II cardiotoxicity
которые вызывают необратимую дисфункцию миокарда за счет гибели кардиоми-оцитов, таким эффектом обладают антра-циклины. При этом степень повреждения миокарда зависит от кумулятивной дозы ан-трациклиновых антибиотиков. Развитие кар-диотоксичности II типа, характеризующейся обратимой дисфункцией кардиомиоцитов за счет частичного повреждения митохондрий и основных протеинов кардиомиоцитов, чаще всего наблюдается при применении трастузумаба.
Однако при наличии у пациентов сопутствующей патологии ССС или факторов риска ССЗ, а также предшествующей терапии АЦ трастузумаб, может также инициировать развитие необратимой дисфункции кардиомиоцитов [7]. Для АЦ наиболее значимым фактором, является общая кумулятивная
доза препарата [8]. Рекомендуется не превышать общую дозу доксорубицина 550 мг/м2, эпирубицина — 900 мг/м2. Так, в исследовании Ryberg et al., включавшем 1097 пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые ранее лечились эпируби-цином, было показано, что в группе пациентов среднего возраста 40 лет, не имеющих других факторов риска СН, рекомендуемая кумулятивная доза препарата составляет 806 мг/м2, а в возрасте 70 лет — 609 мг/м2 [9]. В других исследованиях, включающих 630 пациентов с раком молочной железы и легких, возникновение антрациклиновой СН [10] наблюдалось в 5% случаев при достижении кумулятивной дозы препарата в 400 мг/м2 и в 48% случаев — при 700 мг/м2. При включении в определение кардиотоксичности бессимптомного снижения ФВ ЛЖ частота
сердечных событий была намного выше и распространялась на более низкие кумулятивные дозы, составляя 7%, 18% и 65% при совокупных дозах 150 мг/м2, 350 мг/м2 и 550 мг/м2, соответственно [11]. Частота развития ХСН зависит и от схемы введения препарата. В ранних клинических исследованиях было показано, что развитие острой и хронической кардиотоксичности может зависеть от скорости введения АЦ во время каждого курса, а также от способа введения препарата. Есть данные о том, что непрерывная инфузия доксорубицина в промежутке от 48 до 96 ч. снижает риск развития карди-отоксического поражения. При этом терапевтическая эффективность доксорубицина не была скомпрометирована непрерывной длительной инфузией [12]. Метаанализ пяти рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых применялись различные способы введения АЦ, показал статистически значимое снижение частоты развития ХСН при продолжительной инфу-зии препарата на протяжении 6 ч. или более, по сравнению с более короткой ее продолжительностью. Кроме того, инфузия продолжительностью 6 ч. и более снижает риск других субклинических повреждений сердца [11]. Еще одно исследование, в котором участвовали пациенты, получавшие кумулятивную дозу доксорубицина 240 мг/м2, показало, что адъювантный доксорубицин в комбинации с циклофосфамидом резко снижают ФВ ЛЖ уже после 4 курса ХТ [13]. В этом исследовании участвовало 1458 пациенток с ранними стадиями РМЖ, принимавших неоадъювантную и адъювантную терапию доксорубицином в сочетании с циклофосфа-мидом. Более чем у половины включенных в исследование женщин (51,1%) отмечено снижение ФВ ЛЖ на 15% от исходного уровня, но при этом ее значения оставались в пределах нормы. В более поздних исследованиях было показано, что субклинические нарушения сердечной деятельности могут вызываться эпирубицином в меньших дозах, чем
считалось ранее [14]. Так, во второй фазе рандомизированного исследования у пациентов, принимавших эпирубицин, выявляли систолическую дисфункцию при кумулятивной дозе всего 200 мг/м2 [14]. Эти данные подчеркивают важность раннего выявления систолической дисфункции даже у пациентов, получающих низкие дозы АЦ, для оптимизации использования ХТ и уменьшения повреждения сердца.
Первичный механизм кардиотоксичности таргетного препарата трастузумаба обусловлен блокированием пути второго рецептора эпидермального фактора роста — HER2 (также известного как ЕгЬВ2). Этот путь обычно действует как механизм ответа/восстановления при широком спектре повреждений миокарда [15]. Трастузумаб блокирует рецепторы HER2 на поверхности кардиомиоцитов, нарушает их взаимодействие с нейрорегу-лином-1 (белком из семейства эпидермаль-ного фактора, оказывающего выраженное апоптотическое действие), что приводит к потенциальному повреждению миокарда вследствие нарушения механизмов восстановления и уменьшения защитного действия нейрорегулина-1 с последующим развитием дисфункции миокарда. Поглощение миокардом трастузумаба вскоре после введения АЦ подтверждается клиническими проявлениями высокой кардиотоксичности, когда эти агенты используются в тесной временной связи друг с другом [15]. В отличие от АЦ при кардиотоксичности на фоне трастузумаба никаких структурных изменений не наблюдается. При этом развитие симптомной СН является наиболее важным неблагоприятным событием, выявляемым у 27% пациентов, получающих комбинированную терапию АЦ, циклофосфамидом и трастузумабом (уб 8% в группе пациентов, лечившихся АЦ и циклофосфамидом) [15].
Относительно новые химиотерапевтиче-ские препараты также могут неблагоприятно воздействовать на сердечно-сосудистую систему. К ним относят алкилирующие агенты,
Таблица 2. Оценка риска кардиотоксичности в зависимости от химиотерапевтических препаратов и факторов риска пациента [19]
Table 2. Risk assessment of cardiotoxicity depending on chemotherapy drugs and patient risk factors [19]
Риск, связанный с планируемым препаратом Риск, связанный с пациентом
Высокий риск — 4 балла Антрациклины, циклофосфан, ифосфамид, клофарабин, герцептин
Промежуточный риск — 2 балла Доцетаксел, пертузумаб, сунитиб, сорафениб Каждый из перечисленных факторов — 1 балл: • Кардиомегалия или ХСН; • ИБС/эквивалент (ЗПА); • АГ; • СД; • Лечение антрациклинами в анамнезе; • Предшествующая или сочетанная лучевая терапия на грудную клетку; • Возраст <15 или >65 лет;
Низкий риск — 1 балл Бевацизумаб, дазатиниб, иматиниб, лапатиниб
Отсутствие риска — 0 баллов Этопозид, ритуксимаб, талидомид • Женский пол
Суммарный уровень расчетного риска кардиотоксичности определяется по сумме баллов, соответствующих каждому фактору риска: >6 — очень высокий, 5-6 — высокий, 3-4 — промежуточный, 1-2 — низкий, 0 — очень низкий
таксаны, антиметаболиты. Одним из распространенных антиметаболитов, входящих в состав схем ХТ для больных РМЖ, является фторурацил, однако данная группа препаратов также обладает выраженным кардиоток-сическим действием, которое проявляется спазмом коронарных артерий (КА), а также активацией свертывающей системы крови, что может привести к ишемии миокарда, стенокардии, тромбозу КА с развитием инфаркта миокарда (ИМ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [16].
Частота повреждения сердца при этом также носит дозозависимый характер и может достигать 10% и более, в случае превышения суммарной дозы фторурацила в 800 мг/м2, смертность от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) достигает 2,2% [17]. А в основе механизмов развития аритмического синдрома у больных ЗНО важно отметить роль электролитных нарушений (гипокалимия, гиперкаль-циемия, гипомагниемия), гиперпродукцию катехол аминов, ХТ, таргетной и ЛТ, а также традиционных факторов риска (ФР) ССЗ [18].
Факторы риска кардиотоксичности
В настоящее время к факторам риска развития кардиотоксичности относят режим ХТ, дозы и токсичность препаратов, сопутствующее применение других кардиотоксических препаратов или лучевой терапии, а также возраст, сахарный диабет (СД), женский пол, наличие сопутствующих ССЗ. В ранних исследованиях доказана прямая зависимость между возникновением систолической дисфункции и/или ХСН и кумулятивной дозой АЦ. Перед противоопухолевой терапией онкологическим больным рекомендуется проводить комплексную клинико-инстру-ментальную (анамнез, физикальное обследование, ЭКГ, эхокардиография (ЭхоКГ), глобальная продольная систолическая деформация (GLS)) и лабораторную (высокочувствительный тропонин (вчТп), мозговой натрийуретический пептид (BNP)) оценку риска кардиотоксичности. При этом в зависимости от токсичности химиопрепара-та, а также от наличия у пациента факторов сердечно-сосудистого риска (ССР) и/или
сопутствующих ССЗ, каждому из которых соответствует определенное количество баллов, рассчитывается суммарный уровень риска кардиотоксичности (табл. 2) [20]. При сумме баллов >6 риск развития карди-отоксических осложнений расценивается как очень высокий; 5-6 баллов соответствует высокому риску; 3-4 балла — промежуточному; 1-2 балла — низкому риску, а 0 баллов означает очень низкий потенциальный риск кардиотоксичности. В 2020 г. Ассоциацией специалистов по СН, входящей в состав Европейского общества кардиологов (ESC), совместно с Международным обществом кардиоонкологов были обозначены новые подходы к стратификации риска развития кардиотоксичности у онкологических пациентов, получающих ХТ. В зависимости от наличия или отсутствия у онкологического больного ССЗ до начала противоопухолевой терапии определяется стратегия первичной или вторичной профилактики кардио-токсичности, основанная на анализе ФР и сопутствующей патологии [19]. Авторами согласованного мнения разработаны удобные бланки (проформы), в которых перечислены основные ФР ССО для наиболее часто используемых классов химио-препаратов.
Наиболее выраженное влияние на развитие ССО ХТ оказывают такие коморбидные заболевания, как имеющаяся у пациента СН или дилатационная КМП, ИБС, атеросклероз периферических артерий, перенесенный инсульт, тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей или ТЭЛА. Наличие тяжелого поражения клапанов сердца, АГ, удлиненного интервала QT, повышенного уровня вчТп или BNP, пожилой возраст пациента определяют высокий риск кардиотоксичности. В ряде случаев неблагоприятным является комбинированное лечение, например, сочетание АЦ и трастузумаба. Такой подход к определению риска ССО противоопухолевого лечения, по мнению авторов, позволяет сделать следующие выводы:
— риск — это непрерывная переменная, подлежащая измерению;
— несколько факторов ССР могут сосуществовать и оказывать суммарное неблагоприятное влияние на развитие кардиотоксичности у онкологического пациента;
— все включенные в бланки (проформы) ФР ССО имеют доказательную базу или обсуждались экспертами;
— при выборе стратегии лечения онкологического пациента правильнее ориентироваться на повышенный абсолютный, а не относительный риск кардиотоксичности;
— противоопухолевая терапия может быть отсрочена/изменена решением междисциплинарной команды, состоящей из онколога/гематолога и кардиолога, только у пациентов высокого и очень высокого риска ССО;
— исходная стратификация риска кардиотоксичности должна выполняться быстро, не задерживая начало противоопухолевого лечения (за исключением случаев высокого и очень высокого риска);
— онкологические пациенты должны быть проинформированы о наличии риска ССО и могут принимать участие в выборе противоопухолевого лечения;
— для снижения риска кардиотоксичности должна применяться кардиопротектив-ная терапия;
— онкологические пациенты промежуточного, высокого и очень высокого риска должны иметь возможность наблюдаться у кардиолога/терапевта для контроля ССЗ в том медицинском учреждении, где проводится противоопухолевая терапия [20].
Диагностика
Крайне важно своевременное выявление и контроль кардиотоксичности, связанной с химиотерапией, чтобы обеспечить безопасность пациента и определить наиболее эффективные варианты лечения. В результате прямого воздействия ХТ и ЛТ на структуру сердца и сосудов происходит поражение кардиомиоцитов и эндотелия сосудов,
прогрессирование атеросклероза, увеличивается склонность к тромбообразованию. Однако ранние признаки кардиотоксично-сти обычно бессимптомны, при этом выявление субклинической дисфункции миокарда имеет решающее значение для профилактики наиболее грозного ССО ХТ — ХСН, приводящей к смерти в течение нескольких лет после ее манифестации.
С целью оценки сократительной функции сердца, всем пациентам перед ХТ в дополнение к ЭКГ, проводится двух-мерная (2Р) ЭХОКГ с расчетом ФВ по Симпсону, однако точность ее невысока в связи с геометрическими допущениями, а вариабельность при измерении ФВ ЛЖ составляет порядка 10 ед %, поэтому возможность достоверно зафиксировать снижение ФВ в динамике на 5-10 ед % данным методом считается сомнительной. По данным 2Р ЭхоКГ ряд авторов сообщают об увеличении объемов ЛЖ на фоне лечения АЦ и трастузумабом, что свидетельствует о начальных проявлениях ремоделирования миокарда [21]. Повторное проведение ЭхоКГ показано после выполнения 1/2 общей дозы доксорубицина или по достижении общей дозы доксорубицина 300 мг/м2 (у лиц старше 60 лет при дозе 240 мг/м2). Также рекомендуется контрольное ЭхоКГ обследование через 3, 6 и 12 мес. после окончания терапии АЦ. При этом частота повторных ЭХОКГ исследований и временные интервалы между ними определяются выраженностью риска развития кардиотоксичности противоопухолевой терапии. Периодическое ЭхоКГ обследование (каждые 3 мес.) также рекомендовано больным при терапии моноклональными антителами. При этом выраженное снижение ФВ ЛЖ, свидетельствующее о значительном объеме поврежденных кардиомиоцитов, является лишь поздним предиктором необратимых изменений в виде токсической КМП и предвестником клинически выраженной, быстро прогрессирующей ХСН. Такая ситуация требует пересмотра ХТ и активного наблюдения. Точность расчета объемов камер
сердца и их ФВ значительно повышается при трехмерной (3D) ЭхоКГ, позволяющей получить объемное изображение ЛЖ, точно рассчитать его объемы без геометрических допущений, присущих двухмерным алгоритмам, таким как метод Симпсона [22]. Учитывая, что снижение ФВ может быть неочевидным до тех пор, пока не произойдет существенное повреждение миокарда, измерения глобальной продольной деформации миокарда (GLS (global longitudinal strain)) и скорости деформации могут позволить обнаружить повреждение миокарда у пациентов, получающих противоопухолевые препараты на более раннем этапе [23]. Как показывают исследования, относительное процентное снижение GLS>15% от исходной считается патологическим и является маркером ранней субклинической дисфункции ЛЖ [3]. Mousavi N., et al. на большой выборке (n=2234) показали, что значения GLS были достоверно ниже в группе пациентов, у которых после лечения АЦ развились серьезные сердечно-сосудистые события (ХСН, сердечно-сосудистая смерть), чем в группе без таковых (-16,0±2,5% vs -17,7±2,6%, p=0,015). Снижение GLS на <-16% было связано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий в 4,7 раза (доверительный интервал (ДИ): 1,50-15,96). При этом не было выявлено различий в значениях ФВ ЛЖ между группами с наличием и отсутствием неблагоприятных событий, а также у пациентов с GLS <-16% и GLS >-16% (54±3 vs 54±4%, p=0,11) [24]. ФВ ЛЖ и GLS оказались предикторами общей смертности в этой популяции, преимущественно от рака. Была выдвинута гипотеза, согласно которой снижение GLS и, в меньшей степени, ФВ ЛЖ отражают прогрессирование опухоли, поскольку в некоторых исследованиях было показано, что рак сам по себе способен вызывать дисфункцию миокарда [25]. Позже эти же авторы сообщили, что GLS является не только эффективным параметром для выявления субклинической систолической дисфункции миокарда (в частности, на фоне
терапии доксорубицином и трастузумабом), но и позволяет более точно оценивать эффективность проводимой кардиопротектив-ной терапии (например, бета-адреноблока-торами (БАБ)) [26]. Помимо снижения ФВ ЛЖ Эхо-КГ позволяет выявить другие осложнения лечения рака, включая патологию клапанов или перикарда, определения внутри-полостных образований, а также легочную гипертензию. Возможность динамического наблюдения, высокая точность делают ее приоритетной в кардиоонкологии (табл. 3) [3].
Следующим, более точным методом оценки функциональных параметров сердца является магнитно-резонансная томография (МРТ), благодаря низкой вариабельности измерения ФВ ЛЖ (от 2,4 до 7,3%), отсутствию недостатков Эхо-КГ и возможности структурной оценки миокарда [27]. Показано, что уменьшение массы миокарда ЛЖ на фоне лечения АЦ имеет дозозави-симый эффект и может быть первым признаком необратимой кардиотоксичности.
Точное измерение ФВ ЛЖ в динамике также позволяет на ранних стадиях выявить потенциальный токсический эффект ХТ. Компьютерная реконструкция коротких срезов сердца позволяет получить 3Р изображение от основания до верхушки, измерить полость ПЖ с максимальной точностью. Соответственно, расчетные показатели, такие как ФВ ЛЖ и особенно ПЖ, масса миокарда, превосходят по точности расчеты, произведенные при 2Р ЭхоКГ, более воспроизводимы и менее зависимы от исследователя. В целом данные 2Р ЭхоКГ и МРТ сердца хорошо коррелируют, однако абсолютные значения по объемам различаются [28]. Таким образом, МРТ может быть альтернативой Эхо-КГ, когда рассматривается вопрос о прекращение ХТ. Данная методика может быть использована для определения ранней и поздней дисфункции миокарда у пациентов, получавших ХТ. Предварительные исследования показали, что при использовании Т2-взвешенных последовательностей уже через 3 дня терапии
Таблица 3. Методы диагностики кардиотоксичности Table 3. Diagnostic methods for cardiotoxicity
Метод диагностики Диагностические критерии Преимущества Ограничения
ЭхоКГ: — 3й оценка ФВ ЛЖ — 2й оценка ФВ ЛЖ по Симпсону — ЛЖ • ФВ ЛЖ: снижение >10% от исходного или <53% • 61_Б: снижение >12% от исходного уровня • Широкая доступность • Отсутствие ионизирующего излучения • Оценка гемодинамики и структуры • Большая внутри- и межисследовательская вариабельность • Зависимость качества изображения от многих причин • 61_Б: вариабельность у разных производителей
Радионуклидная диагностика (многопортальная радионуклидная ангиография) • ФВ ЛЖ: снижение >10%, если она была исходно <50% • Высокая воспроизводимость • Ионизирующее излучение • Ограничение данных о структуре и функции сердца
МРТ • Применяется, если другие методы не информативны или выявляют наличие дисфункции ЛЖ при ФВ ЛЖ на нижней границе нормы • Точность, высокая воспроизводимость • Отсутствие ионизирующего излучения • Выявление диффузного мио-кардиофиброза • Ограниченная доступность • Адаптация пациента (клаустрофобия, задержка дыхания, длительное время обследования)
Сердечные биомаркеры — тропонинI — НУП — ЫТ-ргоВЫР • Значение рутинного определения требует уточнения • Точность, высокая воспроизводимость • Широкая доступность • Высокая чувствительность • Не установлена значимость небольшого повышения • Роль планового определения неоднозначна
АЦ наблюдается значимое повышение интенсивности сигнала, что отражает интер-стициальный отек и прогнозирует снижение ФВ ЛЖ в течение ближайшего года [29]. При этом увеличение интенсивности сигнала более чем в 5 раз на 3-й день лечения предсказывало значимое снижение ФВ ЛЖ к 28 дню. Как было отмечено выше, маркером поздней кардиотоксичности считают снижение массы миокарда ЛЖ. При проведении МРТ пациентам, перенесшим РМЖ, в отдаленном периоде среднее значение массы ЛЖ оказалось менее 2-х стандартных отклонений от среднего значения в популяции в половине случаев [29]. Однако, учитывая высокую стоимость обследования, ограничения использования у пациентов с клаустрофобией и наличием имплантированных устройств, а также длительность исследования (10-20 минут), МРТ не может быть использована в рутинной практике.
Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) сердца дает хорошо воспроизводимые и высокоточные данные о сократимости ЛЖ. МСКТ позволяет одновременно оценить состояние коронарного русла и сократимости миокарда, но ее недостаток в дополнительной лучевой нагрузке для пациента.
В последнее время широко используются радионуклидные методы исследования миокарда: сцинтиграфия, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) и позитронная эмиссионная томография (ПЭТ). Томографический вариант радиону-клидной вентрикулографии — радионуклид-ная томовентрикулография (РТВГ), повысило чувствительность метода в оценке сократительной функции миокарда [5]. Сцинтиграфия миокарда с 1111п-антимиозином — специфическим маркером повреждения и некроза клеток миокарда, долгое время использовалась для диагностики ИМ, острого миокардита, отторжения сердечного трансплантата, а также для оценки кардиотоксиче-ского эффекта доксорубицина. Сцинтиграфия
с применением 1231 метайодбензилгуани-дина (1231МИБГ) позволяет оценивать состояние симпатической иннервации сердца, изменения которой могут быть ранними маркерами повреждения. Нарушения ней-рональной функции сердца, отражением которых является изменение захвата 1231МИБГ, могут быть следствием различных патологических процессов, но важно то, что снижение захвата радиофармпрепарата является достоверным предиктором сердечно-сосудистой смертности [30]. У пациентов, получавших АЦ, было показано быстрое и дозо-зависимое снижение поглощения 1231МИБГ, что оказалось прогностически ценным в развитии поздней кардиотоксичности. При этом данные изменения наблюдались раньше снижения ФВ ЛЖ [31]. Снижение поглощения 1231МИБГ при воздействии доксорубицина было подтверждено гистологически повреждением нейронов сердца, что также отражает дисфункцию митохондрий миокарда [31].
Биопсия миокарда иногда необходима для постановки точного диагноза, а также для дифференциальной диагностики в сложных случаях. Биопсия миокарда по-прежнему является наиболее достоверным и точным методом диагностики повреждения миокарда. Однако данный метод является высокоинвазивным, сопряжен с высоким риском развития осложнений, а также в связи со сложностью интерпретации полученных данных не может использоваться в рутинной практике [32].
Помимо визуализирующих методов исследования для раннего выявления карди-отоксических эффектов противоопухолевой терапии используется определение уровня сердечных биомаркеров, которые являются высокочувствительными, широкодоступными и экономически обоснованными методами тестирования на предмет повреждения миокарда. Повышение тропонинов на фоне терапии антрациклинами было также обнаружено в многочисленных клинических исследованиях. Так, при измерении уровня
тропонина в качестве раннего биомаркера кардиотоксичности отмечалось его повышение у 21-40% пациентов после ХТ. Cardinale et al. в своей работе подчеркнули, что данный биомаркер позволяет прогнозировать тяжесть будущей дисфункции ЛЖ, поскольку пиковое значение тропонина после ХТ тесно коррелирует со степенью снижения ФВ ЛЖ, а также стратифицировать риск ССЗ после ХТ, что позволяет персонализировать интенсивность мониторинга ССС и проводить отбор пациентов, которым необходима кардиопротективная терапия [33].
BNP и NT-proBNP являются высокочувствительными биомаркерами СН. BNP синтезируется и секретируется кардиомиоцитами желудочков в виде прогормона в ответ на повышение давления и растяжение камер сердца. Под действием специфической про-теазы происходит расщепление proBNP на две составляющие активный BNP и биологически неактивный NT-proBNP. Оба пептида секретируются в эквимолярных количествах с периодом полураспада BNP около 20 минут и с NT-proBNP около 120 минут, что приводит к повышению концентрации NT-proBNP в плазме в 4-6 раз [34]. Повышенные уровни пептидов снижают преднагрузку и постнагрузку на сердца за счет увеличения скорости клубочковой фильтрации и вазоди-латации, а кроме этого, BNP ингибирует неблагоприятное ремоделирование миокарда. Это уравновешивает неадаптивные нейрогу-моральные механизмы при СН [34].
Несмотря на высокую чувствительность сердечных биомаркеров, они имеют ограничения вследствие вариации результатов, не вполне установленных пороговых значений для констатации кардиотоксичности, неопределенности в сроках забора крови [3]. Кроме того, биомаркеры могут быть стойко повышенными при определенных ССЗ, таких как СН, ИБС или при хронических заболеваниях почек. Необходима стандартизация в оценке сердечной токсичности с использованием биомаркеров, для чего необходимы
данные многоцентровых исследований для выработки рекомендаций [7].
Профилактика и лечение кардиоток-сичности
В настоящее время существуют две основные стратегии профилактики ССО противоопухолевой терапии: изменение схемы противоопухолевого лечения с целью снижения ее потенциальной кардиотоксичности и использование кардиопротективных препаратов [35]. Стратегии предотвращения СН, вызванной ХТ, могут быть классифицированы как первичные и вторичные [3]. Меры по предупреждению повреждения сердца во время терапии онкологических заболеваний относятся к первичной профилактике. Вторичная профилактика начинается при появлении признаков субклинической дисфункции ЛЖ сердца, то есть при снижении ФВ, снижении показателей его продольной деформации, повышении концентрации сТпТ и сТп1, ЫТ-ргоВЫР. В таких случаях применяют препараты, используемые для лечения хронической СН. Модификация противоопухолевой терапии с целью снижения ее кардиотоксичности включает ограничение суммарной дозы АЦ в рекомендованных пределах, изменение режима и продолжительности введения препаратов, использование усовершенствованных способов доставки АЦ (липосомальных форм), а также менее кардиотоксичных схем ХТ [36].
Одной из важных мер немедикаментозной первичной профилактики АЦ кардиотоксичности является коррекция модифицируемых факторов риска. Это снижение веса, соблюдение диеты, отказ от вредных привычек, контроль и коррекция гликемии и дислипи-демии, а также регулярные физические нагрузки. Аэробная нагрузка ослабляет кардио-токсическое действие доксорубицина за счет различных механизмов, включающих уменьшение образования активных форм кислорода (АФК), снижение активации проапоп-тотических сигнальных путей, поддержание
пролиферации кардиомиоцитов, нормализацию кальциевого обмена и улучшение энергообеспечения миокарда. В доклинических исследованиях по предупреждению АЦ кардиотоксичности многие препараты также продемонстрировали потенциальный кардиопротективный эффект, но лишь некоторые из них (дексразоксан, БАБ, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), сартаны, антагонисты альдостерона, статины и миокардиальные цитопротекторы) подтвердили его в клинических испытаниях.
в-блокаторы широко используются для лечения СН, и многие исследователи рекомендуют их при бессимптомной дисфункции ЛЖ, связанной с антрациклин-индуциро-ванной кардиотоксичностью. В крупнейшем рандомизированном плацебо-контроли-руемом исследовании CECCY оценивалась эффективность карведилола в первичной профилактике, антрациклин-индуциро-ванной кардиотоксичности у 192 женщин с ИЕВ2-негативным раком молочной железы и низким риском развития ССЗ. Снижение ФВ ЛЖ > 10% в течение 6 месяцев после начала ХТ отмечалось у 14 пациентов (14,5%) в группе карведилола и у 13 пациентов (13,5%) в группе плацебо (p=0,99). Изменения концентрации BNP не различались между группами, однако в группе карведилола были более низкие средние концентрации cTnl в сыворотке в течение 24 недель (р=0,003) и более низкая частота диастолической дисфункции ЛЖ (р=0,04). Авторы пришли к выводу, что карведилол не влияет на частоту раннего снижения ФВ ЛЖ [37]. Улучшение систолической функции ЛЖ наблюдалось и на фоне применения другого в-блокатора, небиволо-ла (ФВ ЛЖ 57,5% (5,6%) в группе плацебо против 63,8 (3,9%) в группе небиволола, р=0,01; размеры ЛЖ увеличились в группе плацебо (p=0,01), в группе небиволола — не изменялись (p=0,93)). Сывороточные концентрации NT-proBNP не изменились в группе небиволола (р=0,77), но увеличились в группе плацебо (р=0,01) [38]. Однако кардиопротективное
действие характерно не для всех БАБ. Так, метопролола сукцинат не оказывал защитного влияния при совместном назначении с АЦ, а неселективный БАБ пропранолол даже по-тенциировал их кардиотоксический эффект.
Многие исследования обнаружили ключевую роль ренин-ангиотензинальдо-стероновой системы (РААС) в модуляции антрациклин-индуцированного кардиотоксичности. Применение ингибиторов анги-отензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (АРА) снижает прогрессирование сердечной дисфункции и может предотвращать СН у бессимптомных пациентов с высоким риском развития ССЗ. Так, в многоцентровом исследовании III фазы ICOS-ONE (International CardioOncology Society-ONE) сравнивали пациентов, случайным образом получавших эналаприл в начале ХТ (группа профилактики), с теми, у кого эналаприл был начат только после повышения концентрации тропонина в сыворотке. Частота повышения уровня тро-понина была одинаковой в обеих группах через 1 месяц ХТ: 26% в группе профилактике и 23% в группе, где ранее отмечалось повышение биомаркера. Через год после лечения снижение ФВ ЛЖ наблюдалось у 2 пациентов в первой группе и у 1 — во второй. Поскольку результаты значимо не отличались, авторы рекомендовали назначать иАПФ при повышении концентрации тропонина [39]. В рандомизированном клиническом исследовании из 69 пациентов, получавших эналаприл и плацебо на фоне лечения антрациклинами не было обнаружено различий в средней ФВ ЛЖ через 6 месяцев, хотя у пациентов контрольной группы в конце периода наблюдения ФВ ЛЖ была значительно ниже по сравнению с исходными значениями (ФВ ЛЖ: 46,31±7,04 против 59,61±5,7% соответственно; p<0,001). Это исследование также показало, что концентрации cTnI и креатинкина-зы-MB в сыворотке были значительно выше в контрольной группе, чем в группе эна-лаприла, что свидетельствует о некотором
кардиозащитном эффекте эналаприла в плане антрациклин-индуцированной кардио-токсичности. Тем не менее, исследование не сообщало о каких-либо различиях в клинических исходах [37].
В нескольких небольших рандомизированных исследованиях отмечено снижение риска развития дисфункции ЛЖ, вызванной АЦ, при профилактическом лечении блока-торами рецепторов ангиотензина II (БРА). Так, телмисартан, назначенный за неделю до терапии АЦ, оказывал кардиопротектив-ное действие у больных с различными солидными опухолями. При этом телмисартан предотвращал образование активных форм кислорода и повышение интерлейкина-6. Авторы заключили, что телмисартан препятствует повреждению миокарда ЛЖ АЦ за счет подавления окислительного стресса и воспаления [40].
Пациенты, у которых развивается бессимптомное снижение ФВ ЛЖ и достигающие критериев кардиотоксичности, согласно рекомендациям по лечению пациентов с СН должны получать либо иАПФ (АРА) либо в монотерапии, либо в сочетании с в-блока-торами [3]. Было продемонстрировано, что раннее лечение эналаприлом, отдельно или в сочетании с карведилолом, способно полностью или частично восстановить ФВ ЛЖ у 82% пациентов, проявляющих признаки кардиотоксичности в течение первого года после окончания лечения антрациклинами, в других исследованиях также подтверждена эффективность иАПФ и в-блокаторов [38].
Блокада антагонистов минералокорти-коидных рецепторов, аналогичная той, что обеспечивают калийсберегающие диуретики, подавляет фиброз и улучшает клинические исходы у пациентов с хронической СН и после ИМ и поддерживает эффективность передачи сигналов альдостерона во вне-почечных органах. В исследовании in vivo спиронолактон предотвращал удлинение интервала QTc, уменьшение ФВ ЛЖ и увеличение конечно-систолического (КСР) и
конечно-диастолического размеров (КДР) ЛЖ (р<0,05) [41].
В другом исследовании in vivo спиронолактон обладал кардиопротективным действием, однако он не оказывал защитного действия на стенку грудной части аорты в отношении воспаления, фиброза и экспрессии трансформирующего ростового фактора бета при применении ЛТ и трастузумаба [41]. По результатам исследования 43 женщин с раком молочной железы, получавших спиронолактон (25 мг/день), по сравнению с 40, получавшими плацебо одновременно с доксорубицином или эпирубицином, было продемонстрировано значительно меньшее снижение ФВ ЛЖ через три недели после ХТ в группе спиронолактона, чем в контрольной группе (р<0,001). Диастолическая функция ЛЖ сохранялась в группе спиронолактона (р=0,10), и ухудшалась в группе контроле (р<0,001).
Как уже говорилось ранее, одним из механизмов кардиотоксического действия антра-циклинов является увеличение продукции АФК. Благодаря плейотропным эффектам статины способны уменьшать активность окислительного стресса и воспаления. В ко-гортном исследовании пациенты с раком молочной железы (n=67) получали статины во время проведения ХТ антрациклинами и имели меньший риск развития СН (ОШ 0,3; 95% ДИ 0,1-0,9; p=0,03), чем пациенты из группы сравнения [42]. В целом, теоретически статины могут иметь кардиопротективный эффект у пациентов с несколькими сердечно-сосудистыми факторами риска, однако преимущества и риски остаются неясными вследствие отсутствия долгосрочных исследований у этих пациентов.
Дексразоксан является не только одним из наиболее изученных кардиопротектив-ных препаратов, но также единственным лекарственным средством, одобренным FDA и Европейским медицинским агентством, для профилактики антрациклин-индуцирован-ной кардиотоксичности [32]. Дексразоксан
является пролекарством, которое при поступлении в кардиомиоцит превращается в активную форму и препятствует образованию повреждающих миокарда комплексов антра-циклин-железо и АФК [45]. Кроме того, дек-сразоксан может изменять конфигурацию Top 2р, предотвращая связывание с ней ан-трациклинов [3], что подавляет экспрессию антиоксидантных генов и митохондриаль-ную дисфункцию. Эффективность дексразок-сана в плане поддержания функционального состояния миокарда, снижения частоты развития субклинической кардиотоксичности и значимых ССО была подтверждена в многочисленных исследованиях. Метаанализ 10 РКИ с дексразоксаном (n=1619) показал, что препарат снижает частоту возникновения СН (ОШ 0,29, 95% ДИ 0,20-0,41) [44]. Все же хотя дексразоксан предотвращает антрациклин-индуцированную кардиоток-сичность, его кардиопротективные эффекты не считаются достаточными, поскольку кар-диотоксические механизмы антрациклинов многочисленны, а дексразоксан подавляет только некоторые из них.
Сравнительно недавно в перечне лекарственных средств для первичной профилактики АЦ кардиотоксичности появились
новые классы препаратов. Профилактическое назначение ингибитора ионных каналов синусового узла ивабрадин, в экспериментальном исследовании перед началом терапии доксорубицином препятствовало развитию кардиотоксического действия. Терапия доксорубицином приводила к повышению частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижению активности антиоксидантных систем: супероксид-дисмутазы и каталазы, повышению уровня ферментов (изофермент лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназа МВ), в то время как профилактическое назначение ивабрадина ассоциировалось с урежением ЧСС, восстановлением активности антиоксидантных систем до уровня контрольной группы и препятствованием повреждению кардиомиоцитов.
Обобщая результаты многочисленных исследований по медикаментозной профилактике химио-терапевтической кардиотоксичности, 1агБеп С.М., МикадИ Б1. [19] при очень высоком риске кардиотоксичности с целью ее профилактики предложили назначать пациентам за неделю до начала ХТ тройную комбинацию из иАПФ или сартанов, карведилола и статинов в низких дозах (табл. 4) [19].
Таблица 4. Медикаментозная профилактика в зависимости от риска кардиотоксичности [19] Table 4. Drug prophylaxis according to the risk of cardiotoxicity [19]
Риск кардиотоксичности Рекомендации по профилактике кардиотоксичности
Очень высокий риск Начать иАПФ/БРА, карведилол, статины в низких дозах за 1 нед. до ХТ. На фоне ХТ при стабильном состоянии титровать по переносимости
Высокий риск Начать иАПФ/БРА, карведилол или статины
Промежуточный риск Оценить и сопоставить риск и пользу медикаментозной профилактики монотерапии любым кардиопротекторов
Низкий риск Только мониторинг
Очень низкий риск Только мониторинг
В процессе лечения эти препараты должны титроваться до максимально переносимых доз по общепринятым правилам [45]. При высоком риске кардиотоксичности ХТ авторы предлагают предупреждать ее назначением двух кардиопротекторов — иАПФ или сартанов в сочетании с карведилолом или статинами. При промежуточном ее риске предлагается сопоставить риск побочных эффектов и пользу медикаментозной профилактики кардиотоксичности одним кардиопротектором, а при низком и очень низком риске кардиотоксичности рекомендуется только инструментально-лабораторный мониторинг потенциальных доклинических ее признаков.
Заключение
Учитывая высокий уровень кардиотоксичности на фоне противоопухолевой терапии онкологических заболеваний, необходимо уделять особое внимание оценке сердечно-сосудистого статуса и стратификации риска пациента ещё до начала лечения. При необходимости требуется изменение схем противоопухолевого лечения, с целью снижения потенциальной кардиотоксичности и применение кардиопротективных препаратов. Это, безусловно, требует активного взаимодействия мультидисциплинарной команды с участием онколога, кардиолога, химиотерапевта, радиотерапевта и специалиста по визуализирующим технологиям на всех этапах лечения рака, включая период наблюдения после окончания химиотерапии. На сегодняшний день как в профилактике, так и в лечении кардиотоксичности остаются минусы, которые заставляют врача в большинстве случаев действовать индивидуально, основываясь на небольших исследованиях и ограниченных данных. Стандартизация подходов и алгоритмов ведения таких пациентов требует проведение крупных рандомизированных исследований, которые могут быть возложены, на новую перспективную специальность — кардиоонкологию.
Литература
1. Curigliano G., Lenihan D., Fradley M., et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations // Ann Oncol. — 2020. — Vol. 31, №2. — P. 171-190.
2. Cardinale D., Colombo A., Lamantia G., et al. Cardiooncology: a new medical issue // Ecancermedicalscience. — 2008. — 2. — 126. doi: 10.3332/ecancer.2008.126
3. Zamorano J.L., Lancellotti P., Rodriguez Munoz D.,
et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. — 2016. — Vol. 37, №36. — P. 2768-2801.
4. Шуйкова К.В., Емелина Е.И., Гендлин Г.И., Сторожаков Г.И. Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов // Атмосфера. Новости кардиологии. —
2012. — 3. — С. 9-19.
5. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардио-токсичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклино-вые антибиотики // Российский кардиологический журнал. — 2017. — 3. — С. 145-54. doi:10.15829/1560-4071-2017-3-145-154.
6. Zhang S., Liu X., Bawa-Khalfe T., et al. Identification of the molecular basis of doxorubicininduced cardiotoxicity // Nat Med. —2012. — 18. — P. 1639-42. doi:10.1038/nm.2919
7. Suter T.M., Ewer M.S. Cancer drugs and the heart:
importance and management // Eur. Heart J. —
2013. — Vol. 34, №15. — P. 1102-11.
8. Manrique C.R., Park M., Tiwari N., et al. Diagnostic Strategies for Early Recognition of Cancer Therapeutics-Related Cardiac Dysfunction // Clin. Med. Insights Cardiol. — 2017. — Vol. 11. — P. 1179546817697983.
9. Ryberg M., Nielsen D., Cortese G., et al. New insight into epirubicin cardiac toxicity: competing risks analysis of 1097 breast cancer patients // J. Natl. Cancer Inst.—2008.—Vol. 100, №15.—P. 1058-67.
10. Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю., и др. Практические рекомендации по коррекции
кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. — 2019. — T. 9. — C. 609-627.
11. Swain S.M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials // Cancer.
— 2003. — Vol. 97, №11. — P. 2869-79.
12. Legha S.S., Benjamin R.S., Mackay B., et al. Reduction of doxorubicin cardiotoxicity by prolonged continuous intravenous infusion // Ann Intern. Med. — 1982. — 96. — P. 133-9.
13. Perez E.A., Suman V.J., Davidson N.E., et al. Effect of doxorubicin plus cyclophosphamide on left ventricular ejection fraction in patients with breast cancer in the North Central Cancer Treatment Group N9831 Intergroup Adjuvant Trial // J. Clin. Oncol. — 2004. — 22. — P. 3700-4.
14. Mercuro G., Cadeddu C., Piras A., et al. Early epirubicin-induced myocardial dysfunction revealed by serial tissue doppler echocardiography: correlation with inflammatory and oxidative stress markers // Oncologist. — 2007. — 12. — P. 1124-33. doi:10.1634/theoncologist.12-9-1124.
15. Wadugu B., Kühn B. The role of neuregulin/ ErbB2/ErbB4 signaling in the heart with special focus on effects on cardiomyocyte proliferation // Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. — 2012. — 302.
— H2139-H2147. doi:10.1152/ajpheart.00063.2012
16. Tajik R., Saadat H., Taherkhani M. Angina induced by 5-fluorouracil infusion in a patient with normal coronaries // Am. Heart Hosp. J. — 2010. — 8. — 2E111-2. doi:10.15420/ ahhj.2010.8.2.111.
17. Jones R.L., Ewer M.S. Cardiac and cardiovascular toxicity of nonanthracycline anticancer drugs // Expert Rev. Anticancer Ther. — 2006. — 6. — P. 1249-69. doi:10.1586/14737140.6.9.1249
18. Аншелес А.А., Сергиенко И.В., Сергиенко В.Б. Современное состояние и перспективные технологии радионуклидной диагностики в кардиологии // Кардиология. — 2018. — T. 58, №6. — C. 61-69.
19. Larsen C.M., Mulvagh S.L. Cardio-oncology: what you need to know now for clinical practice and echocardiography // Echo Res. Prat. — 2017. — 4. — 1. — P. 33-41. doi:10.1530/ERP-17-0013.
20. Lyon A., Dent S., Stanway S., et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society // Eur. J. Heart Fail. — 2020. — 22 (11). — P. 1945-60. doi:10.1002/ejhf.1920.
21. Fei H.W., Ali M.T., Tan T.C., et al. Left Ventricular Global Longitudinal Strain in HER-2 + Breast Cancer Patients Treated with Anthracyclines and Trastuzumab Who Develop Cardiotoxicity Is Associated with Subsequent Recovery of Left Ventricular Ejection Fraction // Echocardiography.
— 2016. — 33 (4). — P. 519-26. doi:10.1111/ echo.13168.
22. Васюк Ю.А., Ющук Е.Н., Несветов В.В. Карди-оонкология: новый вызов нашего времени. Сердечно-сосудистые осложнения противоопухолевого лечения. — М.: Клинмедконсал-тинг, 2019. — С. 100.
23. Thavendiranathan P., Poulin F., Lim K.D., et al. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review // J. Am. Coll Cardiol.—2014.—Vol. 63, №25 Pt A.—P. 2751-68.
24. Mousavi N.,TanT.C., Ali M., et al. Echocardiographic parameters of left ventricular size and function as predictors of symptomatic heart failure in patients with a left ventricular ejection fraction of 50-59% treated with anthracyclines // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. — 2015. — 16 (9).
— P. 977-84. doi:10.1093/ehjci/jev113
25. Tian M., Nishijima Y., Asp M.L., et al. Cardiac alterations in cancer-induced cachexia in mice // Int. J. Oncol. — 2010. — 37. — P. 347-53. doi:10.3892/ijo_00000683.
26. Negishi K., Negishi T., Haluska B.A., et al. Use of speckle strain to assess left ventricular responses to cardiotoxic chemotherapy and cardioprotection // Eur. Heart J. Cardiovasc Imaging. — 2014. — 15 (3). — P. 324-31. doi:10.1093/ehjci/jet159
27.Pepe A., Pizzino F., Gargiulo P., et al. Cardiovascular imaging in the diagnosis and monitoring of cardiotoxicity: cardiovascular
magnetic resonance and nuclear cardiology // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). — 2016. — Vol. 17, Suppl 1. — P. S45-54.
28. Armstrong A.C., Gidding S., Gjesdal O., et al. LV mass assessed by echocardiography and CMR, cardiovascular outcomes, and medical practice // JACC Cardiovasc Imaging. — 2012. — 5. — P. 837-48. doi:10.1016/j.jcmg.2012.06.003.
29. Thavendiranathan P., Wintersperger B.J., Flamm S.D., Marwick T.H. Cardiac MRI in the assessment of cardiac injury and toxicity from cancer chemotherapy a systematic review // Circulation: Cardiovascular Imaging.
— 2013. — 6 (6). — P. 1080-91. doi:10.1161/ CIRCIMAGING.113.000899.
30. NakataT., Nakajima K.,Yamashina S., et al. A pooled analysis of multicenter cohort studies of (123) I-mIBG imaging of sympathetic innervation for assessment of long-term prognosis in heart failure // JACC Cardiovasc Imaging. — 2013. — 6 (7). — P. 772-84. doi:10.1016/j. jcmg.2013.02.007.
31. Panjrath G.S., Jain D. Monitoring chemotherapyinduced cardiotoxicity: role of cardiac nuclear imaging // Journal of Nuclear Cardiology. — 2006. — 13 (3). — P. 415-2.
32. Cai F., Luis M.A.F., Lin X., et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity in the chemotherapy treatment of breast cancer: Preventive strategies and treatment // Mol Clin. Oncol. — 2019. — Vol. 11, №1. — P. 15-23.
33. Cardinale D., Sandri M.T., Martinoni A., et al. Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release after high dose chemotherapy // J. Am. Coll Cardiol.
— 2000. — Vol. 36, №2. — P. 517-22.
34. Weber M., Mitrovic V., Hamm C. B-type natriuretic peptide and N-terminal pro-Btype natriuretic peptide — Diagnostic role in stable coronary artery disease // Exp. Clin. Cardiol. — 2006. — Vol. 11, №2. — P. 99-101.
35. Чазова И.Е., Виценя М.В., Агеев Ф.Т. и др. Сердечно-сосудистые осложнения противоопухолевой терапии. — М.: Гранат, 2019. — 160 с.
36. Swain S.M., Whaley F.S., Gerber M.C. et al. Cardioprotection with dexrazoxsane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. — 1997. — 15. — P. 1318-32.
37. Kaya M.G., Ozkan M., Gunebakmaz O., et al. Protective effects of nebivolol against
anthracycline-induced cardiomyopathy:
a randomized control study // Int. J. Cardiol. —2013. — Vol. 167, №5. — P. 2306-10.
38. Tallaj J.A., Franco V., Rayburn B.K., et al. Response of doxorubicin-induced cardiomyopathy to the current management strategy of heart failure // J. Heart Lung Transplant. — 2005. — Vol. 24, №12. — P. 2196-201.
39. Cardinale D., Ciceri F., Latini R., et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: A multicenter randomised trial comparing two strategies for guiding prevention with enalapril: The International CardioOncology Society-one trial // Eur. J. Cancer. — 2018. — Vol. 94. — P. 126-137.
40. Cadeddu C., Piras A., Mantovani G., et al. Protective effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan on epirubicini-induced inflammation, oxidative stress, and early ventricular impairment // Am. Heart J. — 2010.
— 160 (3). — P. 487.e1-7. doi:10.1016/j. ahj.2010.05.037
41. Yavas G., Celik E., Yavas C., et al. Spironolactone ameliorates the cardiovascular toxicity induced by concomitant trastuzumab and thoracic radiotherapy // Rep. Pract. Oncol. Radiother. — 2017. — Vol. 22, №4. — P. 295-302.
42. Seicean S., Seicean A., Plana J.C., et al. Effect of statin therapy on the risk for incident heart failure in patients with breast cancer receiving anthracyclin chemotherapy: an observational clinical cohort study // J. Am. Coll Cardiol. — 2012. — Vol. 60, №23. — P. 2384-90.
43. Hutchins K.K., Siddeek H., Franco V.I., Lipshultz S.E. Prevention of cardiotoxicity among survivors of childhood cancer // Br. J. Clin. Pharmacol. —2017. — Vol. 83, №3. — P. 455-465.
44. van Dalen E.C., Caron H.N., Dickinson H.O., Kremer L.C. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines // Cochrane Database Syst Rev. — 201 1.10.1002/14651858.CD00391 7.pub4 № 6. — P. CD003917.
45. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., и др. Клинические рекомендации ОССН-РКО-РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсиро-ванная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение // Кардиология. — 2018. — 58 (S6).
— С. 8-158. doi:10.18087/cardio.2475
