CC BY
116
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© Лыгина Е.В., Мирошкин С.В., 2017 DOI:10.23888/PAVLOVJ20174586-598
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА С РАЗВИТИЕМ A-V БЛОКАДЫ И ИМПЛАНТАЦИЕЙ ЭЛЕКТРОКАРДИОСТИМУЛЯТОРА
Е.В. Лыгина, С.В. Мирошкин
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Высоковольтная, 9, 390026, г. Рязань, Российская Федерация
Боррелиоз - это инфекционное трансмиссивное природноочаговое заболевание, вызывается боррелиями группы borrelia burgdorferi sensu lato и передается иксодо-выми клещами. В статье приводится клинический случай развития хронического ик-содового клещевого боррелиоза с преимущественным поражением сердца, суставов, развитием полинейропатии конечностей. Описанный клинический случай интересен, с одной стороны, демонстрацией особенностей поражения сердца, обусловленного ик-содовым клещевым боррелиозом, которое привело в итоге к развитию преходящей AV блокады III степени с эпизодами асистолии до 5,5 с и имплантации постоянного электрокардиостимулятора. С другой стороны, удивительным в XXI веке является то, что, несмотря на широкую доступность высокотехнологичных методов диагностики и лечения в каждой сфере медицинской деятельности, выявление иксодового клещевого боррелиоза произошло только спустя 6 лет с момента манифестации клинической симптоматики.
Ключевые слова: иксодовый клещевой боррелиоз, a-v блокада, электрокардиостимулятор, артрит, полинейропатия.
Иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ) - группа инфекционных трансмиссивных природноочаговых заболеваний, вызываемых боррелиями группы borrelia burgdorferi sensu lato и передающихся ик-содовыми клещами. Клинически заболевание протекает с преимущественным поражением кожи, нервной системы, опорно-двигательного аппарата, сердца и характеризуется склонностью к хроническому, а также латентному течению [1]. В нашей стране инфекция впервые была серологически верифицирована в 1985 г. у больных в Северо-Западном регионе [2]. К настоящему времени наибольшая зараженность клещевым боррелиозом на территории России отмечается в Твери - 47%. Самая низкая заболеваемость - в Архангельском крае (0,3%). В Рязани заболеваемость кле-
щевым боррелиозом составляет 13% [3,4]. Боррелии - это граммотрицательные што-порообразные спирохеты. На территории России доказана патогенность для человека 4 геновидов: b. burgdorferi sensu stricto, b.garinii, b.afzelirn и b.miyamatoi. Геноти-пические особенности возбудителя находят четкое отражение в клинических проявлениях ИКБ, что обуславливает поли-морфность клинической картины в зависимости от этиологии заболевания и, соответственно, в ряде случаев - трудности ранней диагностики.
Наиболее часто боррелии проникают в организм человека при укусе самкой клеща с его слюной. Возможна передача боррелий через фекалии клеща при попадании их на кожу и последующего втирания в кожу при расчесах. Более редким пу-
тем передачи боррелий от животных к человеку может выступать алиментарный путь, реализующийся при употреблении в пищу сырого козьего молока или молочных продуктов без термической обработки. Инкубационный период длится от 2 до 30 дней. Реакция организма человека на боррелии зависит не только от патогенных свойств спирохеты, но во многом от генетической предрасположенности ответа иммунной системы. При ИКБ возможны несколько вариантов реализации инфекционного процесса. В большинстве случаев у инфицированного человека происходит купирование заболевания в инкубационном или начальном периодах болезни при клинически незаметных проявлениях инфекционного процесса. В других случаях возникает заболевание со всеми присущими ему характерными проявлениями инфекции - это манифестные формы. В ряде случаев встречается латентная инфекция. Для ИКБ характерна и хроническая инфекция, которая может развиваться как после клинической стадии острого и подо-строго боррелиоза, так и после периода латентной инфекции [5,6].
Течение ИКБ, как и любого другого инфекционного заболевания, циклическое. В клинической картине выделяют три стадии. Первая стадия - локальная инфекция. Наиболее частым симптомом в начальном периоде заболевания является появление эритемы вокруг первичного аффекта -места бывшего присасывания иксодового клеща. Эритема может сопровождаться субъективными ощущениями (зуд, боль, жжение). Зона гиперемии, постепенно увеличивается в размере, по периферии -до 5-15 см, иногда до 50 см в диаметре (отсюда часто встречающееся в литературе название - «мигрирующая»). Обычно через несколько дней центральная часть эритемы бледнеет, создается форма кольца, поэтому нередко эритему при ИКБ называют кольцевидной, хотя с такой же частотой эритема может быть и сплошной. Эритема без лечения сохраняется 3-4 недели, затем исчезает. При инфекционно-обусловленных воспалительных изменениях кожи другой этиологии подобных
изменений практически не наблюдается, что позволяет считать мигрирующую эритему достоверным клиническим маркером ИКБ. Выделяют как эритемные, так и без-эритемные (до 30%), варианты течения заболевания на стадии локальной инфекции. Характерны симптомы общей инфекционной интоксикации [7,8].
Вторая стадия - диссеминация возбудителя. Возникает через 1-3 месяца. На отдаленных участках кожи могут появляться множественные элементы эритема-тозного характера и доброкачественная лимфоцитома. Характерно поражение нервной системы по типу серозного ме-нингоэнцефалита, невропатии черепных нервов, радикулоневрита [9-12]. Развивается миокардит и перикардит. Поражение опорно-двигательного аппарата характеризуется развитием артралгий, моно- или олигоартрита, обычно крупных суставов, реже мелких суставов кистей и стоп, воспалением периартикулярных тканей (тен-диниты, тендовагиниты, миозиты) [13,14].
Третья стадия - хроническое течение. Возникает через 6-24 месяца от начала болезни. Для этой стадии болезни характерно развитие прогрессирующего хронического воспаления в коже, суставах, нервной системе, сердце и реже в других органах, приводящее к атрофическим и дегенеративным изменениям в этих органах. При хроническом ИКБ возможно прогредиентное течение (когда признаки болезни в динамике непрерывно прогрессируют без ремиссий) или рецидивирующее течение с периодами ремиссии разной продолжительности. Поражение центральной нервной системы может проявляться клиникой астено-вегетативного синдрома, энцефаломиелита, рассеянного склероза, психических нарушений, эпилеп-тиформных припадков. Отмечаются поражения черепных нервов (вестибулокохле-арного и зрительного нервов) со стойкими нарушениями их функции. При поражении периферической нервной системы наблюдаются полирадикулоневриты, полиневропатия [15-19]. Артриты при хроническом ИКБ чаще характеризуются поражением одного или двух крупных суставов, обычно это один или оба коленных сустава. На-
блюдаются специфические поражения кожи в виде хронического атрофического ак-родерматита.
В диагностике ИКБ правомочен кли-нико-эпидемиологический диагноз. Учитывается пребывание больного в эндемичных районах, указания в анамнезе на посещение леса, факт присасывания клеща, соответствие сезона и начала болезни, употребление в пищу сырого козьего молока. Выявление у больных характерной мигрирующей эритемы, ассоциированной с эпидемиологическим анамнезом делает правомочным установление диагноза ИКБ на основании только клинических данных. Для этиологической верификации возбудителя используется широкий круг микробиологических тестов (микроскопические методы обнаружения боррелий в различных биологических средах, изоляции бор-релий на питательных средах, обнаружение молекул ДНК боррелий в биологическом образце при помощи полимеразной цепной реакции). Однако, чувствительность данных методов не абсолютна. Существует ряд клинических ситуаций, когда использование серологических методов диагностики является более актуальным. Ввиду полиморфной клинической картины ИКБ на стадиях диссеминации и хронической инфекции, когда необходимо проведение дифференциально-диагностического поиска, на первый план в диагностике заболевания выступают серологические методы.
На современном этапе используется двухшаговый этап серологической диагностики ИКБ, который предполагает последовательное использование метода иммунного ферментного анализа (ИФА), а затем метода иммунного блотинга. Первый этап позволяет оценить наличие специфических антител к боррелиям [20,21].
Второй этап определяет специфичность IgG или IgM к определенным белкам боррелий (western-blot и иммуночип). Для исключения возможных ложноположи-тельных результатов первого этапа исследования, применяются методы western-blot или иммуночип, позволяющие обнаружить специфические антитела против определенных антигенов боррелий. Если ИФА
оказался отрицательным, то нет необходимости производить более детальное исследование с помощью western-blot и им-муночипа, так как результат, вероятно, также будет отрицательным [22-24].
Этиотропное лечение ИКБ основано на использовании антибактериальных препаратов. Выбор антибиотика осуществляется с учетом его способности проникать в органы, ткани и достигать в них достаточной концентрации для воздействия на возбудителя. Длительность курса терапии определяется стадией заболевания [25].
Представляем клинический случай. Больная X, 46 лет, обратилась к ревматологу в декабре 2014 г. с жалобами на интенсивные боли в левом коленном суставе, больше выраженные в утренние часы, припухлость левого коленного сустава и ограничение сгибания в коленом суставе из-за болей, умеренные боли в обоих коленных суставах при интенсивной физической нагрузке.
Из анамнеза: в августе 2008 г. были неоднократные укусы клещей (больная проживает в сельской местности). В сентябре 2008 г. на левой голени возникло пятно красного цвета, которое постепенно увеличивалось по периферии, распространилось до середины бедра и достигло диаметра 60 см. Обращалась в кожно-венерологический диспансер, установлен диагноз: дерматит неясной этиологии; диагноз ИКБ не был заподозрен. На фоне проводимой терапии топическими стероидами эритема исчезла через месяц. В августе 2009 г. появились боли воспалительного ритма в правом коленном суставе, припухлость сустава, гиперемии кожи над суставом не было. При обращении за медицинской помощью к хирургу диагностирован гонартроз правого коленного сустава II стадии, реактивный синовит. Явления синовита были купированы внутрисуставным введением бетаметазона. В сентябре 2012 г. возник рецидив синовита правого коленного сустава, который также был купирован введением бетаметазона внутри-суставно. С января 2013 г. беспокоили умеренные боли в коленных суставах при интенсивной физической нагрузке, с марта
2013 г. - кратковременные эпизоды головокружения, шума в ушах, потери сознания. Наблюдалась неврологом с диагнозом: вертебро-базилярная недостаточность спондилогенного характера. Проводилось лечение бетагистином, препаратами ней-рометаболического действия, сосудорасширяющими препаратами. Эффекта от проводимой терапии не было, вышеуказанные жалобы сохранялись. В ходе цепочки дифференциально-диагностического обследования имеющаяся у пациентки симптоматика была расценена как возможное проявление синдрома Морганьи-Адамса-Стокса и рекомендовано проведение мониторирования ЭКГ по Холтеру. В результате проведения суточного монито-рирования ЭКГ (03.06.2014) была выявлена преходящая A-V блокада сердца, с паузами асистолии до 5,5 сек. По экстренным показаниям пациентка госпитализирована в Рязанский областной клинический кардиологический диспансер. Проведено рутинное клиническое, лабораторное обследование (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с оценкой острофазовых показателей, биомаркеров некроза миокарда и антител к миокарду (< 1/10 при норме < 1/10). Инструментальное обследование - ЭКГ, ЭХО-КГ (размеры камер сердца в пределах нормы, структура и функция клапанов сердца не изменены, сократимость миокарда левого желудочка не нарушена), повторное суточное мониторирование ЭКГ. Магнитно-резонансная томография сердца, в том числе с контрастированием препаратами гадолиния, эндомиокардиальная биопсия не проводились в виду отсутствия технических возможностей. В результате проведенного обследования был установлен диагноз: постмиокардитический кардиосклероз, преходящая A-V блокада с асистолиями до 5,5 сек. 16.06.2014 г. в ФГБУ «НМХЦ им. Н И. Пирогова» Минздрава России был имплантирован двухкамерный электрокардиостимулятор модели Esprit DR, в режиме DDD AV Hyst, после чего симптомы Морганьи-Адамса-Стокса исчезли. В декабре 2014 г. снова появился синовит левого коленного суста-
ва, что послужило поводом для консультации ревматолога.
Анамнез жизни: наследственность: у матери гипертоническая болезнь, ИБС (стенокардия напряжения III ФК), ХСН. Аллер-гологический и гинекологический анамнез без особенностей. Сопутствующие заболевания: аутоиммунный тиреоидит, медика-ментозно-индуцированный эутиреоз; двусторонний коксартроз, I стадия; дорсопатия вследствии дистрофически-дегенеративных изменений в шейном и поясничном отделах позвоночника, грыжевая форма с синдромом цервикалгии, люмбалгии с умеренным миотоническим синдромом.
На момент осмотра ревматолога состояние удовлетворительное. Сознание ясное, положение активное. Рост 170 см, вес 90,0 кг, индекс массы тела 31,1 кг/м . Температура 36,7 С0 в подмышечной впадине. Кожные покровы и слизистые оболочки обычной окраски, высыпаний нет. Голова, шея, глаза, уши, нос, задняя стенка глотки без видимой патологии. Грудная клетка цилиндрической формы. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 18 ударов в мин. В сердце тоны ясные, шумов нет, ритм правильный с ЧСС 60 ударов в мин. АД 110/70 мм рт. ст. Язык влажный чистый. Живот визуально не изменен, при пальпации мягкий безболезненный, аускультация без особенностей. Печень и селезенка не увеличены. Стул регулярный, кал оформленный коричневого цвета. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное безболезненное. Диурез адекватный. Щитовидная железа и периферические лимфатические узлы не увеличены.
Артрологический статус: пальпатор-но отмечается припухлость и болезненность левого коленного сустава. Гипертермия кожи над суставом, гиперемии нет. Активные движения в левом коленном суставе ограничены из-за болей. Пассивные движения в полном объеме, но болезненны. В правом коленном суставе отмечается крепитации при пальпации. По другим суставам без особенностей.
Неврологический статус: жалобы на чувство «ползанья мурашек» в ногах, оне-
мение рук; чувство онемения по внутренней поверхности левого коленного сустава, ощущение «разворота» ноги кнаружи при ходьбе. В общении «вязкая», акцентирована на своих переживаниях. Интеллект, память не изменены. Менингеальных знаков нет. Черепно-мозговые нервы: зрачки Б=8, фотореакции сохранены, движение глазных яблок в полном объеме. Нистагма нет. Чувствительность на лице не изменена. Носогубные складки симметричны, язык по средней линии, глотание не изменено. Снижение ахилловых и карпоради-альных рефлексов, изменение чувствительности в виде гипестезии «носки», «перчатки» (по полиневритическому типу). Тонус не изменен. Нарушение чувствительности в зоне иннервации левого за-пирательного нерва. В позе Ромберга устойчива, пальце-носовую и пяточно-коленную пробы выполняет правильно. Физиологические изгибы позвоночника сглажены, гипертонус паравертебральных мышц, триггерные точки в паравертеб-ральных зонах шейного, поясничного отделов позвоночника. Симптом «убегания» справа. Симптом Ласега отрицательный. Феномен Хаушипа-Ромберга положительный. Болезненность при пальпации в точке запирательного канала слева. Заключение: полинейропатия конечностей с сенсорными нарушениями. Невралгия левого запи-рательного нерва с умеренным болевым и миотоническим синдромом.
В круг дифференциально-диагностических состояний были включены: реактивные инфекционные артриты, в первую очередь ИКБ, а так же спондилоартриты, диффузные заболевания соединительной ткани.
В ходе проведенного обследования в ОАК была выявлена лейкопения, нейтро-пения: лейкоциты - 2,87 тыс./мкл, нейтро-филы - 1,21 тыс./мкл, СОЭ - 3 мм/час (по Вестергрену). В биохимическом анализе крови, общем анализе мочи патологии не выявлено. Исследование иммунного статуса показало снижение СБ45/СБ3-СБ16+СБ56+ (Ж-клетки) - 0,102х109/л (норма 0,3-0,6х109/л). Антинуклеарный фактор методом НИФ на препаратах НЕр-2-клеток <1/160 (норма <1/160). Антитела
класса IgG к двуспиральной ДНК <20 МЕ/мл (норма <20 МЕ/мл). На рентгенограмме коленных и тазобедренных суставов признаки двухстороннего гонартроза II стадии и коксартроза I стадии (по Kellgren и Lawrence). По данным УЗИ коленных суставов, признаки остеоартроза, дегенеративно-дистрофических изменений менисков, слева инфрапателлярный бурсит. На МРТ левого коленного сустава: признаки остеоартроза, дегенеративно-дистрофических изменений менисков, синовит. На МРТ илиосакральных сочленений патологических изменений не выявлено. МРТ головного мозга и артерий головного мозга (28.03.2014, до постановки ЭКС): данных за очаговые и диффузные изменения в веществе мозга не обнаружено, незначительная внутренняя гидроцефалия; МРА вариант развития Виллизиева круга в виде снижения кровотока и сужения просвета по задним соединительным мозговым артериям и гипоплазия интракраниального отдела левой позвоночной артерии. В уро-генитальном соскобе методом ПЦР ureaplasma urealiticum и clamydia trachomatis не обнаружены. Методом РПГА апй-brucella species и аnti-listeria monocytogenes Ig G и М не выявлены. Методом ИФА из сыворотки крови больной были выделены аnti-borrelia burgdorferi IgG - 163,9 Ед/мл. Методом иммуночипа из крови больной были выделены антитела класса IgG к антигенам borrelia afzelii и borrelia garinii (p17, p39, p41, p58, p100, V1sE, BBK32). Методом western-блот обнаружены IgG к специфическим антигенам borrelia afzelii и borrelia garinii (p17, p19, p21, p25, p39, V1sE). Методом иммуночип и western-блот антитела класса IgM к borrelia afzelii и borrelia garinii не обнаружены.
Таким образом, с учетом позитивности по антителам к borrelia burgdorferi при проведении как ИФА, так и методик им-муночипа и western-блота, факта укуса клеща и ассоциированной с ним кольцевидной мигрирующей эритемы в анамнезе и после исключения других причин развития патологического процесса, протекающего в сердце, суставах и периферической нервной системе которые могли бы явить-
ся причиной развития имеющейся клинической симптоматики, у больной был диагностирован хронический клещевой бор-релиоз, тяжелое рецидивирующее течение, с преимущественным поражением сердца (постмиокардитический кардиосклероз, преходящая A-V блокада III степени, имплантация ЭКС 16.06.2014 г.), суставов (рецидивирующий артрит коленных суставов, вторичный двухсторонний гонартроз II стадии), полинейропатия конечностей с сенсорными нарушениями.
По назначению врача инфекциониста больной назначен курс лечения миноцик-лином по 100 мг 2 раза в день внутрь в течение 3 недель, далее по 50 мг 2 раза в день в течение 2 недель и диклофенак по 50 мг 3 раза в день [26]. Клинического эффекта от лечения не последовало, возник рецидив синовита левого коленного сустава. В настоящее время пациентка продолжает наблюдаться.
Описанный клинический случай интересен, с одной стороны, демонстрацией особенностей поражения сердца, обусловленной ИКБ, которое привело в итоге к развитию преходящей AV-блокады III степени с эпизодами асистолии до 5,5 с и имплантации постоянного ЭКС [27]. К сожалению, недостаточно данных, чтобы четко ответить на вопрос, связана ли развившая-
Литература
1. Лобзин Ю.В., Усков АН., Козлов С. С. Лайм-боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы). СПб.: Фолиант; 2000.
2. Козлов С.С. Лайм-боррелиоз в Северо-Западном регионе России: Дис. ... докт. мед. наук. СПб.; 1999.
3. Дружинина Т.А., Баранова Н.С. Эпидемиологический надзор за иксодовы-ми клещевыми боррелиозами в Ярославской области, клиника, диагностика, меры профилактики: Методические указания. Ярославль; 2003.
4. Воробьева Н. Н. Клиника, лечение и профилактика иксодовых клещевых бор-релиозов. Пермь: Урал-пресс; 1998.
ся симптоматика с рецидивом хронического миокардита или постмиокардитическим кардиосклерозом. С другой стороны, удивительным в XXI веке является то, что, несмотря на широкую доступность высокотехнологичных методов диагностики и лечения в каждой сфере медицинской деятельности, выявление ИКБ произошло только спустя 6 лет с момента манифестации клинической симптоматики.
В заключении хотелось бы отметить, что данный клинический случай отчетливо демонстрирует, что при курации каждого «простого», на первый взгляд, пациента не стоит забывать академический подход и использовать наставления великого русского терапевта М.Я. Мудрова, такие как, «правильно собранный анамнез - это половина диагноза», «лечить не болезнь, - а больного», «недуг не является местной болезнью, а выражением общего расстройства в организме». Их практическое применение позволило бы не игнорировать укусы клеща с развитием мигрирующей эритемы из анамнеза пациентки, связать воедино имеющиеся симптомы и предположить, не является ли это проявлением какой-то одной болезни, а не нескольких, что позволило бы правильно поставить диагноз в более ранний период развития заболевания и предотвратить развитие жизнеугрожающего осложнения.
Конфликт интересов отсутствует.
5. Лесняк О.М. Лайм-боррелиоз. Екатеринбург; 1991.
6. Steere А.С., Bartenhagen N.H., Craft J.E. The early clinical manifestations of Lyme disease // Annals of Internal Medicine. 1983. №99. P. 76-82.
7. Ананьева Л.П., Барскова В.Г., Скрипникова И.А. Стадийное течение Лайм-боррелиоза у больных с мигрирующей эритемой. В сб.: Проблемы клещевых боррелиозов. М.; 1993. С. 66-73.
8. Ананьева Л. П. Боррелиоз Лайма и его ревматические проявления: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 1999.
9. Hansen K. Clinical and epidemiological features of Lyme neuroborreliosis in
Denmark // Acta Neurologica Scandinavica. 1994. Vol. 89. Suppl. 151. P. 30-33.
10. Linssen W.H., Gabreels F.J., Wevers R.A. Infective acute transverse myelopathy. Report of two cases // Neuro-pediatrics. 1991. Vol. 22, №2. P. 107-109.
11. Лоджиген Э.Л. Хронический нейроборрелиоз при Лаймской болезни // Терапевтический архив. 1996. Т. 68, №5. С. 41-44.
12. Коробков М.Н., Булава Н.В. Клещевой энцефалит и болезнь Лайма. Петрозаводск; 2007.
13. Коренберг Э.И. Проблема болезни Лайма в России. В сб.: Проблемы клещевых боррелиозов. М.; 1993. С. 13-21.
14. Ананьева Л.П. Особенности поздних и хронических проявлений иксо-довых клещевых боррелиозов в России. В сб.: Материалы научно-практической конференции «Клещевые боррелиозы». Ижевск; 2002. С. 41-43.
15. Вирыч И.Е., Деконенко Е.П., Куприянова Л. В. Характер поражений периферической нервной системы при Лайм-боррелиозе // Журнал неврологии и психиатрии. 1997. №12. С. 68-69.
16. Бондаренко А.Л., Быстрых Н.Ю., Любезнова О.Н. Неврологические проявления хронического Лайм-боррелиоза // Инфекционные болезни. 2006. Т. 4, №3. С. 60-63.
17. Баранова Н.С., Лесняк О.М., Образцова Р.Г. Особенности поражения периферической нервной системы при Лайм-боррелиозе в эндемичном районе России // Терапевтический архив. 1997. Т. 5. С. 20-25.
18. Кравчук Л.Н. Поражение периферической нервной системы при клещевом боррелиозе: Дис. ... канд. мед. наук. Кемерово; 1990.
19. Brogan G.H., Homan C.S., Vic-cellio P. The enlarging clinical spectrum of Lyme disease: Lyme cerebral vasculitis, a
new disease entity // Annals of Emergency Medicine. 1990. Vol. 19, №5. P. 572-576.
20. Ananieva L.P., Barskova V.G., Nassonova V.A. Serum antibodies against Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia afzelii and Borrelia garinii in Lyme borrcliosis patients. Analysis by Immunoblot V. In: 2nd European Symposium on Pathogenesis and Management of Tick-Born Diseases. Vienna; 1998.
21. Dressier F., Ackermann R., Steere
A. Antibody responses to the three genomic groups of Borrelia burgdorferi in European Lyme borreliosis // The Journal of Infections Diseases. 1994. Vol. 169. P. 313-318.
22. Dressier F., Whalen J.A., Reinhardt
B.N. Western blotting in the serodiagnosis of Lyme disease // The Journal of infections Diseases. 1993. Vol. 167. P. 392-400.
23. Golightly M.G. Lyme borreliosis: laboratory consideration // Seminars in Neurology. 1997. Vol. 17, №1. P. 11-17.
24. Hauser U., Lehnert G., Lobentaizer R. Interpretation criteria for standardized Western Blots for three European species of Borrelia burgdorferi sensu lato // Journal of Clinical Microbiology. 1997. Vol. 35, 36. P. 1433-1444.
25. Steere A. Lyme disease // The New England Journal of Medicine. 1989. Vol. 321. P. 586-596.
26. Зотова Л. А., Петров В. С. Нестероидные противовоспалительные препа-раты в современной клинический прак-тике: фокус на безопасность // Наука мо-лодых (Eruditio Juvenium). 2015. №1. С. 25-30.
27. Молянова А.А., Никулина Н.Н. Прогностическая значимость нарушений ритма и внутрижелудочковой проводимости у больных острым инфарктом миокарда // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2012. Т. 20, №1. С. 138-143.
Лыгина Е.В. - к.м.н., ассистент, кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань. SPIN 9655-8070, ORCID ID 0000-0001-6746-6743, Researcher ID Т-2974-2017. Е-mail: dr.lygina@gmail.com
Мирошкин С.В. - врач невролог ГБУ РО «Поликлиника завода «Красное Знамя», г. Рязань. SPIN 83620295, ORCID ID 0000-0001-9222-4930, Researcher ID Т-3002-2017.
© Lygina E.V., Miroshkin S.V., 2017
CLINICAL CASE OF IXODES TICK-BORNE BORRELIOSIS WITH DEVELOPMENT A-V BLOCKADE AND IMPLANTATION
OF THE PACEMAKER
E.V. Lygina, S.V. Miroshkin
Ryazan State Medical University, Vysokovoltnaya str., 9, 390026, Ryazan, Russian Federation
Borreliosis is an infectious transmissible natural-focal disease caused by borrelia of borrelia burgdorferi sensu lato group and transmitted by ixodic ticks. In the article a clinical case of chronic ixodic tick-borne borreliosis is described with the primary damage to the heart, joints and with polyneuropathy of extremities. The described clinical case is interesting on the one hand by demonstration of peculiarities of the heart damage associated with ixodic tickborne borreliosis which finally lead to transient III degree A-V block with episodes of asystole up to 5.5 s and to implantation of continuous pacemaker. On the other hand, surprising in XXI century is the fact that despite a wide availability of high-tech methods of diagnostics and treatment in any field of medicine, the ixodic tick-borne borreliosis was identified only in 6 years after the moment of manifestations of clinical symptoms.
Keywords: ixodic tick-borne borreliosis, A-V block, pacemaker, arthritis, polyneuropathy.
Ixodic tick-borne borrelioses (ITBB) make a group of infectious transmissible natural-focal diseases caused by borrelias of borrelia burgdorferi sensu lato group and transmitted by ixodic ticks. Clinically the disease runs with the primary lesions of skin, damages to the nervous system, musculo-skeletal apparatus, the heart, and is characterized by tendency to chronic and also to latent course
[1]. In Russia the infection was first serologically verified in 1985 in the Northwestern region
[2]. Nowadays the highest incidence of tickborne borreliosis in the Russian territory is noted in Tver - 47%. The lowest incidence of the disease is in the Arkhangelsk region (0.3%). The incidence of tick-borne borreliosis in Ryazan is 13% [3,4]. Borrelia are Gram-negative spiral-shaped spirochetes. In the territory of Russia 4 genospecies are proved to be pathogenic for humans: b.burgdorferi sensu stricto, b.garinii, b.afzelii and b.miyamatoi. Genotypic peculiarities of the agent are clearly reflected in clinical presentation of ITBB with polymorphous character of clinical manifestations
which depend on the etiology and in a number of cases may create difficulties in diagnosis.
Borrelia most commonly enter a human organism with saliva of a female tick in a bite. Borrelia may be transmitted through tick's feces if they get on the skin and are rubbed into the skin in scratching. Less commonly borrelia may be transmitted from animals to humans through raw goat milk or milk products not subjected to thermal processing. Incubation period lasts about 30 days. Reaction of a human organism to borrelia depends not only on the pathogenic properties of spirochete, but in many aspects on the genetic predisposition of response of the immune system. In ITBB there may be several ways of realization of infectious process. In most cases the disease in an infected individual is neutralized in the incubational or initial period with unnoticea-ble clinical manifestations of the infectious process. In other cases the disease develops with all characteristic manifestations - symptomatic (clinical) forms. In some cases the infection takes a latent form. ITBB may also
be characterized by a chronic infection which may develop both after a clinical stage of acute and subacute borreliosis, and after a period of latent infection [5,6].
IIBB, like any other infectious disease, is characterized by a cyclic course. In clinical picture three stages are distinguished. The first stage is a local infection. The most common symptom in the initial period is appearance of erythema around the primary affect -a site of the previous suction of an ixodic tick. Erythema may be accompanied by subjective sensations (itch, pain, burning). The hyperemized zone gradually increases in size - up to 5-15 cm to the periphery, sometimes up to 50 cm in diameter (hence, the term commonly encountered in literature - "migrating" erythema). In several days the central part of erythema usually turns pale and erythema takes the form of a ring for which reason erythema in ITBB is often called "annular" erythema, although there may be solid erythema with the same rate of occurrence. Without treatment erythema persists within 3-4 weeks and disappears. Infectious inflammatory alterations of skin of other etiology do not show such alterations which permits to consider migrating erythema a reliable clinical marker of ITBB. There exist both erythematous and non-erythematous variants of the course of the disease at the stage of local infection. Both variants are characterized by symptoms of systemic infectious intoxication [7,8].
The second stage is dissemination of the agent. It occurs in 1-3 months. On the distant parts of skin multiple erythematous elements may appear and a benign lymphocytoma. A characteristic sign is damage to the nervous system in the form of serous meningoencephalitis, neuropathy of cranial nerves, radiculoneuritis [9-12]. Myocarditis and pericarditis develop. Damage to the musculo-skeletal system is characterized by arthralgia, mono- and oligoarthritis usually of large joints, less often of small joints of wrists and feet, by inflammation of periarticular tissues (tendinites, tendovaginites, myosites) [13,14].
The third stage is a chronic course. It starts in 6-24 months after the onset of the disease. The stage is characterized by a progressing chronic inflammation of skin, joints,
nervous system, the heart and less often of other organs leading to their atrophic and degenerative damages. Chronic ITBB may take a progredient course (with continually progressing signs of the disease in dynamics without remissions) or recurrent course with remission periods of different duration. Damage to the central nervous system may present with clinical signs of asthenovegetative syndrome, encephalomyelitis, multiple sclerosis, mental disorders, epileptiform fits. Damages to cranial nerves are noted (of vestibulocochlear and optic nerves) with stable derangement of their functions. Damage to the peripheral nervous system is manifested by polyradiculoneurites, polyneuropathy [15-19]. Arthrites in chronic ITBB are mostly characterized by damage to one or two large vessels, usually of one or both knee joints. Specific lesions of skin are noted in the form of a chronic atrophic acrodermitis.
In diagnostics of ITBB clinico-epidemiological diagnosis is reasonable. The following should be taken into account: stay of the patient in endemic regions, mention of visiting a forest in the medical history, the fact of suction of a tick, correspondence between the season and the onset of the disease, drinking raw goat milk. Identification in a patient of a characteristic migrating erythema associated with the epidemiological history, permits to diagnose ITBB on the basis of only clinical data. For etiological verification of the causative agent a wide range of microbiological tests are used (microscopic methods for detection of borrelia in different biological media, isolation of borrelia on nutritive media, detection of DNA molecule of borrelia in a biological sample in polymerase chain reaction). However, none of these methods possesses absolute sensitivity. There are clinical situations, where serological methods of diagnostics are more preferable. In view of the polymorphous clinical presentation of ITBB at the stages of discrimination and chronic infection, differential diagnosis is based first of all on serological methods.
Nowadays a two-step serological diagnostics of ITBB is used that suggests a sequential use of enzyme immunoassay (EIA) and of immune blotting. The first step permits
to determine the presence of specific antibodies to borrelia [20,21].
The second step determines specificity of IgG or IgM to certain proteins of borrelia (western-blot and immune chip methods). To exclude probable false-positive results, western-blot and immune chip methods are used that permit to detect specific antibodies against certain borrelia antigens. If EIA is negative, there is no need in more detailed examination with use of western-blot and immune chip because the result is very likely to be also negative [22-24].
Etiotropic treatment of ITBB is based on use of antibacterial drugs. The choice of an antibiotic is defined by its ability to penetrate organs, tissues and reach sufficient concentration there for action on the causative agent. Duration of treatment course is determined by the stage of the disease [25].
A clinical case is presented. A female patient X. of 46 years old referred to a rheu-matologist in December 2014 with complaints of intensive pain in the left knee joint more evident in the morning hours, swelling of the left knee joint and restriction of flexion in the knee joint due to pain; moderate pain in both knee joints in intensive physical activity.
From medical history: in August 2008 the patient was several times bitten by ticks (she lives in the country side). In September 2008 a red spot appeared on the left shin which gradually expanded along the periphery, spread to the middle of hip and reached 60 cm in dimeter. She referred to dermatovenerologic dispensary where the diagnosis of dermatitis of unclear etiology was made; ITBB was not suspected. After treatment with topic steroids, erythema disappeared in a month. In August 2009 there appeared pain in the right knee joint with inflammatory rhythm, swelling of the joint, no hyperemia of skin above the joint. The surgeon to whom the patient referred for medical assistance diagnosed II stage gonarthrosis of the right knee joint, reactive synovitis. Synovitis phenomena were alleviated by intra-articular introduction of betamethasone. In September 2012 synovitis of the right knee joint reappeared and again was corrected by intra-articular introduction of betamethasone. Starting from
January 2013 the patient felt moderate pain in the knee joints in intensive physical activity, in March 2013 episodes of brief dizziness, tinnitus, loss of consciousness appeared. The patient was observed by a neurologist with the diagnosis of vertebrobasilar insufficiency of spondylogenic character. Treatment with betahistine, drugs of neurometabolic effect and vasodilating drugs gave no effect, the above mentioned complains persisted. Differential-diagnostic examination evaluated the symptoms as a probable manifestation of Morgagni-Adams-Stokes syndrome, Holter monitoring was recommended which revealed (03.06.2014) transient A-V block with asystolic pauses up to 5.5 sec. For urgent indications the patient was hospitalized to Ryazan Regional Cardiologic Dispensary. Routine clinical and laboratory examination was conducted (common blood analysis, common urine analysis, biochemical blood analysis with evaluation of acute phase parameters, tests for biomarkers of myocardial necrosis and for antibodies to myocardium (< 1/10 against the norm < 1/10). Instrumental examination - ECG, EchoCG (dimensions of the heart chamber within the norm, structure and functions of the valves unchanged, contractility of the left ventricular myocardium not impaired), Holter ECG monitoring was repeated. Magnetic resonance tomography (MRT) of the heart including that with gadolinium enhancement, endomyocardial biopsy were not conducted due to absence of technical means. In result of conducted examination the following diagnosis was established: postmyocarditic cardiosclerosis, transient A-V block with asystoles up to 5.5 sec. On 16.06.2014 the patient was implanted Esprit DR model dual chamber pacemaker in DDD AV Hyst mode in the National Pirogov Medical Surgical Center, after which symptoms of Morgagni-Adams-Stokes syndrome disappeared. In December 2014 synovitis of the left knee joint reappeared which was the cause to consult a rheumatologist.
Life history: heredity: essential hypertension, IHD (III functional class exertional angina), chronic heart failure in mother. Allergological and gynecological history without peculiarities. Accompanying diseases: autoimmune thyroiditis, medical drug-
induced euthyroidism; I stage bilateral coxarthrosis; dorsopathy due to dystrophic-degenerative alterations in the cervical and lumbar sections of the spine, hernial form with syndrome of cervicalgia, lumbodynias with a moderate myotonic syndrome.
At the moment of examination by rheumatologist the condition was satisfactory. Clear consciousness, active position. Height 170 cm, weight 90.0 kg, body mass index 31.1 kg/m . Body temperature in the armpit 36.7°C. Skin and mucous membranes of usual color, no rash. Head, neck, eyes, ears, nose, the posterior pharyngeal wall without visible pathology. The chest of cylindrical shape. In lungs vesicular breathing, no rales. Respiratory rate 18 per minute. Heart sounds clear, no murmurs, regular rhythm with HR 60/min. AP 110/70 mm Hg. The tongue moist, clean. The abdomen without visible alterations, soft and painless to palpation, auscultation without peculiarities. The liver and spleen not enlarged. Regular defecations, shaped stools of brown color. No tenderness to percussion on both sides. Free, painless urination. Adequate diuresis. Thyroid gland, peripheral lymphatic nodes not enlarged.
Arthrological status: palpation reveals swelling and pain in the left knee joint. Hyperthermia of skin above the joint, no hyperemia. Active movements in the left joint are restricted by pain. Passive movements in full volume, but painful. In the right knee joint crepitation in palpation is noted. Other joints without peculiarities.
Neurological status: complaints of "creeping sensations" in legs, numbness in arms; feeling of numbness along the inner surface of the left knee joint, a feeling of the outward rotation of the leg in walking. In communication the patient is "tenacious", concentrated of her feelings. Intellect, memory unchanged. No meningeal signs. Cranial nerves: pupils D=S, photoreac-tions preserved, eyeballs move in full volume. No nystagmus. Face sensitivity unchanged. Nasolabial folds symmetrical, the tongue on the median line, swallowing unchanged. Reduction in ankle and carporadial reflexes, alteration in sensitivity in the form of "sock", "glove" hyposthesia (of polyneuritic type). The tone unchanged. Disorder in the sensitivity in the zone
of innervation of the left obturator nerve. Stable in Romberg's maneuver, finger-nose test, heel-to-knee-to-toe test are correct. Physiological spinal curvatures smoothed, hypertone of paravertebral muscles, trigger points in paravertebral zones of cervical, lumbar sections of spine. "Run off' symptom on the right. Lasegue symptom negative. Howship-Romberg phenomenon positive. Painfulness to palpation in the point of the obturator canal on the left. Conclusion: polyneuropathy of extremities with sensory disorders. Neurology of the left obturator nerve with moderate painful and myotonic syndrome.
Differential diagnosis included: reactive infectious arthritis, first of all ITBB, and also spondylarthrites, diffuse diseases of connective tissue.
CBC revealed leukopenia, neutropenia: leukocytes - 2.87x109/l, neutrophils -1.21x109/l, ESR - 3 mm/hour (by Westergren method). In biochemical blood test, in common urine test no pathologies were found. Examination of immune status showed reduction in CD45/CD3-CD16+CD56+ (NK-cells) - 0,102x109/l (norm 0,3-0,6x109/l). Antinuclear factor determined by indirect immunofluorescence method on HEp-2-cells preparations <1/160 (norm <1/160). Antibodies of IgG class to double helix DNA <20 ME/ml (norm <20 ME/ml). X-ray of knee and hip joins showed signs of II stage bilateral gonarthrosis and I stage coxarthrosis (by Kellgren and Lawrence). Ultrasound of knee joints: signs of osteoarthrosis, degenerative-dystrophic changes of menisci, infrapatellar bursitis (clergyman's knee). MRT of the left knee joint: signs of osteoarthrosis, degenera-tive-dystrophic changes of menisci, synovitis. MRT of iliosacral joints: no pathological alterations. MRT of the brain and cerebral arteries (28.03.2014, before implantation of cardiac pacemaker): no data indicating focal and diffuse changes in the brain matter, but mild internal hydrocephaly; MRA: variant of development of Willis' artery in the form of reduction of blood flow and narrowing of the lumen of posterior communicating cerebral arteries and hypoplasia of the intracranial part of the left vertebral artery. In the urogenital scrape no ureaplasma urealiticum and clamydia trachomatis were detected by PCR.
Method of passive hemagglutination reaction did not reveal Qnti-brucella species and аnti-listeria monocytogenes IgG and М. Using IEA method, аnti-borrelia burgdorferi IgG - 163.9 Un/ml were obtained from the blood serum. By immune chip method IgG antibodies to antigens of borrelia afzelii and borrelia garinii were isolated (p17, p39, p41, p58, p100, V1sE, BBK32). Western blot method revealed IgG to specific antigens of borrelia afzelii and borrelia garinii (p17, p19, p21, p25, p39, V1sE). By immune chip and Western blot methods no IgM antibodies to borrelia afzelii and borrelia garini were detected.
Thus, taking into account presence of antibodies to borrelia burgdorferi determined by IEA, immune chip and western blot methods, the fact of tick's bite with associated annular migrating erythema in the history, and after exclusion of other causes for pathological processes in the heart, vessels, and peripheral nervous system which could cause the existing clinical symptoms, the patient was diagnosed with chronic tick-borne borreliosis, severe recurrent course with the primary damage to the heart (postmyocarditic cardiosclerosis, III degree transient A-V block, implantation of pacemaker 16.06.2014), to the joints (recurrent arthritis of the knee joints, secondary bilateral II stage gonarthrosis), polyneuropathy of extremities with sensory disorders.
A course of treatment with minocycline 100 mg 2 times a day perorally for 3 weeks, then 50 mg 2 times a day for 2 weeks and diclofenac 50 mg 3 times a day was prescribed by infectiologist [26]. No clinical effects followed, recurrence of synovitis of the left knee occurred. At present the patient re-
References
1. Lobzin JuV, Uskov AN, Kozlov SS. Lajm-borrelioz (iksodovye kleshhevye borrelio-zy). Saint-Petersburg: Foliant; 2000. (In Russ).
2. Kozlov SS. Lajm-borrelioz v Severo-Zapadnom regione Rossii [dissertation]. Saint-Petersburg; 1999. (In Russ).
3. Druzhinina TA, Baranova NS. Jepidemiologicheskij nadzor za iksodovymi kleshhevymi borreliozami v Jaroslavskoj ob-
mains under observation.
The described clinical case is interesting, on the one hand, from the point of view of demonstration of the heart damage associated with ITBB that finally resulted in transient III degree A-V block with episodes of asystole up to 5.5.sec and implantation of continuous electrical pacemaker [27]. Unfortunately, lack of data does not permit to answer a question if the developed symptoms are associated with a recurrence of chronic myocarditis or with postmyocarditic cardiosclerosis. On the other hand, surprising in XXI century is the fact that despite a wide availability of high-tech methods of diagnostic and treatment in any sphere of medical activity, ITBB was identified only in 6 years after manifestations of clinical symptoms.
In conclusion the authors would like to note that the given clinical case clearly shows that in treatment of a "simple", at the first sight, patient, one should not forget academic approach and should be guided by edifications of a great Russian therapist M.Ya. Mudrov, such as "correctly taken history is half the diagnosis", "it is not the disease but the patient that should be treated", "ailment is not a local disease, but a manifestation of a systemic derangement in an organism". Practical application of these edifications would permit not to ignore a tick's bite followed by migrating erythema in the patient's history, but to combine the existing symptoms into a single whole and suggest that they may be manifestations not of several diseases, but of one disease, which would enable making correct diagnosis in the earlier period thus preventing development of a life-threatening complication.
Authors have no conflict of interest to declare.
lasti, klinika, diagnostika, mery profilaktiki: Methodical instructions. Jaroslavl'; 2003. (In Russ).
4. Vorob'eva NN. Klinika, lechenie i profilaktika iksodovyh kleshhevyh borrelio-zov. Perm': Ural-press; 1998. (In Russ).
5. Lesnjak OM. Lajm-borrelioz. Ekaterinburg; 1991. (in Russ).
6. Steere АС, Bartenhagen NH, Craft JE. The early clinical manifestations of Lyme disease. Annals of Internal Medicine. 1983; 99:76-82.
7. Anan'eva LP, Barskova VG, Skripnikova IA. Stadijnoe techenie Lajm-borrelioza u bol'nyh s migrirujushhej jerite-moj. In: Problemy kleshhevyh borreliozov. Moscow; 1993. P. 66-73. (In Russ).
8. Anan'eva LP. Borrelioz Lajma i ego revmaticheskie projavlenija [dissertation]. Moscow; 1999. (In Russ).
9. Hansen K. Clinical and epidemiological features of Lyme neuroborreliosis in Denmark. Acta Neurologica Scandinavica. 1994;89(151):30-3.
10. Linssen WH, Gabreels FJ, Wevers RA. Infective acute transverse myelopathy. Report of two cases. Neuropediatrics. 1991; 22(2):107-9.
11. Lodzhigen JeL. Hronicheskij nejro-borrelioz pri Lajmskoj bolezni. Terapevticheskij arhiv. 1996;68(5):41-4. (In Russ).
12. Korobkov MN, Bulava NV. Kleshhevoj jencefalit i bolezn' Lajma. Petrozavodsk; 2007. (In Russ).
13. Korenberg JeI. Problema bolezni Lajma v Rossii. In: Problemy kleshhevyh borreliozov. Moscow; 1993. P. 13-21. (In Russ).
14. Anan'eva LP. Osobennosti pozdnih i hronicheskih projavlenij iksodovyh kleshhevyh borreliozov v Rossii. In: Kleshhevye borreliozy: Materials of the scientific-practical conference. Izhevsk; 2002. P. 41-3. (In Russ).
15. Virych IE, Dekonenko EP, Kuprijanova LV. Harakter porazhenij peri-fericheskoj nervnoj sistemy pri Lajm-borrelioze. Zhurnal nevrologii i psihiatrii. 1997;12:68-9. (In Russ).
16. Bondarenko AL, Bystryh NJu, Ljubeznova ON. Nevrologicheskie projavlenija hronicheskogo Lajm-borrelioza. Infekcionnye bolezni. 2006;4(3):60-3. (In Russ).
17. Baranova NS, Lesnjak OM, Obraz-cova RG. Osobennosti porazhenij a perife-richeskoj nervnoj sistemy pri Lajm-borrelioze v jendemichnom raj one Rossii. Terapevticheskij arhiv. 1997;5:20-5. (In Russ).
18.Kravchuk LN. Porazhenie periferi-cheskoj nervnoj sistemy pri kleshhevom borrelioz [dissertation]. Kemerovo; 1990. (In Russ).
19. Brogan GH, Homan CS, Viccellio P. The enlarging clinical spectrum of Lyme disease: Lyme cerebral vasculitis, a new disease entity. Annals of Emergency Medicine. 1990;19(5):572-6.
20.Ananieva LP, Barskova VG, Nassonova VA. Serum antibodies against Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia afzelii and Borrelia garinii in Lyme borrcliosis patients. Analysis by Immunoblot. In: 2nd European Symposium on Pathogenesis and Management of Tick- Born Diseases. Vienna; 1998.
21. Dressier F, Ackermann R, Steere A. Antibody responses to the three genomic groups of Borrelia burgdorferi in European Lyme borreliosis. The Journal of infections Diseases. 1994;169:313-8.
22. Dressier F, Whalen JA, Reinhardt BN. Western blotting in the serodiagnosis of Lyme disease. The Journal of infections Diseases. 1993;167:392-400.
23. Golightly MG. Lyme borreliosis: laboratory consideration. Seminars in Neurology. 1997;17(1):11-7.
24. Hauser U, Lehnert G, Lobentaizer R. Interpretation criteria for standardized Western Blots for three European species of Borrelia burgdorferi sensu lato. Journal of Clinical Microbiology. 1997;35(6): 1433-44.'
25. Steere A. Lyme disease. The New England Journal of Medicine. 1989;321:586-96.
26. Zotova LA, Petrov VS. Neste-roidnye protivovospalitel'nye preparaty v sovremennoj klinicheskoj praktike: fokus na bezopasnost'. Nauka molodykh (Eruditio Juvenium). 2015;1:25-30. (In Russ).
27. Moljanova AA, Nikulina NN. Prognosticheskaja znachimost' narushenij ritma i vnutrizheludochkovoj provodimosti u bol'nyh ostrym infarktom miokarda. Rossijskiy mediko-biologicheskiy vestnik imeni akademika I.P. Pavlova. 2012;20(1): 138-43. (In Russ).
Lygina E.V. - MD, PhD, assistant of the Hospital Therapy Department, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russian Federation. SPIN 9655-8070, ORCID ID 0000-0001-6746-6743, Researcher ID T-2974-2017. E-mail: dr.lygina@gmail.com
Miroshkin S.V. - neurologist, Outpatient clinic "Krasnoye Znamya", Ryazan, Russian Federation. SPIN 83620295, ORCID ID 0000-0001-9222-4930, Researcher ID T-3002-2017.
