CC BY
85
© М.М.Батюшин, А.А.Галушкин, Д.Г.Пасечник, А.С.Литвинов, М.З.Гасанов, Н.А.Садовничая, Д.С.Цветков, 2012 УДК 616.61
М.М. Батюшин1,2, А.А. Галушкин12, Д.Г. Пасечник3, А.С. Литвинов2, М.З. Гасанов1, Н.А. Садовничая2, Д.С. Цветков2
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Clq-НЕФРОПАТИИ
M.M. Batyushin, A.A. Galushkin, D.G. Pasechnik, A.S. Litvinov, M.Z. Gasanov, N.A. Sadovnichaya, D.S. Tsvetkov
CLINICAL CASE OF C1Q - NEPHROPATHY
1Кафедра внутренних болезней №1, 2нефрологическое отделение клиники, 3кафедра патологической анатомии Ростовского государственного медицинского университета, г Ростов-на-Дону, Россия
Ключевые слова: dq-нефропатия, клинический случай. Key words: C1q-nephropathy, clinical case.
ВВЕДЕНИЕ
Clq-нефропатия является редким гломеруляр-ным поражением, характеризующимся выраженным отложением Clq компонента комплемента и иммунных комплексов в мезангиальном пространстве без клинических и иммунологических признаков системной красной волчанки (СКВ).
Данная патология впервые была описана в 1985 г. J.C. Jennette, C.G. Hipp [1]. Ими наблюдались 15 пациентов, при обобщении клинических и морфологических данных которых было дано определение патологии, а также выявлены диагностические критерии заболевания. В настоящее время описано около 250 случаев данной патологии. Установлено, что Oq-нефропатией страдают преимущественно мужчины (соотношение мужчины:женщины - 1,8:1) в возрасте от 15 до 30 лет [2]. Необходимо отметить, что среди пациентов с Oq-нефропатией преобладают африканцы (соотношение африканцы:европейцы - 4,7:1). Клинически нефропатия зачастую протекает бессимптомно с развитием изолированного мочевого синдрома. Протеинурия встречается у всех больных, у половины пациентов наблюдаются отеки, 40% имеют гипертензию, 30% - гематурию. При данной патологии возможно развитие спонтанных ремиссий [3]. Трехлетняя почечная выживаемость у пациентов с данной патологией составляет 84% [2]. При электронной микроскопии чаще всего выявляются морфологические поражения клубочка
Галушкин А.А. 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29, ГБОУ ВПО РостГМУ, кафедра внутренних болезней №1. Тел.: 8 904342-57-94; E-mail: galushkin_al@mail.ru
по типу минимальных изменений или фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС). Кроме отложений С^-компонента комплемента, им-муногистохимически могут выявляться иммуноглобулины класса G, М, А, С3, компонент комплемента, однако интенсивность их свечения существенно меньше, чем С^.
За 25 лет с момента описания заболевания до настоящего времени не разработаны четкие подходы к лечению С^-нефропатии.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
В отделении нефрологии клиники РостГМУ нами наблюдался случай СЦ-нефропатии, выявленный у 18-летней девушки. Пациентка К. поступила с жалобами на повышение артериального давления (АД), боли в поясничной области, периодически отеки лица, нижних конечностей. Из анамнеза известно, что первые признаки болезни возникли в возрасте 6 лет, когда появлялись эпизоды макрогематурии при возникновении простудных заболеваний, в моче обнаруживалась протеинурия до 0,5 г/л, эри-троцитурия, неоднократно госпитализировалась в отделения педиатрического профиля по месту жительства с диагнозом дисметаболическая нефропатия, получала симптоматическую терапию, без положительного эффекта. С целью уточнения диагноза в марте 1999 г., госпитализировалась в нефрологическое отделение детской областной больницы г. Ростова-на-Дону, где был поставлен диагноз хронический гломерулонефрит, был назначен преднизолон в дозе 40 мг (классическая схема - общая длительность терапии 6 мес: 3 мес в максимальной дозе), после начала терапии состояние пациентки ухудшилось, отмечалось повышение протеинурии (до 1 г/л), возобновление эпизодов макрогематурии. Это повлекло за собой отказ от терапии преднизолоном спустя 1 мес от её начала. Затем проводилась симптоматическая терапия, на фоне которой постоянно сохранялись протеинурия и гематурия. Наблюдалось
повышение АД в течение года до 180/100 мм рт.ст., принимала эналаприл 10 мг/сут со снижением АД до 120/80 мм рт.ст. В октябре 2010 г. была выполнена пункционная не-фробиопсия. Светооптически: 6 из 9 клубочков было гиа-линизировано. Сохранившиеся клубочки умеренно увеличены, отмечалось сегментарное расширение мезангиаль-ного матрикса, сегментарное утолщение базальных мембран капилляров, сращение капиллярных петель между собой и париетальным листком капсулы Боумена (рис. 1). Выявлена белковая и жировая дистрофия эпителия извитых и прямых канальцев, очаги атрофии канальцев и протоков, с выраженным гиалинозом базальных мембран, очаги эпителиально-мезенхимальной трансдифференциров-ки, умеренный фиброз интерстиция с умеренно выраженной лимфогистиоплазмоцитарной инфильтрацией, единичные «пенистые» клетки в интерстиции. Фиброз и гиали-ноз стенок междольковых артериол, утолщение внутренней эластической мембраны, гипертрофия меди аркадной артерии (рис. 2, 3). При иммунофлюоресцентном исследовании биоптата определялись гранулярные депозиты ^А, IgG, ^М, С3, СЦ в мезангиуме, парамезангиально, вдоль базальных мембран капилляров клубочков, в цилиндрах и по апикальной поверхности эпителия канальцев и протоков. Интенсивность свечения была 3+ (С3, СЦ) и 2+ (^А, ^М, IgG) (рис. 4). При проведении электронной микроскопии выявлялись электронно-плотные депозиты субэн-дотелиально, мезангиально, интрамембранозно и субэпителиально, сегментарное расширение мезангиума и утолщение базальной мембраны, выраженные дистрофические изменения подоцитов, сглаживание и распластывание малых отростков (рис. 5). На основании данных комплексного патоморфологического исследования и с учетом данных иммунофлюоресценции, было высказано суждение, что у пациентки - системная красная волчанка с поражением почек по типу люпус-нефрита, класс III (А/С) . Однако иммунологические маркеры системной красной волчанки, такие как антитела к нативной и денатурированной ДНК, антинуклеарный фактор оказались отрицательными. Инсоляцию переносит хорошо, фотосенсибилизация отсутствует, суставного синдрома и кожных проявлений не наблюдалось. Учитывая наличие по результатам не-фробиопсии отложений СЦ-компонента комплемента в сочетании с отрицательными клинико-иммунологическими маркерами системной красной волчанки, был поставлен диагноз: хронический гломерулонефрит, морфологически - СЦ-нефропатия (нефробиопсия от 07.10.2010 г.), нефритический синдром. Хроническая болезнь почек 3 стадии (скорость клубочковой фильтрации по MDRD = 37,8 мл/ мин). Хроническая почечная недостаточность 2А стадии (по С.И. Рябову). Симптоматическая нефрогенная артериальная гипертензия II степени, III стадии, риск 3. В связи с наличием активности нефрита, проявляющегося нефритическим синдромом, был назначен преднизолон в дозе 40 мг/сут (классическая схема на 1 мес с последующим снижением по 2,5 мг/нед), антигипертензивная и нефропро-тективная терапия - алискирен 300 мг/сут, постоянно, су-лодексид 600 ЛЕ в/в капельно в течение 10 дней, гиполи-пидемическая терапия - аторвастатин 20 мг вечером. В течение последнего месяца у пациентки наблюдалась положительная динамика, проявляющаяся купированием про-теинурии и гематурии, уровень холестерина и креатинина
оставался повышенным. Начато снижение преднизолона, на дозе преднизолона 15 мг/сут, через два месяца от начала снижения дозы преднизолона у пациентки на фоне общего благополучия возник гипертонический криз с повышением артериального давления до 180/110 мм рт. ст., купированный приемом внутрь нифедипина 10 мг, повышением температуры тела до 38,0 °С, которая снизилась на следующий день самостоятельно. Лабораторно отмечается рецидив нефритического синдрома с повышением кре-атинина крови до 0,3 ммоль/л. В связи с чем была повторно госпитализирована. При обследовании выявлено снижение креатинина до 0,14 ммоль/л с сохранением нефритического синдрома. В связи с чем принято решение об усилении патогенетической терапии - повышение дозы пред-низолона до 40 мг/сут, внутрь в комбинации с микофено-лата мофетилом в дозе 500 мг/сут. На фоне проводимой терапии пациентка отметила появление зуда головы, нижних конечностей с наличием пузырьковых высыпаний на нижних конечностях, что было расценено как активация вирусной инфекции на фоне активной иммуносупрессивной терапии. В связи с чем микофенолата мофетил был отменен с назначением терапии в объеме метилпреднизолон 500 мг, внутривенно, капельно, трехкратно, в сочетании с цикло-фосфамидом 600 мг, внутривенно капельно, однократно, с дальнейшим продолжением терапии метилпреднизолоном в дозе 32 мг (8 таблеток), внутрь и циклофосфамидом 200 мг/нед внутримышечно (рис. 6). Через месяц после начала курса терапии у пациентки отмечается положительная динамика, проявляющаяся купированием протеинурии и уменьшением гематурии до 10 измененных эритроцитов в поле зрения, с сохранением повышенного уровня креа-тинина на уровне 0,15 мкмоль/л.
ОБСУЖДЕНИЕ
С^-нефропатия - довольно редкое и малоизученное заболевание, которое не имеет четких стандартов лечения. Нами представлен собственный опыт в диагностике и лечении данной почечной патологии. Неизвестны ключевые моменты патогенеза, а также роль отложения С^-компонента комплемента при данной патологии. На сегодняшний день известно, что при развитии С^-нефропатии С^-компонент комплемента прочно связывается с ламинином - белком базальной мембраны клубочка [4], а активация рецепторов С^-компонента комплемента сопровождается связыванием иммунных комплексов с клетками мезангия [5]. Кроме того, белки С^-компонента комплемента сами могут связываться с иммуноглобулинами, что способствует последовательной активации С1-протеазы, С1г- и С18-компонентами комплемента, что способствует активации мембраноатакующего комплекса С5Ь-9 по классическому пути [5]. Все это приводит к активации иммунной системы и формированию иммунного воспаления в клубочках почек.
При обобщении клинических наблюдений пациентов с данной патологией выявлены различ-
Рис. 1. Изменения в клубочке: сегментарное расширение ме-зангиального матрикса и утолщение стенок капилляров клубочка, сращение капиллярных петель между собой. Окраска: гематоксилин-эозин, ув. 200.
Рис. 2. Изменения в канальцево-протоковой системе и интерсти-ции: белковая и жировая дистрофия эпителия извитых канальцев (а), «пенистые» клетки в интерстиции (б). Окраска: гематоксилин-эозин, ув. 200.
Рис 3. Атрофия канальцев и протоков, очаги эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировки. Окраска: гематоксилин-эозин, ув. 200.
С^
С^
1дМ
1дА
X3-
> Луг
С3
Рис. 4. Иммунофлюоресцентное исследование биоптата демонстрирует сегментарную гранулярную реакцию в мезангиуме, вдоль капилляров клубочках, в фокусах склероза и гиалиноза C1q (3+), ^ (2+), ^ (2+), C3 (3+), гранулярную реакцию с С^ (3+) в эпителии канальцев. Ув. 100.
4 ■ С? г> \ > • . At" \ U { f
Рис. 5. Электронно-микроскопическое исследование демонстрирует субэндотелиальные, интрамембранозные и мезанги-альные электронно-плотные депозиты (а). Распластывание малых отростков подоцитов на базальной мембране (б). Ув. 8000 (а), 5000 (б).
ные проявления С^-нефропатии. Так, у некоторых гломерулопатия может проявляться изолированным мочевым синдромом, у других - нефритическим синдромом, у третьих - отмечается полный нефротический синдром или протеинурия нефро-тического уровня [6, 7]. В нашем случае у пациентки имеется длительно существующий нефритический синдром с эпизодами макрогематурии, связанными с простудными заболеваниями.
По результатам нефробиопсий С^-нефропатия чаще всего проявляется минимальными изменениями или ФСГС [6-10]. По данным иммун-нофлюоресцентной микроскопии, у пациентов с
ХГН, преднизалон Нефробиопсия ГКС ГКС | ГКС+ЦФ
Рис. 6. Динамика клинико-лабораторных показателей в течение заболевания
Clq-нефропатией, помимо Clq-компонента, могут выявляться IgA, IgG, IgM, а также компонент альтернативного пути активации комплемента С3 [11], что имеется, по данным нефробиопсии, у нашей пациентки.
На протяжении всего времени наблюдения за пациентами с данной патологией применялись различные схемы терапии [1, 6-16]. У ряда пациентов применялась исключительно сиптоматическая и нефропротективная терапия, другие - получали монотерапию глюкокортикостероидами (ГКС), использовалась комбинация ГКС с циклофосфа-мидом (ЦФ), азатиоприном (Аза), сочетание ГКС с ЦФ и Аза, добавление к ГКС с ЦФ циклоспорина А (ЦС), а также сочетание ГКС с микофенолата мофети-лом (ММФ) или такролимусом.
Изучение dq-нефропатии началось в 1985 г., когда J.C. Jennette, C.G. Hipp и соавт. представили результаты наблюдения 15 пациентов, 8 из которых были мужчинами в возрасте от 14 до 27 лет, средний возраст составил 17,8 года, у 9 пациентов отмечалось наличие изолированной протеи-нурии и у 6 - сочетание протеинурии с гематурией, морфологически у 2 выявлены минимальные изменения, у 3 - мезангиальная гиперклеточность, у 5 - фокально-пролиферативный гло-мерулонефрит, у 3 - диффузный про-лиферативный гломерулонефрит, ле-
чение ГКС проводилось 9 пациентам, остальные велись без использования патогенетической терапии, через 19 мес наблюдения не было выявлено достоверных различий между группами с разными подходами к лечению [1].
При анализе немногочисленных исследований складывается впечатление, что в начале XXI в. лечение С^-нефропатии стало более агрессивным. В 2003 г. G.S. Магксш1г и соавт. публикуют одну из самых крупных работ, посвященную данной проблеме, включающую наблюдения за 19 пациентами, средний возраст которых составил 24,4 года, у 15 из которых выявлялась протеинурия нефроти-ческого уровня, а у остальных - гематурия, морфологически: ФСГС - у 17 обследованных, минимальные изменения - у 2, активная терапия была назначена 12 пациентам (ГКС - 7, КГС+ЦС - 4, ГКС+ЦФ+ЦС - 1), остальные получали нефропро-тективную терапию ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и/или блока-торами рецепторов к ангиотензину II (АРА II), авторами не было получено достоверных различий в снижении почечной дисфункции и достижении ремиссии у пациентов с разными терапевтическими подходами, однако выявлена высокая корреляция степени тубулярной атрофии и интерстициаль-ного фиброза по данным нефробиопсии и почечной дисфункции (р=0,05 и 0,03 соответственно) [9].
В 2005 г. К.К. Lau и соавт. в своем исследовании показали, что вне зависимости от метода терапии [полное отсутствие лечения, нефропротек-тивное лечение (иАПФ и/или АРАП), ЦС + иАПФ, ГКС + иАПФ, ГКС + ЦС] почечная выживаемость остается одинаковой и составляет: годовая - 95%, пятилетняя - 78%, а для пациентов с нефротиче-ским синдромом - 88 и 49% соответственно [11].
Более крупные и более поздние наблюдения за пациентами с С^-нефропатией не выявили улучшения течения заболевания при использовании активной терапии гломерулопатии [6, 7, 14-16].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Субклиническое течение С^-нефропатии в данном случае существенно усложнило диагностику тяжелой патологии почек, что отодвинуло постановку правильного диагноза и назначение адекватной терапии на несколько лет. Необходимо отметить отсутствие корреляции между клиническими проявлениями нефрита и активностью почеч-
ного процесса по результатам нефробиопсии, что зачастую встречается при иммунных нефропати-ях. Наличие Clq-компонента комплемента в не-фробиоптате сразу же настораживает в плане наличия люпус-нефрита, и только тесное взаимодействие нефрологов с морфологами может привести к постановке правильного диагноза при данной патологии после получения отрицательных клинико-иммунологических маркеров системной красной волчанки.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Jennette JC, Hipp CG. C1q nephropathy: a distinct pathologic entity usually causing nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1985; 6: 103-110
2. Nachman PH, Jennette JC, Falk RJ. Primary Glomerular Disease. In 8th ed. Brenner BM: The Kidney. Brenner and Rector's, 2007; 1006-1007
3. Nishida M, Kawakatsu H, Komatsu H, et al. Spontaneous improvement in a case of C1q nephropathy. Am J Kidney Dis 2000; 35:E22
4. Bohnsack JF, Tenner AJ, Laurie GW et al. The C1q subunit of the first component of complement binds to laminin: a mechanism for the deposition and retention of immune complexes in basement membrane. Proc Nat Acad Sci 1985; 82: 3824-3828
5. van den Dobbelsteen ME, van der Woude FJ, Schroeijers WE et al. Both IgG- and C1q-receptors play a role in the enhanced binding of IgG complexes to human mesangial cells. J Am Soc Nephrol 1996; 7:573-581
6. Fukuma X Hisano S, Segawa Y et al. Clinicopathologic correlation of C1q nephropathy in children. Am J Kidney Dis 2006; 47: 412-418
7. Hisano S, Fukuma X Segawa Y et al. Clinicopathologic correlation and outcome of C1q nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1637-1643
8. Iskandar SS, Browning MC, Lorentz WB. C1q nephropathy: a pediatric clinicopathologic study. Am J Kidney Dis 1991; 18: 459-465
9. Markowitz GS, Schwimmer JA, Stokes MB et al. C1q nephropathy: a variant of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2003; 64:1232-1240
10. Kersnik LT, Kenda RB, Avgustin CM et al. C1Q nephropathy in children. Pediatr Nephrol 2005; 20: 1756-1761
11. Lau KK, Gaber LW, Delos Santos N Met al.C1q nephropathy: features at presentation and outcome. Pediatr Nephrol 2005; 20: 744-749
12. Davenport A, Maciver AG, Mackenzie JC C1q nephropa-thy: do C1q deposits have any prognostic significance in the nephrotic syndrome? Nephrol Dial Transplant 1992; 7: 391-396
13. Sharman A, Furness P, Feehally J Distinguishing C1q nephropathy from lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1420-1426
14. Vizjak A, Ferluga D, Rozic M et al. Pathology, clinical presentations, and outcomes of C1q nephropathy. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 2237-2244
15. Roberti I, Baqi N, Vyas S et al. Asingle-center study of C1q nephropathy in children. Pediatr Nephrol 2009; 24: 77-82
16. Wong CS, Fink CA, Baechle J et al. C1q nephropathy and minimal change nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2009; 24: 761-767
Поступила в редакцию 05.04.2012 г.
Принята в печать 28.06.2012 г.
