Клинический случай быстрого формирования дисфункции почек у пациента с артериальной гипертензией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ

ISSN 1561-6274. Нефрология. 2014. Том 18. №5.

© Л.И.Руденко, М.М.Батюшин, Д.Г.Пасечник, А.К.Логвинов, 2014 УДК 616.12-008.331.1-06:616.61

Л.И. Руденко1, М.М. Батюшин1,2, Д.Г. Пасечник3, А.К. Логвинов3

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ БЫСТРОГО ФОРМИРОВАНИЯ ДИСФУНКЦИИ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТА С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

L.I. Rudenko, M.M. Batyushin, D.G. Pasechnik, A.K. Logvinov

CLINICAL CASE OF THE RAPID PACE OF THE CHRONIC RENAL FAILURE FORMATION IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION

1Кафедра внутренних болезней с курсом физиотерапии №2, 2нефрологическое отделение, 3Центральная научно-исследовательская лаборатория Ростовского государственного медицинского университета, г Ростов-на-Дону, Россия

РЕФЕРАТ

Представлен случай быстрого прогрессирования дисфункции почек у пациента с асимптомной гипертонической не-фропатией. При нефробиопсии обнаружены признаки гипертензивного нефросклероза (артериоартериолонефроскле-роз). В подтверждение семейного анамнеза был выявлен гетерозиготный тип полиморфизма по генам, регулирующим артериальное давление. Начата антигипертензивная терапия блокатором рецепторов ангиотензина и диуретиком.

Ключевые слова: гипертоническая нефропатия, семейный анамнез хронической почечной недостаточности, одно-нуклеотидный полиморфизм генов.

ABSTRACT

Case of fast development of chronic renal failure in patients with asymptomatic hypertensive nephropathy is presented. The patient was performed a renal puncture biopsy - hypertensive nephrosclerosis (arterio-arteriosclerosis) was revealed. In confirmation of family history it was dentified a heterozygous type of polymorphisms in genes that regulate blood pressure. Patient started antihypertensive therapy with receptor blocker angiotensin and diuretics.

Key words: hypertensive nephropathy, family history of chronic kidney failure, single nucleotide gene polymorphism.

ВВЕДЕНИЕ

Темпы прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) определяются степенью потери почечной функции, прогностически значимыми факторами риска и наследственными факторами [1-3]. Отмечается постепенное увеличение числа случаев развития терминальной почечной недостаточности, причиной которой является артериальная гипертензия. Развитие ХБП у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, происходит спустя 5-10 лет от начала заболевания [4]. При этом, течение гипертонической нефропатии часто бывает асипмтомным, в связи с чем пациенты длительно не обращаются за медицинской помощью к нефрологу [5].

Изучение взаимосвязи прогрессирования почечной дисфункции, формирования морфологических изменений в почечной ткани и фульминантного течения гипертонической нефропатии представляет большой интерес для клинической медицины с

Руденко Л.И. 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29. РостГМУ. Тел.: 8(863)2014423, e-mail: rostgmu-nauka@rambler.ru

точки зрения необходимости раннего выявления и выработки подходов к ведению.

Описание клинического случая

Мужчина, 44 года, с диагнозом: гипертоническая болезнь III стадии, 3 степени, риск 4 с поражением почек по типу гипертонической нефропатии, ХБП 4 стадии (СКФ 18,0 мл/мин по формуле CKD-EPI). Ранее нерегулярно измеряемое АД было нормальным. Считает себя больным в течение 9 мес, когда стал отмечать ухудшение самочувствия, проявляющееся головокружением, мельканием «мушек» перед глазами, впервые было зарегистрировано повышение артериального давления (АД) с максимальным повышением до 170/100 мм рт. ст. Тогда же было отмечено увеличение уровня сывороточного креатинина до 130 мкмоль/л. В июне 2013 года уровень креатининемии составил 176 мкмоль/л, августе - 217 мкмоль/л, октябре - 216 мкмоль/л, декабре - 240 мкмоль/л. При поступлении в клинику в феврале 2014 года уровень креатинина сыворотки крови составил уже 336 мкмоль/л,

мочевины сыворотки крови - 18,1 ммоль/л. В общих анализах мочи патологических изменений не наблюдалось. При объективном обследовании больного АД колебалось от 150/90 до 160/100 мм рт. ст. По данным ультразвукового исследования почки имели нормальные размеры (правая - 116*67 мм, толщина паренхимы 20 мм; левая - 118*67 мм, толщина паренхимы 20 мм). При проведении ультразвукового триплексного сканирования почечных сосудов отмечено, что сосудистый рисунок почек незначительно обеднен, представлен венозным и артериальным компонентом, слева прослеживается до интерлобарных ветвей, справа - визуализируются сегментарные артерии. В течение периода болезни антигипертензивной терапии регулярно больной не получал. Изменения глазного дна были описаны офтальмологом как гипертоническая ан-гиопатия сетчатки I степени.

Особенностью данного клинического наблюдения было наличие «короткого» анамнеза артериальной гипертензии (9 мес), отсутствие протеинурии и иных изменений в анализах мочи, быстрый темп нарастания азотемии, отсутствие других ассоциированных клинических состояний.

Больному была выполнена пункционная не-фробиопсия, показанием для которой явилось быстрое развитие и прогрессирование почечной дисфункции, а также данные семейного анамнеза, которые будут рассмотрены далее. Почечные био-птаты были исследованы при помощи электронной, световой микроскопии и иммунофлюоресценции. Почечные биоптаты были исследованы при помощи световой микроскопии с использованием методов окрашивания гематоксилином и эозином, PAS-реакции, серебрением по Jones; иммунофлюо-ресцентное исследование биоптатов проводилось с использованием поликлональных кроличьих антител к IgA, IgG, IgM, C3 b и dq-фракциям комплемента, фибриногену (фирма «DAKO»); электронно-микроскопическое было выполнено на японском электронном микроскопе «JEM-1011 JEOL».

По данным исследования нефробиоптатов из 18 клубочков - 4 гиалинизировано. Сохранившиеся клубочки увеличены в размерах, сближены. Стенки отдельных капиллярных петель в рукоя-точной зоне гиалинизированы, местами сращены между собой и париетальным листком капсулы Боумена (рис. 1).

Стенки мелких артерий и артериол утолщены за счет гипертрофии медии и интимы, местами стенка артериол пропитана белковыми массами (фибриноид и гиалиноз). Интерстиций расширен

за счет фиброза со слабо выраженной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией (рис. 2). Канальцы и протоки в области фиброза уменьшены в размерах, эпителий полиморфный с крупными гиперхромными ядрами. Базальные мембраны резко утолщены, гиалинизированы. Местами граница между канальцами и интерстицием нечеткая. При иммунофлюоресценции иммунных депозитов в клубочках выявлено не было. При электронно-микроскопическом исследовании выявлены сегментарные фокусы утолщения базаль-ных мембран капилляров, адгезия капиллярных петель между собой. Подоциты увеличены в размерах, в цитоплазме накопление вакуолей липи-дов. На отдельных участках капиллярной сети подоциты лишены малых отростков с распластыванием клеток на базальной мембране (рис. 3). На основании комплексного морфологического исследования биоптатов было сделано заключение, что у больного имеет место гипертензивный нефросклероз (артериоартериолонефросклероз), фокально-сегментарный гломерулосклероз, обусловленный артериальной гипертензией. Помимо классического исследования нефробиоптатов, было проведено иммуногистохимическое исследование маркеров эпителиально-мезенхимальной трансформации. Для оценки эпителиального фенотипа клеток использовались моноклональные антитела (фирма <^АКО», геаёу-Ш-ше (ЯТи) к панцитокератину (клон АЕ1/АЕ3), Е-кадгерину (клон КСИ-38), CD10 (клон 56С6), в качестве маркеров мезенхимальной дифференцировки использовались моноклональные антитела к ви-ментину (клон У9) и альфа-гладкомышечному актину (клон 1А4). В зонах выраженного фиброза интерстиция и атрофичных канальцев и протоков отмечалось значительное снижение экспрессии эпителиальных маркеров (панцитокератина, CD10, Е-кадгерина) (рис. 4), одновременно увеличивалось количество клеток, экспрессирую-щих виментин (рис.5), а в интерстиции - клеток, экспрессирующих гладкомышечный актин. Данные изменения могут свидетельствовать о роли эпителиально-мезенхимального перехода в прогрессии гипертензивного нефросклероза.

Не менее интересен семейный анамнез у про-банда: отец пациента страдал ХБП, по поводу чего получал заместительную почечную терапию гемодиализом и перенес трансплантацию почки в возрасте 48 лет. У братьев отца первой и второй линии родства также была выявлена дисфункция почек (рис. 6).

Проведен анализ медицинской документации

"¿Л-.

м 1 ! -г".

4«

"■р.

1 / *

' 'А,

/Р

I »

лЛ « с

4 Шё»

- й

' ■ >А ■

к

¿сте-1

/Г'¿4я' '

А '-:

V, V

, • ., л

'-■гч

& у.*-'".

.«' . , .. .

. .. - . . ■ .. * А ?£•

" 1 :

Рис. 1. Сегментарное утолщение стенок капилляров в зоне Рис. 2. Резкое утолщение стенки междольковой артерии. Вы-

«рукоятки» клубочка. Сращение и коллапс отдельных капил- раженный фиброз и мелкие лимфогистиоцитарные инфиль-

лярных петель. Перигломерулярный фиброз. Окраска - ШИК- траты в интерстиции. Окраска - гематоксилином-эозином.

реакция по Хочкиссу. Ув. 400. Ув. 200.

Рис. 3. Подоциты увеличены в размерах, набухание цито- Рис. 4. Уменьшение экспрессии СР10 в зоне фиброза и плазмы и наличие вакуолей липидов. Стрелками обозначены эпителиально-мезенхимального перехода. Ув. 200. фокусы сглаживания малых отростков. Ув. 8000.

Рис. 5. Увеличение количества виментин-позитивных клеток в извитых канальцах в зоне фиброза и эпителиально-мезенхимального перехода. Ув. 400.

родной сестры отца пробанда, страдающей артериальной гипертензией около шести лет. Было выявлено, что уровень креатининемии достиг 360 мкмоль/л за период наблюдения в течение 1 года; однако проводимые лабораторные и инструментальные исследования (общий анализ крови, биохимическое исследование крови, анализы мочи, реносцинтиграфия, спиральная компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства, ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря, ультразвуковое триплексное сканирование сосудов почек) не позволили определить причину развития ХБП. Поэтому обсуждался диагноз гипертонической не-фропатии с развитием дисфункции почек.

При выполнении лабораторных рутинных исследований (общий анализ крови, общий анализ мочи, креатинин сыворотки) другими членами семьи пациента было выявлено, что у сестры и брата пробанда второй линии родства, несмотря на уровень креатинина, находящийся в пределах рефе-ренсных значений, отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации (у мужчины - 79 мл/мин, у женщины - 65 мл/мин, при расчете по формуле СКБ-ЕР1).

В связи с выраженной семейной агрегацией артериальной гипертензии и почечной дисфункции пациенту была проведена оценка однону-клеотидных полиморфизмов генов, кодирующих аддуктин (АВБ1; в1378Т), ангиотензиноген (АвТ; С521Т) и АвТ; Т704С), рецептор первого АвТЮ (А1166С) и второго АвТЯ2 (в1675А) типа для ангиотензина-11, фермент - цитохром 11Ь2-альдостерон-синтазу CYP11B2 (С (-344)Т),

бета-3 субъединицу G-белка - GNB3 (С825Т), а также синтазу окиси азота (NOS3; G894T), NOS3 [T(-786)C)] с использованием наборов реагентов («ДНК-Технология», Россия): методом полиме-разной цепной реакции в реальном времени в детектирующем амплификаторе ДТ-96. У пациента был выявлен гетерозиготный тип полиморфизма по генам AGT (T704C), AGTR1 (А1166С), CYP11B2 (C(-344)T), GNB3 (С825Т). Для данных типов полиморфизмов характерен риск гиперан-гиотензинемии, экспрессии рецепторов первого типа к ангиотензину-II и бета-3 субъединицы G-белка повышенной секреции альдостерона и низкой активности ренина. Полученные результаты могут свидетельствовать о возможно генетически обусловленном характере быстрого прогрес-сирования дисфункции почек на фоне умеренной артериальной гипертензии.

В качестве антигипертензивной терапии пациент начал получать ирбесартан в дозе 150 мг/сут и торасемид - 5 мг/сут, что позволило достигнуть целевого уровня артериального давления.

ОБСУЖДЕНИЕ

Особенностью данного клинического случая является отсутствие изменений в лабораторных тестах, в данных инструментальных исследований, позволяющих выявить причину формирования дисфункции почек. Наличие артериальной гипер-тензии позволило предположить развитие гипертонической нефропатии, однако быстрое нарастание креатининемии не позволяло быть однозначными в диагнозе. По данным G.S. Hill, гипертоническая нефропатия длительное время может протекать

АтЯ

А

о

Ж Ж

-о

у

-о

□ □

Рис. 6. Родословная пациента. Стрелкой указан пробанд. Открытые символы указывают на отсутствие признаков дисфункции почек. Перечеркнутые символы - умершие. Окрашенные символы - ХБП 3ст. Заштрихованные символы - ХБП 2ст.

бессимптомно, а первые клинические признаки и лабораторные изменения выявляются тогда, когда имеется снижение функции почек [5]. Повышенное артериальное давление влияет на артериолы клубочков, приводя к гиалинозу приносящей артериолы, утолщению интралобулярных артерий [6]. Морфологическое исследование биоптатов пациента выявило наличие артериоартериоло-нефросклероза, фокально-сегментарного гломе-рулосклероза, ассоциированных с артериальной гипертензией. T.M.Romain и соавт. отметили, что почечное повреждение, связанное с повышением артериального давления, обусловлено клубочковой (происходит вследствие коллапса капиллярных петель и сморщивания базальной мембраны) и канальцевой (что приводит к тубулярной атрофии, мезенхимальной инфильтрации моноцитами и фиброзу) ишемией. Тогда как у оставшихся ин-тактными структур почечной ткани происходит компенсаторная гипертрофия. Гипертрофия нефро-нов ассоциируется с усугублением ишемических изменений в поврежденных структурах, а также способствует повышению давления, перфузии и фильтрации в клубочках [7]. Выделена определенная закономерность в повреждении ультраструктур почечной ткани при развитии гипертонической не-фропатии, для которой характерно первоначальное вовлечение тубулоинтерстициальных тканей, затем со судов и, в конечном итоге, - гломерулярного аппарата [8].

Известно, что функция почек напрямую связана с уровнем артериального давления. Артериальная гипертензия усугубляет развитие дисфункции почек, а поражение почек, в свою очередь, приводит к повышению цифр артериального давления [9], что обусловлено активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [10]. В связи с этим пациенту была начата антигипертензивная терапия препаратами из группы блокаторов рецепторов к ангиотензину, позволяющей разорвать такую взаимосвязь и способствовать замедлению повреждения органов-мишеней. Для усиления антигипер-тензивного эффекта добавлен петлевой диуретик.

Определенную роль в фульминантном поражении почечной паренхимы у нашего пациента играет семейный анамнез. Так, гипертоническая нефропатия чаще встречается среди родственников пациентов с ХБП, что позволило предположить важную роль генетических факторов в ее развитии [11, 12]. Случаи развития ХБП среди родственников были выявлены в нескольких исследованиях в разных популяциях. Так, B.I. Freedman и J.M. Soucie сообщили о том, что 19% пациентов из

Южной Америки и 14% из Африки с терминальной почечной недостаточностью имели родственников первой и второй степени родства с ХБП [13].

В процессе обследования пациента показано наличие «неблагоприятных» вариантов полиморфизма генов, кодирующих прессорные системы регуляции артериального давления. AGT (T704C), AGTR1 (А1166С), CYP11B2 (C(-344)T), GNB3 (С825Т). Изменения в генах ангиотензиногена -AGT (T704C) и ангиотензиновых рецепторов AGTR1 (А1166С) - приводят к повышению чувствительности к ангиотензину-II, что проявляется его основными неблагоприятными кардиоваску-лярными эффектами и реализуется в патогенезе развития ишемической болезни сердца [14]. GN-beta3 (C825T) аллель по данным A.C. Morrison, ассоциирован с риском развитием церебрального ишемического инсульта [15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нами представлен семейный случай артериальной гипертензии с быстрым вовлечением в патологический процесс почек с развитием их дисфункции на уровне ХБП 3ст. Этиопатогенез ХБП включает в себя генетические риски повреждения структур и функций клубочков, канальцев, формирования фиброза. Определение генетического полиморфизма, а также анализ особенностей почечного ремоделирования (маркеров эпителиально-мезенхимальной трансформации) дает основания предполагать важную роль генетических факторов в развитии артериальной гипертензии и вызванного ей хронического повреждения почек.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Wang X-C, Liu C-H, Chen Y-J. Clinical and pathological analysis of the kidney in patients with hypertensive nephropathy. Exp TherMed2013; 6(5): 1243-1246

2. Гарсиа-Донаире ЖА, Руилопе ЛМ. Кардио-васкулярно-ренальные связи в кардиоренальном континууме. 2013; 17(1): 11-19

3. Панина ИЮ, Румянцев АШ, Меншутина МА и др. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы и собственные данные. Нефрология 2007; 11(4): 28-46

4. Смирнов АВ, Каюков ИГ, Добронравов ВА. Концепция факторов риска в нефрологии: Вопросы профилактики и лечения хронической болезни почек. Нефрология 2008; 12(1): 7-13

5. Есаян АМ. Эссенциальная гипертензия с нефропати-ей: насколько это актуально в наши дни? Нефрология 2008; 12(2): 16-22

6. Hill GS. Hypertensive nephrosclerosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008; (17):266-270

7. Ми!и G, Cottone S, Cusimano P et al. Inverse relationship between ambulatory arterial stiffness index and glomerular filtration rate in arterial hypertension. Am J Hypertens 2008; (21) :35-40

8. Mamn R, Gorostidi M, Fernбndez-Vega F et al. Systemic and glomerular hypertension and progression of chronic renal disease: the dilemma of nephrosclerosis. Kidney Int Suppl 2005;

99:S52-S56

9. Мационис АЭ, Батюшин ММ, Повилайтите ПЕ, Литвинов АС. Морфологический анализ патологических изменений в почках в зависимости от длительности артериальной гипер-тензии. Нефрология 2007; 3(11): 53-56

10. Jia G, Aroor AR, Sowers JR. Arterial Stiffness: A Nexus between Cardiac and Renal Disease. Cardiorenal Med 2014; 4(1):60-71

11. Epstein M, Calhoun DA. The role of aldosterone in resistant hypertension: implications for pathogenesis and therapy. Curr Hypertens Rep 2007; (9):98-105

12. Freedman BI, Soucie JM, McClellan WM. Family history of end-stage renal disease among incident dialysis patients. J of Am Soc of Nephr 1997; 8(12): 1942-1945

13. Peter A. Doris. Genetic susceptibility to hypertensive renal disease. Cell Mol Life Sci 2012; 69(22): 3751-3763

14. Freedman BI, Spray BJ, Tuttle AB, Buckalew VM. The familial risk of end-stage renal disease in African Americans. Am J Kidney Dis 1993; 21(4): 387-393

15. Winkelmann BR, Russ AP, Nauck M et al. Angiotensinogen M235T polymorphism is associated with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease. Heart J 1999; 137(4):698-705

16. Morrison AC, Doris PA, Folsom AR et al. G-protein beta3 subunit and alpha-adducin polymorphisms and risk of subclinical and clinical stroke. Stroke 2001; 32(4):822-829

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила в редакцию: 18.04.2014 г.

Принята в печать: 26.06.2014 г.