CC BY
23Клинический случай беременности и родов после терапии диеногестом у пациентки с дефицитом массы тела, наружным генитальным эндометриозом и первичным бесплодием
М. Б. Хамошина1, А. А. Попов2, М. И. Вахабова1, Э. Ш. Пуршаева1, О. А. Кузнецова1
1 Российский университет дружбы народов (г. Москва)
2 Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
Dienogest Treatment: Clinical Case of Pregnancy and Delivery in Low-Body-Weight Patient with External Genital Endometriosis And Primary Infertility
M. B. Khamoshina1, A. A. Popov2, M. I. Vakhabova1, E. Sh. Purshaeva1, O. A. Kuznetsova1
1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
2 Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
Эндометриоз до настоящего времени остается одной из самых загадочных женских болезней, разнородной по клиническим проявлениям, нередко трудно распознаваемой и драматической по своим последствиям [1, 22, 29, 44]. В современном контексте заболевание сохраняет чрезвычайно важное социальное и медико-демографическое значение ввиду высокой распространенности, неуклонной тенденции к омоложению, а также негативного влияния на качество жизни и фертильность пациенток [2, 7, 11, 23, 34]. По данным официальной статистики, прирост заболеваемости эндометриозом в России в первой декаде текущего столетия составил 72,9%. Учитывая, что частота бесплодия при эндометриозе, по данным различных авторов, достигает 40-80%, особую остроту сложившейся ситуации придает учащение случаев верификации генитального эндометриоза у подростков и молодых нерожавших женщин [5, 7, 9, 24].
Эндометриоз можно охарактеризовать как болезнь «люмпен-менструации», поскольку его морфологический субстрат — ткань, по морфологическим и функциональным свойствам подобная эндометрию. Согласно определению заболевания, эндометриоидные очаги локализуются за пределами границ нормального расположения слизистой матки, и на определенном этапе своего развития эндометриоидная гетеротопия «менструирует» там, где она находится [1].
Топография и активность гетеротопий определяют разнообразие клинических форм заболевания и зависят от особенностей предполагаемых механизмов его патогенеза [22, 25, 30, 39]. Эндометриоз считается мультифакторным заболеванием, для которого характерна прежде всего системная воспалительная реакция. Нарушение иммунного распознавания ретроградно заброшенных эктопических клеток ткани эндометрия/образовавшихся гетеротопий и контроля механизмов апоптоза может приводить к прикреплению эндометриальных клеток вне их типичной локализации и/или прогрессированию болезни с образованием новых эндоме-триоидных очагов и их распространением. Предполагается, что новообразованные очаги выделяют медиаторы, способствующие прорастанию сосудов в область эндометриоидной гетеротопии [30, 33, 39]. Решающим фактором развития болезни, по-видимому, является генетическая предрасположенность, в пользу чего свидетельствуют высокая частота
сочетания эндометриоза с проявлениями синдрома соединительнотканной дисплазии, варикозным расширением вен малого таза, аномалиями развития и пр., а также нередкие наблюдения семей, где все женщины страдают эндометри-озом [1, 7, 11, 15]. Нельзя исключить триггерное значение стрессовой ситуации, наличие которой в анамнезе отмечают до 90% женщин с клинически манифестными формами заболевания.
В современной литературе имеются многочисленные подтверждения связи дефицита массы тела (ДМТ) и эндометриоза [4, 17, 24, 28, 37]. По нашим данным, полученным в ходе профилактических осмотров организованных коллективов, у женщин 20-25 лет, которые предъявляют жалобы на дисменорею и/или бесплодие, в 6,0% случаев в результате углубленного обследования верифицируется эндометриоз, при этом все эти пациентки имеют ДМТ. Представляет интерес тот факт, что у матерей женщин 20-25 лет с ДМТ в сравнении с матерями их нормовесных сверстниц указание на эндометриоз в анамнезе выявляется статистически значимо чаще (10,0% против 2,0%, р < 0,05). Наряду с повышением риска развития заболевания когорта женщин, имеющих ДМТ, характеризуется существенным снижением комплаентности и приверженности терапии в связи с ярко выраженными клиническими симптомами эстрогендефицитного состояния, ассоциированного с большинством вариантов медикаментозной терапии [3, 13, 16, 25, 43, 45, 46], что чрезвычайно важно для клинициста.
Вопрос об излечении от эндометриоза в настоящее время остается открытым. Эндометриоз — агрессивный процесс, определяющий риск рецидива заболевания, который вероятен до тех пор, пока женщина будет менструировать, находясь «в плену собственного тела». Прогрессирование болезни в течение первого года с момента установления диагноза регистрируется у 75% пациенток, частота рецидивов даже после проведения полноценного комплексного лечения достигает 47% [1]. Особую «проблему внутри проблемы» представляют тяжелые инфильтративные формы («глубокий эндометриоз»), при которых гетеротопии не подвергаются регрессу, а, напротив, внедряются в подлежащие ткани брюшины или пораженных органов, формируя инфильтраты, кисты, спайки [1, 7, 13, 17, 45].
Эндометриоидные очаги с современных позиций рассматриваются как эндокринно активный субстрат, способный осуществлять автономную продукцию эстрогенов. Андростендион и тестостерон из периферической крови проникают в гетеротопию, где под влиянием усиленного действия ароматазы трансформируются в эстрадиол. Дефект 17-дегидрогеназы (тип 2) и 17в-гидроксилстероида создает предпосылки для формирования относительного дефицита прогестерона. У пациенток, страдающих эндометриозом, в эутопическом эндометрии и в эктопической эндометриальной ткани преобладает активность А-рецепторов к прогестерону, в то время как у здоровых женщин более активны В-рецепторы [26, 41].
Такая концепция патогенеза эндометриоза вкупе с развитием с течением времени типичного для заболевания спаечного процесса в области поражения и невозможностью исключить вероятность малигнизации эндометриоидных очагов (1% всех случаев эндометриоза яичников и 0,З% случаев эндометриоза, имеющего внеяичниковую локализацию) определяет приоритет в его лечении хирургического метода, направленного на максимальное удаление видимых и пальпируемых эндометриоидных очагов, а также на восстановление нормальной анатомии тазовых органов [1, 7, 1З, 25, З2]. Фактически это означает «начать все сначала», в чем состоит суть риска рецидива, определяемого тем, как быстро образуются новые функционально активные гетеротопии. Поэтому при распространенных формах заболевания, неуверенности хирурга в полном удалении очагов или высоком риске рецидива (что характерно практически для всех женщин молодого возраста) важную роль играет медикаментозная терапия, способная предупредить активацию уже имеющихся очагов и образование новых путем создания стойкой управляемой обратимой медикаментозной аменореи — клинического маркера системной гипоэстрогении и атрофии эндометрия [З, 12, 25]. Вместе с тем при аденомиозе у нерожавших женщин или у планирующих рожать в ближайшем будущем, а также при поражении органов, оперативное вмешательство на которых нежелательно, затруднено, невозможно или физиологически нецелесообразно (мочевой пузырь, кишечник, глаза, легкие, десны, сфинктер прямой кишки и пр.), медикаментозная терапия может выступать главным этапом или монопольным вариантом лечения [8, 2З, 27].
Очевидно, что выбор метода или комбинации методов напрямую зависит от терапевтических целей, которые определяются конкретной клинической ситуацией с учетом фертильных планов пациентки и должны быть четко сформулированы. Это могут быть удаление очагов эндометриоза и восстановление анатомии пораженной области, купирование клинической симптоматики, восстановление репродуктивной функции и профилактика рецидивов, а также их сочетания [1-З, 6, 7]. Современный подход к хирургическому лечению эндометриоза постулирует одну операцию в жизни в необходимом объеме с последующим противорецидивным лечением или беременностью как его естественной альтернативой [12, 1З, 27, З1].
Наряду с развитием хронического истощающего болевого синдрома, диспареунии различной степени тяжести и формированием расстройств менструации, порой очень выраженных, приводящих к анемизации, депрессии и астенизации, свою лепту в значительное снижение качества жизни женщин,
страдающих эндометриозом, вносит «синдром нереализованного материнства» [11, 14, 23, 24, 37, 45]. Коэффициент фертильности у больных эндометриозом составляет 0,02-0,1 (у здоровых женщин — 0,15-0,2). Бесплодие носит многофакторный характер и может быть обусловлено аутоиммунными нарушениями, реализуемыми на тканевом уровне, активацией цитокинов в перитонеальном секрете, спаечным процессом в малом тазу и/или непроходимостью маточных труб, а также нарушениями овуляции [10, 17, 30, 39]. В большинстве случаев механизм бесплодия преимущественно определяется не самим фактом болезни, а ее клинической формой и топографией поражения [8, 11, 12, 34].
Основным доступом при хирургическом лечении эндометриоза заслуженно признан лапароскопический. Наряду с верификацией топики поражения эндоскопические технологии позволяют достичь максимального лечебного эффекта при локализации заболевания I-III степени в яичниках, на брюшине малого таза, крестцово-маточных связках, а также при ретроцервикальном эндометриозе и узловой форме аде-номиоза [1, 7, 32]. Основным принципом медикаментозной терапии с применением любого гормонального агента остается достижение атрофии эндометриоидных гетеротопий. При этом расчет строится на способности препарата поддержать системную гипоэстрогению (со снижением содержания эстрадиола в периферической крови до 30-50 пг/ мл, что соответствует постменопаузе) либо вызвать стойкую псев-додецидуализацию, сохраняющуюся в течение длительного периода (не менее 6 месяцев), за который можно предполагать развитие в эндометриоидных очагах необратимых атрофических изменений [1, 7, 12].
В настоящее время в клинической практике для достижения терапевтических целей у пациенток с эндометриозом широко используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), гестагены и антигестагены, антигонадотропины и агонисты гонадолиберина (ГнРГ) [1, 3, 7, 13, 16, 23, 25, 45]. На наш взгляд, «идеальная» медикаментозная терапия должна обладать определенным набором свойств:
• доказанная эффективность;
• хороший профиль безопасности;
• снижение частоты и риска рецидивов заболевания;
• минимальное влияние на качество жизни;
• возможность применения неоднократно и в течение длительного времени;
• снижение риска повторного оперативного вмешательства;
• возможность использования до того момента, когда желательна беременность, и далее до возраста менопаузы;
• наличие соответствующих показаний в инструкции к препарату.
Для лечения болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом, КОК, равно как даназол, медроксипрогесте-рона ацетат и агонисты ГнРГ, эквивалентны по эффективности (уровень доказательности — 1a), но имеют различный профиль безопасности, неодинаковую частоту побочных явлений и разную стоимость [25]. Использование даназо-ла в настоящее время практически неприемлемо в связи с высоким риском развития серьезных побочных эффектов, нивелирующих терапевтические преимущества препарата. Применение агонистов ГнРГ — «золотого стандарта» медикаментозной терапии эндометриоза — в определенной степени
ограничивается высокой стоимостью (особенно с учетом add-back-терапии), необходимостью лапароскопического подтверждения диагноза, развитием побочных эффектов, связанных с ятрогенной псевдоменопаузой, включая риски деминерализации костной ткани, а также невозможностью длительного и/или неоднократного применения у одной пациентки, что особенно актуально для женщин молодого возраста [16, 43].
В отечественной практике КОК традиционно применяются как самостоятельный метод лечения эндометриоза, направленный на купирование клинических симптомов заболевания, для противорецидивной терапии, а также в целях профилактики абортов у больных эндометриозом [1, 13]. Возможности лечебно-профилактического действия КОК в отношении эндометриоза следует четко различать в зависимости от категории применяющих их женщин и их потребностей. В целом риск развития заболевания у здоровых лиц, принимающих КОК, существенно ниже, нежели у лиц, их не принимающих, что показал метаанализ 18 исследований (6 — поперечных, 7 — «случай — контроль» и 5 — когортных). Однако использование КОК снижает риск развития эндометриоза в период их применения, но не после отмены: общий показатель отношения рисков для текущих пользователей КОК составил 0,63 (95%-ный ДИ: 0,47-0,85), для бывших пользователей — 1,21 (95%-ный ДИ: 0,94-1,56) и для когда-либо их применявших — 1,19 (95%-ный ДИ: 0,89-1,60) [38].
У больных генитальным эндометриозом, особенно на начальных стадиях, при помощи КОК может быть достигнута прежде всего такая цель лечения, как купирование клинической симптоматики (гиперполименореи, дисменореи). Наличие доказательной базы для терапевтической эффективности
2 мг диеногеста при эндометриозе [35] в настоящее время определяет логику выбора в пользу диеногестсодержащих КОК, которых в России в настоящее время зарегистрировано уже три: Жанин, Силует и Клайра. Технологией выбора при дисменорее, ассоциированной с эндометриозом, является пролонгированный режим применения КОК («4-6 менструаций в год»), который способствует и некоторому снижению частоты рецидивов [12, 45]. Однако существует и «подводный камень» — частое сочетание эндометриоза с варикозным расширением вен малого таза. В этом случае дисменорея на фоне приема КОК, особенно при длительном применении, не только не купируется, а, напротив, может нарастать, что должно насторожить клинициста. Кроме того, КОК влияют не на все виды боли при эндометриозе на этапе послеоперационного ведения: наряду с высокой эффективностью при дисменорее они уступают плацебо в отношении диспареунии при назначении в послеоперационном периоде у пациенток с эндометриозом [40].
Нельзя умалить вклад препаратов этого класса в конечный результат и посредством их роли в профилактике аборта — признанного фактора риска аденомиоза. Вместе с тем современные КОК не имеют зарегистрированных показаний к лечению эндометриоза, поэтому очень важно, опираясь на доказанные лечебные преимущества, рекомендовать их по прямому назначению пациенткам с эндометриозом, нуждающимся в эффективной контрацепции. У сексуально неактивных женщин, а также у пациенток, планирующих беременность при наличии/отсутствии бесплодия, их применение может оказаться совершенно нецелесообразным.
В последнее десятилетие на фоне расширения имеющихся теоретических представлений о патогенезе эндометриоза значительно возрос научный интерес к лечебно-профилактическим возможностям использования прогестагенов для его лечения. Традиционно терапия прогестагенами позволяла успешно купировать клинические проявления болезни, снижать частоту рецидивов, а также дополнять комплексное лечение при необходимости восстановления репродуктивной функции (поддержание лютеиновой фазы, прегравидарная подготовка эндометрия) [1, 3, 6, 8]. В отечественной клинической практике при эндометриозе давно применяются:
• медроксипрогестерона ацетат — 30-50 мг/сут в течение 3-4 месяцев непрерывно;
• дидрогестерон — 20-30 мг/сут в течение 3-6 месяцев с 5-го по 25-й день менструального цикла или непрерывно;
• диеногест — 2 мг/сут в комбинации с 30 мкг этинил-эстрадиола длительно по контрацептивной схеме или в продленном режиме, 2 мг/сут непрерывно;
• левоноргестрел в виде внутриматочной терапевтической системы 20 мкг/сут непрерывно в полость матки [1, 3, 8].
Возможности терапии прогестагенами обусловлены их воздействием на эндометрий, подобным таковому у эндогенного прогестерона, который в здоровом эндометрии контролирует процессы клеточной пролиферации и апоптоз, вызывает децидуализацию, оказывает противовоспалительный и антиангиогенный эффекты. В последние годы в качестве оптимального препарата для лечения эндометриоза, имеющего доказанные преимущества перед препаратами других классов, зарекомендовал себя диеногест в дозе 2 мг непрерывно (в России — Визанна) [3, 12]. Его гибридная молекула сохраняет все свойства эндогенного прогестерона и обладает дополнительными опциями, результирующее воздействие которых может быть определено как выраженное антипролиферативное.
Данные, полученные в результате многочисленных экспериментальных и клинических исследований, свидетельствуют о том, что диеногест одномоментно воздействует на разные звенья патогенеза заболевания: подавляет овуляцию, обеспечивая снижение продукции овариального эстрадиола; блокирует пролиферацию эндометрия и неоангиогенез, что способствует развитию атрофии предсуществующих гетеротопий и препятствует образованию новых; повышает активность фермента 17в-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа, устраняя тем самым локальную гиперэстрогению в очагах эндометриоза; подавляет простагландин Е2-каскад, оказывая противовоспалительное воздействие. Антигонадотропное действие диеногеста выражено весьма умеренно, что предупреждает чрезмерное снижение уровня экстраовариального эстрадиола, однако в эутопическом и эктопическом эндометрии при назначении в непрерывном режиме он быстро вызывает стойкую атрофию. Эти эффекты реализуются, с одной стороны, через рецепторы прогестерона, с другой — независимо от них, посредством снижения уровней сосудистого эндотелиального фактора роста и туморнекротизирующе-го фактора альфа, модуляции действий металлопротеиназ, а также блокады выработки простагландинов [18, 21, 36].
Доказательная база эффективности и безопасности диеногеста в дозе 2 мг для лечения эндометриоза (уровень доказательности — 1b) включает открытое, рандомизиро-
ванное, сравнительное, многоцентровое исследование по подбору доз; двойное слепое, рандомизированное, плаце-бо-контролируемое, многоцентровое исследование; долгосрочное открытое исследование, являющееся продолжением плацебо-контролируемого исследования (52-недельное использование диеногеста в дозе 2 мг/сут); открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование с активным контролем в сравнении со стандартным лечением агонистами ГнРГ [19, 20, З5, 42]. Клинические преимущества препарата обусловлены его гестагенной природой и комплексным анти-пролиферативным действием на эндометриальную ткань: влиянием на все виды боли (дисменорея, диспареуния, предменструальные боли, боли внизу живота), поддержанием оптимального уровня эстрадиола в крови в период терапии (обусловливающим низкую частоту приливов, урогенитальной атрофии), отсутствием влияния на минеральную плотность костной ткани [7, 19]. Патогенетически значимым свойством диеногеста следует считать и его антиандрогенное действие. Назначение Визанны не требует лапароскопического подтверждения диагноза, при этом терапия может назначаться длительно и неоднократно, в том числе в рамках преодоления бесплодия, репродуктивного планирования и преграви-дарной подготовки женщин детородного возраста.
Когда основной проблемой пациентки является деторождение, то комплексное лечение эндометриоза вне зависимости от формы и стадии его распространения является обязательным этапом, предшествующим мероприятиям по преодолению бесплодия. Вероятность наступления и благоприятного исхода беременности после адекватного комплексного лечения весьма велика, а беременность, закончившаяся родами и лактацией, в свою очередь, статистически значимо снижает риск рецидива. Вместе с тем при отсутствии беременности в течение года после двухэтапного лечения эндометриоза пациенток необходимо без промедления направлять на лечение с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). У женщин старше З7 лет, со сниженным овариальным резервом, при распространенных формах эндометриоза более рационален отказ от выжидательной тактики с использованием ВРТ непосредственно после завершения лечения [12].
Из всех групп препаратов лидирующие позиции в лечении эндометриоза у женщин с бесплодием заслуженно занимают агонисты ГнРГ [1З, 25, З4]. Их преимущества заключаются в особенностях фармакологического воздействия на репродуктивную систему. Препараты прочих классов, способные вызывать торможение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой активности, действуя по принципу обратной связи, имеют точку приложения на всех уровнях, включая гипоталамус, где может нарушаться цирхоральный ритм выделения го-надолиберина. Агонисты ГнРГ конкурируют с собственным гонадолиберином за рецепторы на уровне гонадотрофов в гипофизе. Таким образом, гипоталамус остается интактным и способность к овуляции восстанавливается сразу после прекращения терапии. Иногда наступление беременности констатируют еще до прихода первой менструации после отмены препарата. Именно так наступила беременность у нашей пациентки после курсовой терапии Визанной.
Пациентка К., 25 лет, обратилась за лечебно-консультативной помощью в 2011 г. с жалобами на отсутствие беременности в браке в течение 2,5 года; тянущие, иногда выраженные
боли во время менструации; острые боли вне менструации средней интенсивности с локализацией внизу живота, в поясничной области и в области половых губ; неустойчивый менструальный цикл с тенденцией к задержкам до 3-5 дней; мажущие темные выделения после менструации и диспареунию.
Родилась вторым ребенком в семье, доношенным, нормо-весным. Физически развивалась по возрасту, однако всегда имела низкую массу тела, отмечает замедление темпов полового созревания. В дошкольном возрасте перенесла краснуху, в пубертате — однократно тяжелую ангину, редко болела простудными заболеваниями.
Страдает миопией средней степени, отмечает начало падения остроты зрения с 10 лет, за последние 3 года постепенное ухудшение до -4,0 Д на оба глаза. Гипотоник. Аномалия развития (удвоение) левой почки. В 2010 г. выявлен аутоиммунный тиреоидит, гипертиреоз без тиреотоксикоза; получала лечение малыми дозами Пропицила, Тирозола с эффектом, наблюдается у эндокринолога. На фоне длительного приема 50 мг Эутирокса достигнут стойкий эутиреоз.
Наследственный анамнез: сахарный диабет у прабабушки и бабушки по матери; у бабушки по матери — инсульт в 70 лет. У матери и старшей сестры — эндометриоз, подтвержденный лапароскопически.
Аллергический анамнез: в детстве сильная аллергия на рыбу, шерсть животных, в настоящее время непереносимость кунжута.
Гинекологический анамнез: менархе в 14 лет; цикл установился сразу, по 3-4 дня, через 30-35 дней; менструации всегда были умеренными, болезненными, по поводу чего постоянно принимала НПВС. Сексуальный дебют в 18 лет, после начала половой жизни с контрацептивной целью принимала Ярину 4 месяца. Прекратила прием по совету гинеколога, чтобы «сделать перерыв и отдохнуть», после чего возобновлять его не стала. В браке состоит с 22 лет, до 23 лет с целью предохранения от беременности использовался презерватив. После прекращения использования контрацепции в течение года попытки забеременеть были неудачными.
С 24 лет обследована по поводу бесплодного брака. Исключен мужской фактор, обнаружен гипертиреоз, в это же время однократно отмечено повышение содержания антиспер-мальных антител, в динамике — его нормализация, слабо положительный посткоитальный тест. При обследовании на урогенитальную инфекцию и инфекции, передаваемые половым путем, получены положительные ПЦР-тесты на уреаплазменную, микоплазменную инфекцию и кандидоз, по поводу чего получала лечение антибиотиками и антимикотиками. Обнаруживали повышение уровня антител к вирусу Эпштейна — Барр, в том числе к ядерному антигену. Несмотря на данные фолликуломе-трии, свидетельствовавшие о наличии овуляции, дважды проводилась стимуляция овуляции Клостилбегитом 50 мг в сочетании с гонадотропинами, беременность не наступала.
При специальном гинекологическом исследовании выявлен фиксированный загиб матки кзади, матка пальпаторно не увеличена, шаровидной формы; при УЗИ обнаружены единичные очаги аденомиоза в миометрии.
В плановом порядке были произведены гистероскопия, лапароскопия. При гистероскопии: цервикальный канал без патологических изменений. Полость матки треугольной формы, расправляется, устья маточных труб доступны осмотру с обеих сторон. Эндометрий бледно-розового цвета, с призна-
ками пролиферативной активности. Выполнено диагностическое выскабливание эндометрия.
При лапароскопии: матка в retroflexio, не увеличена. По брюшине малого таза определяются эндометриоидные гете-ротопии, в проекции крестцово-маточных связок эндометриоидные очаги имеют инфильтративный рост, размер очагов 5 х 7 мм. Маточные трубы не изменены, свободно проходимы для контраста. Яичники с признаками функциональной активности, не увеличены. Произведены иссечение эндо-метриоидных инфильтратов, коагуляция эндометриоидных гетеротопий на брюшине, хромогидротубация.
При гистологическом исследовании соскоба слизистой полости матки обнаружены фрагменты эндометрия в середине пролиферативной фазы, фрагменты железисто-фиброзного полипа; при гистологическом исследовании ткани предположительно эндометриоидных инфильтратов — фиброзно-жировая и гладкомышечная ткань с множественными очагами эндометриоза с формированием мелких кисточек. Послеоперационный период протекал гладко. В течение
4 месяцев получала гестринон по 2,5 мг внутрь 2 раза в неделю. На фоне лечения менструаций не было.
После отмены гестринона менструальный цикл сразу восстановился, стал более регулярным; болезненность менструаций снизилась, однако потребность в применении НПВС во время менструации сохранялась. Через 5 месяцев после окончания комбинированного лечения предпринята повторная попытка стимуляции овуляции Клостилбегитом 50 мг в сочетании с гонадотропинами, поддержкой второй фазы цикла Утрожестаном — беременность не наступила.
Спустя год после операции обратилась для решения вопроса о тактике дальнейшего ведения, целесообразности использования ВРТ. На момент осмотра предъявляла жалобы на отсутствие беременности в браке, умеренно выраженные тянущие боли во время менструации, требующие приема анальгетиков, неустойчивый менструальный цикл с тенденцией к задержкам до 3-5 дней, мажущие темные выделения после менструации, периодическую диспареунию.
Объективно: рост — 1,68 м; вес — 50,6 кг; ИМТ — 17,9; ОТ/ОБ < 0,8. Кожа нормальной влажности, гирсутное число — 3. Щитовидная железа пальпируется, молочные железы небольшие, умеренно неоднородной структуры, безболезненные, галактореи из сосков нет.
При специальном гинекологическом исследовании: наружные половые органы развиты правильно, оволосение по женскому типу. Слизистая оболочка преддверия и влагалища розовая, бели умеренные. Шейка матки коническая, чистая, Шиллер-тест отрицательный. Из цервикального канала выделений нет. Матка отклонена кзади, ограниченно подвижна, пальпаторно не увеличена, с четкими неровными контурами, чувствительна при пальпации. Придатки с обеих сторон слегка утолщены, несколько чувствительны при пальпации.
Клинический диагноз: «Распространенный генитальный эндометриоз с поражением тазовой брюшины, крестцово-маточных связок, возможно, яичника справа в сочетании с гиперплазией эндометрия (полипоз эндометрия) после комплексного лечения с высокой вероятностью рецидива. Нарушение менструального цикла по типу первичной опсоменореи.
Первичный гипотиреоз, хронический аутоиммунный ти-реоидит, медикаментозный эутиреоз. Аномалия развития (удвоение) левой почки.
Миопия средней степени. Аллергия на кунжут».
Пациентке была предложена терапия эндометриоза второй линии Визанной по 1 таблетке ежедневно после еды в течение 6 месяцев, получено согласие на лечение.
На фоне первого месяца приема отметила менструальноподобную реакцию через 2О дней, далее наступила медикаментозная аменорея. Приливы не беспокоили. Уже через 2 месяца лечения на контрольном визите исчезла чувствительность матки и придатков при пальпации, придатки пальпаторно не определялись. На фоне лечения отметила прибавку массы тела на 5 кг. После 6 месяцев терапии прекратила прием препарата, очередная менструация не пришла, на фоне задержки менструации получен положительный тест на беременность, уровни хорионического гонадотропина человека и прогестерона соответствуют сроку предполагаемой беременности, есть субъективные признаки.
Встала на учет по беременности в сроке 8 недель. Рекомендован прием дидрогестерона в дозе ЗО мг/сут, который получала до 2О недель, Элевита Пронаталь до окончания периода лактации. Перинатальный скрининг — без отклонений от референтных значений. В течение всей беременности принимала Эутирокс в дозе 75 мг, рекомендованной эндокринологом, при динамическом контроле функции щитовидной железы в течение всей беременности — эутиреоз. Течение третьего триместра беременности осложнилось анемией легкой степени. Общая прибавка массы тела за беременность составила 16 кг.
Поступила на роды по СМП через 1,5 часа после преждевременного излития околоплодных вод и начала родовой деятельности в сроке беременности З9-4О недель. Диагноз при поступлении в родильный стационар: «беременность 4О недель». Первый период родов в головном предлежании. Преэклампсия легкой степени, преждевременное излитие околоплодных вод. Произведена эпидуральная аналгезия. Родоразрешилась живой доношенной девочкой массой З6ОО г, длиной тела 52 см, с оценкой по шкале Апгар 9 баллов. Общая продолжительность родов составила 8 часов
5 минут.
Течение послеродового периода — без особенностей, на З-и сутки выписана домой с ребенком. Кормит девочку грудью, спустя 8 месяцев после родов сохраняется лактационная аменорея. На контрольном визите рекомендована послеродовая оральная контрацепция дезогестрелом в дозе 75 мг ежедневно непрерывно.
Заключение
Эффективная терапия эндометриоза в настоящее время остается актуальным и значимым компонентом улучшения репродуктивного здоровья и качества жизни женщин, страдающих этим заболеванием. Учитывая тенденцию к неуклонному росту заболеваемости, в том числе в молодом возрасте, возможности повышения репродуктивного потенциала женского населения в масштабах страны существенно возрастают при использовании для медикаментозной терапии препаратов, адаптированных для длительного безопасного приема и/или позволяющих неоднократно повторять курсы лечения. Безусловно, лучшей профилактикой рецидивов заболевания является планируемая беременность.
Наш клинический опыт еще раз подтверждает имеющиеся многочисленные данные о сопоставимой эффективности диеногеста и агонистов ГнРГ не только у пациенток с боле-
вым синдромом, ассоциированным с эндометриозом, но и у женщин, страдающих бесплодием, а также в очередной раз позволяет обосновать необходимость комбинированного двухэтапного лечения больных наружным генитальным эндометриозом. При наличии дефицита массы тела
медикаментозная терапия диеногестом является ожидаемо более успешной по сравнению с агонистами ГНРГ за счет повышения комплайенса пациенток, что созвучно мнению международных экспертов и результатам международных рандомизированных исследований.
Резюме
В настоящее время в связи с ростом распространенности и выраженной тенденцией к омоложению эндометриоза репродуктологические аспекты заболевания остаются чрезвычайно актуальными. Одним из факторов риска развития эндометриоза у молодых женщин является дефицит массы тела, зачастую существенно снижающий приверженность к терапии, ассоциированной с программированной ятрогенной гипоэстрогенией.
В последние годы в клинической практике нашла широкое признание технология лечения эндометриоза диеногестом — прогестагеном с уникальными антипролиферативными свойствами. Вместе с тем в мире накоплен еще не столь большой опыт успешного деторождения у пациенток с эндометриозом, леченных диеногестом. В статье представлен клинический случай беременности у пациентки с дефицитом массы тела, наружным генитальным эндометриозом и первичным бесплодием, наступившей самопроизвольно после курсовой терапии диеногестом и закончившейся срочными родами через естественные родовые пути.
Ключевые слова: эндометриоз, дефицит массы тела (ДМТ), бесплодие, терапия, беременность, роды.
Summary
The prevalence of endometriosis is currently increasing, and data clearly show that this condition more and more often occurs in younger women. AH this explains why reproductive issues in patients with endometriosis are still extremely important. Low body weight is one risk factor for endometriosis in young women. In many cases, it significantly affects compliance to treatment that reduces estrogen levels.
In recent years, dienogest, a progestin with unique antiproliferative effects, has been generally recognized by clinicians as a therapeutic option for patients with endometriosis. However, worldwide experience of successful pregnancies in women with endometriosis treated with dienogest is still limited. In this paper, we describe the clinical case of a pregnant woman with low body weight who had external genital endometriosis and primary infertility. It was a spontaneous pregnancy, which occurred after a course of dienogest treatment and resulted in term vaginal delivery.
Keywords: endometriosis, low body weight (LBW), infertility, treatment, pregnancy, delivery.
Литература
1. Адамян Л. В. Эндометриозы: руководство для врачей / Л. В. Адамян, В. И. Кулаков, Е. Н. Андреева. М.: Медицина, 2006. 411 с.
2. Андреева Е. Н. Клинический профиль российских пациенток с диагнозом «генитальный эндометриоз», получающих лечение агонистом ГнРГ. Результаты российского открытого многоцентрового наблюдательного исследования / Е. Н. Андреева, Е. Л. Яроцкая, Л. В. Адамян // Пробл. репродукции. 2011. Т. 17. № 2. С. 50-62.
3. Андреева Е. Н. Эндометриоз: новые горизонты гормономодулирующей терапии/ Е. Н. Андреева, М. Б. Хамошина, А. В. Сорокина, Н. Д. Плаксина //Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. Ч. I: Гинекология. 2011. № 9. С. 12-17.
4. Дефицит массы тела и репродуктивное здоровье женщин: взгляд на проблему / Э. Ш. Пуршаева, М. Б. Хамошина, Р. З. Омарова, А. В. Тигиева [и др.] // Вестн. РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». 2011. № 6. С. 330-337.
5. Доброкачественные невоспалительные болезни яичников как фактор риска снижения репродуктивного потенциала молодых женщин / Т. Н. Зулумян, М. Б. Хамошина, М. Г. Лебедева, И. А. Чакчурина [и др.] // Вестн. РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». 2010. № 6. С. 277-286.
6. Женская консультация: руководство / Под ред. В. Е. Радзин-ского. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 241-254.
7. Леваков С. А. Эндометриоз: мировой прорыв в медикаментозном лечении/ С. А. Леваков, М. Б. Хамошина. М.: StatusPraesens, 2012. 16 с.
8. Радзинский В. Е. Эндометриоз: лечить или не лечить, а если да, то чем?/ В. Е. Радзинский, М. Б. Хамошина// Фарматека.
2009. № 9. С. 64-67.
9. Репродуктивный потенциал России: статистика, проблемы, перспективы улучшения / М. П. Архипова, М. Б. Хамошина,
А. И. Чотчаева, Э. Ш. Пуршаева [и др.] // Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. 2013. № 1. С. 70-74.
10. Сутурина Л. В. Основные клинико-патогенетические варианты бесплодия, связанного с нарушениями овуляции / Л. В. Сутурина, А. В. Лабыгина//Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. Ч. I: Гинекология. 2011. № 7. С. 11-16.
11. Тазовая боль, ассоциированная с бесплодием у женщин. Пути решения проблемы / С. М. Бачурина, А. И. Гус, М. Б. Хамошина, М. А. Семендяева [и др.] // Сиб. мед. журн. Иркутск. 2011. Т. 105. № 6. Ч. 1. С. 83-85.
12. Хамошина М. Б. Медикаментозная терапия эндометриоза: возможности и перспективы / М. Б. Хамошина, М. И. Вахабова, Е. А. Калинина // Мед. совет. 2013. № 8. С. 23-27.
13. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. Проект. М., 2013. URL: http://www.petrsu.rU/Chairs/Midwifery/2.pdf (дата обращения — 10.12.2013).
14. Adamson G. D. Endometriosis fertility index: the new, validated endometriosis staging system / G. D. Adamson, D. J. Pasta // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94. N 5. P. 1609-1615.
15. Bischoff F. Genetic basis of endometriosis / F. Bischoff, J. L. Simpson //Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. N1034. P. 284-299.
16. Brown J. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis / J. Brown, A. Pan, R. J. Hart // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. N 12. CD008475.
17. Deep infiltrating endometriosis is associated with markedly lower body mass index: a 476 case-control study / M. C. Lafay Pillet, A. Schneider, B. Borghese, P. Santulli [et al.]// Hum. Reprod. 2012. Vol. 27. N 1. P. 265-272.
18. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile / S. Sasagawa, Y. Shimizu, H. Kami, T. Takeuchi [et al.] // Steroids. 2008. Vol. 73. N 2. P. 222-231.
19. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial / T. Strowitzki, J. Marr, C. Gerlinger, T. Faustmann [et al.] // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25. N 3. P. 633-641.
20. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: results of a prospective, multicenter, randomized study / M. Cosson, D. Querleu, J. Donnez, P. Madelenat [et al.] // Fertil. Steril. 2002. Vol. 77. N 4. P. 684-692.
21. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits the proliferation of immortalized human endometrial epithelial cells with suppression of cyclin D1 gene expression / Y. Shimizu, T. Takeuchi, S. Mita, K. Mizuguchi [et al.] // Mol. Hum. Reprod. 2009. Vol. 15. N 10. P. 693-701.
22. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease / N. Sinaii, K. Plumb, L. Cotton, A. Lambert [et al.] // Fertil. Steril. 2008. Vol. 89. N 3. P. 538-545.
23. Endometriosis guideline, Canada 2010 // J. Obstet. Gynaecol. Canada. 2010. Vol. 32. Iss. 7. P. 1-28.
24. Epidemiological characteristics in women with and without endometriosis in the Yale series / I. M. Matalliotakis, H. Cakmak, Y. G. Fragouli, A. G. Goumenou [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. 2008. Vol. 277. N 5. P. 389-393.
25. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis /
S. Kennedy, A. Bergqvist, C. Chapron, T. D'Hooghe [et al.] // Hum. Reprod. 2005. Vol. 20. N 10. P. 2698-2704.
26. Estrogen receptor-beta, estrogen receptor-alpha, and progesterone resistance in endometriosis / S. E. Bulun, Y. H. Cheng, M. E. Pavone, Q. Xue [et al.] // Semin. Reprod. Med. 2010. Vol. 28. N1. P. 36-43.
27. Guo S. W. Recurrence of endometriosis and its control // Hum. Reprod. Update. 2009. Vol. 15. N 4. P. 441-461.
28. Hediger M. L. Association of endometriosis with body size and figure // M. L. Hediger, H. J. Hartnett, G. M. Louis // Fertil. Steril. 2005. Vol. 84. N 5. P. 1366-1374.
29. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries / K. E. Nnoaham, L. Hum-melshoj, P. Webster, T. d'Hooghe [et al.]; World Endometriosis Research Foundation Global Study of Women's Health consortium// Fertil. Steril. 2011. Vol. 96. N 2. P. 366-373.
30. Involvement of resistance to apoptosis in the pathogenesis of endometriosis / K. Nasu, A. Yuge, A. Tsuno, M. Nishida [et al.] // Histol. Histopathol. 2009. Vol. 24. N 9. P. 1181-1192.
31. Laparoscopic surgery for endometriosis: How often do we need to re-operate?/ Y. Cheong, P. Tay, F. Luk, H. C. Gan [et al.]// J. Obstet. Gynaecol. 2008. Vol. 28. N 1. P. 82-85.
32. Laparoscopic surgery for pelvic pain associated with endometriosis / T. Z. Jacobson, J. M. Duffy, D. Barlow, P. R. Koninckx [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. N 4. CD001300.
33. Lebovic D. I. Immunobiology of endometriosis / D. I. Lebovic, M. D. Mueller, R. N. Taylor // Fertil. Steril. 2001. Vol. 75. N 1. P. 1-10.
34. Macer M. L. Endometriosis and infertility: a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility /
M. L. Macer, H. S. Taylor// Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2012. Vol. 39. N 4. P. 535-549.
35. Momoeda M. Randomized double-blind, multicentre, parallel-group dose-response study of dienogest in patients with endometriosis / M. Momoeda, Y. Taketani // Jpn. Pharmacol. Ther. 2007. N 35. P. 769-783.
36. Nakamura M. Dienogest, a synthetic steroid, suppresses both embryonic and tumor-cell-induced angiogenesis / M. Nakamura, Y. Kat-suki, Y. Shibutani, T. Oikawa // Eur. J. Pharmacol. 1999. Vol. 386. N1. P. 33-40.
37. Nohara M. Menstrual cycle and menstrual pain problems and related risk factors among Japanese female workers / M. Nohara, M. Mo-moeda, T. Kubota, M. Nakabayashi // Ind. Health. 2011. Vol. 49. N 2. P. 228-234.
38. Oral contraceptives and risk of endometriosis: a systematic review and meta-analysis / P. Vercellini, B. Eskenazi, D. Consonni, E. Somigliana [et al.] // Hum. Reprod. Update. 2011. Vol. 17. N 2. P. 159-170.
39. Pathogenesis of endometriosis: the role of defective 'immunosur-veillance' / G. Christodoulakos, A. Augoulea, I. Lambrinoudaki, V. Sioulas [et al.] // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2007. Vol. 12. N 3. P. 194-202.
40. Post-operative use of oral contraceptive pills for prevention of anatomical relapse or symptom-recurrence after conservative surgery for endometriosis / R. Seracchioli, M. Mabrouk, L. Manuzzi, C. Vicenzi [et al.] // Hum. Reprod. 2009. Vol. 24. N 11. P. 2729-2735.
41. Stromal cells of endometriosis fail to produce paracrine factors that induce epithelial 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 gene and its transcriptional regulator Sp1: a mechanism for defective estradiol metabolism / Y. H. Cheng, A. Imir, V. Fenkci, M. B. Yilmaz [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 196. N 4. P. 3911-3918.
42. Strowitzki T. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study / T. Strowitzki, T. Faustmann, C. Gerlinger, C. Seitz // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 151. N 2. P. 193-198.
43. Surrey E. S. Gonadotropin-releasing hormone agonist and add-back therapy: what do the data show? // Curr. Opin. Obstet. Gynecol.
2010. Vol. 22. N 4. P. 283-288.
44. The modern view to diagnostic of adenomyosis / A. Sorokina, V. Radzinskiy, M. Khamoshina, G. Totchiev [et al.] // Abstracts book of the 11th World Congress on Endometriosis (September 4-5,2011, Montpellier, France). Abstr. P2-163. P. 124.
45. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis / Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine // Fertil. Steril. 2008. Vol. 90. N 5. Suppl. P. S260-269.
46. Treatment utilization for endometriosis symptoms: a cross-sectional survey study of lifetime experience / N. Sinaii, S. D. Cleary, N. Younes, M. L. Ballweg [et al.] // Fertil. Steril. 2007. Vol. 87. N 6. P. 1277-1286. ■
