CC BY
258
КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ТЯЖЕЛОЙ МИОКЛОНИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ МЛАДЕНЧЕСТВА (СИНДРОМ ДРАВЕ), ОБУСЛОВЛЕННОЙ МУТАЦИЯМИ В ГЕНЕ 8США
С.В. Михайлова1, Е.Ю. Воскобоева2, Е.Ю. Захарова2, О. Дюлак4, Е.С. Ильина1, АА Холин1, НЛ. Печатникова1, М.Б. Миронов3, К.Ю. Мухин3
CLINICAL POLYMORPHISM OF SEVERE MYOCLONIC EPILEPSY IN INFANCY (DRAVET SYNDROME), CAUSED BY MUTATIONS IN GENE SCN1A
S.V. Mikhaylova1, E.Yu. Voskoboeva2, E.Yu. Zakharova2, O. Dulak4, E.S. Iljina1, AA Kholin1, N.L. Petchatnikova1, M.B. Mironov3, K.Yu. Mukhin3
1 — Российская детская клиническая больница Минздрава и соцразвития
2 —Медико-генетический научный центр РАМН
3 — Институт Детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки
4 — Neuropaediatrics Department, Necker Hospital, APHP, Paris, INSERM U663, Paris, and Faculty of Medicine, Descartes University, Paris, France
Представлен обзор литературы, посвященной одной из редких, тяжелых, наследственно-обусловленных форм эпилепсии - тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества (синдром Драве), обусловленной мутациями в гене SCN1A Рассматриваются распространенность, этиология и патогенез заболевания, клинические проявления, данные ЭЭГ и нейровизуализации, подходы к лечению. Авторы представили два собственных клинических наблюдения пациентов с синдромом Драве. Диагноз был верифицирован при помощи моле-кулярно-генетического метода; выявлено две новые мутации,ранее не описанные в литературе.
Ключевые слова: эпилепсия, тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества, синдром Драве, этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика,лечение.
The article is devoted to one of rare, severe, hereditary forms of epilepsy - severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet syndrome), caused by mutations in gene SCN1A The review of literature elucidates such aspects of disease as prevalence, etiology andpathogenesis, clinicalpicture, data of EEG and neuroimaging and approaches to treatment. The authors report two own observations - clinical cases of patients with Dravet syndrome. The diagnosis was verified by means of molecular-genetics methods; two new mutations are revealed, which were not described early in the literature.
Key words: epilepsy, severe myoclonic epilepsy in infancy, Dravet syndrome, etiology, pathogenesis, clinical picture, diagnosis, treatment.
последнее десятилетие описано множест-!_^во заболеваний, связанных с мутациями в Л—^генах белковых субъединиц натриевыгх, калиевыгх, кальциевыгх и хлорныгх ионныгх каналов. Эта группа заболеваний получила название болезни ионныгх каналов (БИК). Наибольшее количество нозологических форм представлено наследственны ми болезнями нервной системы. Практически все БИК наследуются по ау-тосомно-доминантному типу и с патофизиологической точки зрения связаны с нарушениями механизмов проницаемости и возбудимости клеточных мембран мышечного волокна или нейронов. Заболевания, обусловленные мутациями в гене ЯСША, включают спектр клинических форм, которые могут быггь представлены
фебрильными приступами, генерализованной эпилепсией с фебрильными приступами плюс и наиболее тяжелыми вариантами заболевания — синдромом Драве и ранними (неонатальны-ми) миоклоническими энцефалопатиями. В ряде случаев мутации в этом гене приводят к формированию симптомокомплекса, характерного для миоклонически-астатической эпилепсии (синдром Дозе), синдрома Леннокса-Га-сто, и вакцин-ассоциированной эпилептической энцефалопатии [18, 22].
Историческая справка. Заболевание было впервые описано СЬ. Бгяуе1 в 1978 году под названием «тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества» (ТМЭМ) [11]. В 2001 году, по предложению Международной противо-
© Михайлова СВ., Воскобоева ЕЮ., Захарова Е.Ю., Дюлак О., Ильина Е.С., Холин АА., Печатникова НЛ., Миронов М.Б., Мухин КЮ., 2011. Клинический полиморфизм тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества (синдром Драве), обусловленной мутациями в гене SCN1A Рус. жур. дет. невр.: т. VI, вып. 4, 2011.
ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011
эпилептической лиги (1ЬАЕ), этой форме эпилепсии было присвоено название — синдром Драве. В отечественной литературе данное заболевание впервые было описано К.Ю. Мухиным и соавт. в 1997 году [1].
Распространенность. Распространенность синдрома Драве составляет 1 : 20000 — 1 : 40 000 населения. Мальчики болеют в 2 раза чаще девочек [12]. Ввиду полиморфизма клинических проявлений и малой информированности врачей данное заболевание встречается чаще, чем диагностируется. Приблизительно в 3-8% случаев эпилепсии с дебютом на первом году жизни причиной является синдром Драве.
Этиология и патогенез. Молекулярные механизмы патогенеза ТМЭМ были установлены лишь в последние годы благодаря успехам генетики. ТМЭМ относится к группе БИК и связана с мутациями гена, кодирующего альфа-1 субъединицу натриевых каналов нейронов [8]. Все потенциал-зависимые ионные каналы имеют эволюционное родство и сходную структуру. Они состоят из четырех гомологичных доменов (Б1-Б4), каждый из которых имеет шесть трансмембранных сегментов (81-86), связанных экстрацеллюлярной (Р-петля) и интрацеллюлярной петлями [3]. Четвертый трансмембранный сегмент каждого домена содержит несколько положительно заряженных аминокислот, которые чувствительны к градиенту напряжения на мембране. Другой критический регион представлен погруженной в мембрану экстрацеллюлярной петлей (Р-петля) между пятым и шестым сегментом. Согласованное действие этих петель всех четырех доменов формирует пору ионного канала. Аминокислоты этих петель опреде -
Рис. 1. Строение нейронального потенциал-зависимого натриевого канала.
Четыре гомологичных домена (Э1-Э4) и шесть трансмембранных сегментов (81-86), связанных экстрацеллю-лярной (Р-петля) и интрацеллюлярной петлями. Пора формируется сегментами 85, 86 и Р-петлей между ними. Сегмент 84 содержит несколько положительно заряженных аминокислот, которые чувствительны к градиенту напряжения на мембране. СООН - С-терминальная часть белка, КН2 - К-терминальная часть белка.
ляют селективное проникновение через канал только определенных ионов. Схема строения натриевого канала представлена на рис. 1.
Ген SCN1A картирован в локусе 2q24, в котором также расположены еще нескольких генов натриевых каналов (гены SCN2A и SCN3A) [18, 23]. Ген SCN1A состоит из 26 экзо-нов и кодирует белок, содержащий 1,998 аминокислотных остатков. В гене описано более 700 различных мутаций, большая часть из которых являются миссенс-мутациями (приводят к замене аминокислоты) или небольшими делециями и вставками. Несколько случаев заболевания связано с крупными делеция-ми гена [17]. Четких гено-фенотипических корреляций не установлено. Однако показано, что мутации, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка, как правило, ассоциированы с более тяжелым фенотипом. Что касается расположения мутаций, то большинство из них локализованы в С-конце белка и в петлях, связывающих S5- и S6-сегменты в первых трех доменах [17]. Заболевания из этой группы наследуются по ауто-с о мно-доминантному типу с неполной пе-нетрантностью (70-80%). Более 95% всех случаев заболевания связаны с мутациями de novo. Только в 5% случаев мутацию находят у одного из родителей, который также может иметь клинические проявления заболевания разной степени выраженности [4]. Возможно, что существуют и другие гены, мутации в которых приводят к синдрому Драве; в частности, мутации в гене GABRG2 были описаны в одной семье [16]. Также обсуждается влияние других генов (мутаций и полиморфных вариантов) на тяжесть клинических проявлений заболевания [22].
Клинические проявления. Синдром Драве — возраст-зависимая эпилептическая энцефалопатия с началом заболевания на первом году жизни и пиком манифестации от 2 до 12 мес. [3, 11]. При данном синдроме наблюдаются полиморфные эпилептические приступы, такие как: фебрильные судороги, альтернирующие гемиконвульсии, миоклоничес-кие, атипичные абсансы, фокальные моторные и диалептические приступы, эпилептический статус. У большинства пациентов заболевание манифестирует с фебрильных судорог, которые обычно имеют атипичный характер (фокальные приступы; продолжительность эпилептических приступов превышает
20 мин). В ряде случаев фебрильные судороги имеют статусное течение [5]. Характерным для ТМЭМ являются альтернирующие геми-конвульсивные приступы со сменой стороны, как в течение одного приступа, так и при повторных пароксизмах. У трети пациентов с синдромом Драве эпилептические приступы возникают на фоне полного здоровья. Обычно это фокальные приступы (моторные, вторично-генерализованные), сложные парциальные (моторные, версивные), а также генерализованные тонико-клонические приступы. Для данного заболевания характерно циклолептическое течение преимущественно фебрильных, но и афебрильных приступов, их серийный характер и трансформация эпилептических приступов в эпилептический статус. В половине случаев синдрома Драве наблюдаются атипичные абсансы [2, 20]. В некоторых случаях развивается статус абсансов («пик-волновой ступор») или так называемый «статус оглушения» ("obtundation status"). Статус абсансов характерен для синдрома Драве и проявляется флюктуирующей утратой сознания с утратой постураль-ного тонуса в сочетании с миоклоническими подергиваниями и вегетативными нарушениями. Продолжительность статуса различна: от нескольких часов до нескольких суток. Важнейшим проявлением ТМЭМ являются миоклонические приступы, которые обычно проявляются после 2 лет и имеют прогрессирующий характер [2]. При данном синдроме часто отмечаются серийные миоклонические аксиальные приступы, реже — фрагментарные миоклонии, иногда сочетающиеся с атипичными абсансами и другими приступами. Характер и степень неврологического дефицита при синдроме Драве различается — от грубой задержки психомоторного развития до легкого интеллектуального дефицита и ау-тистических расстройств [7, 10, 21]. Нередко после гемиконвульсивных приступов развивается транзиторный парез Тодда. У большинства пациентов с данным синдромом в неврологическом статусе наблюдается диффузная мышечная гипотония, признаки пирамидной недостаточности (высокие сухожильные рефлексы, патологические рефлексы), атактический синдром [1]. По мере течения заболевания в подростковом возрасте и у взрослых возможно появление акинетико-ригидного синдрома (тремор, брадикинезия,
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
брадипсихия, мышечная ригидность). Провоцирующими факторами для развития эпилептических приступов часто служит лихорадка, инфекционные заболевания, повышение температуры тела (в том числе, купание ребенка в горячей воде, посещение сауны) или фотостимуляция.
Электроэнцефалографические данные. При синдроме Драве эпилептиформные изменения на ЭЭГ наблюдаются как в приступном, так и межприступном периодах у большинства пациентов. В межприступном периоде практически у всех пациентов наблюдается сочетание региональной и диффузной эпи-лептиформной активности. При ЭЭГ отмечается выраженное замедление биоэлектрической активности фоновой записи и устойчивое доминирование тета-ритма с частотой 4-5 Гц с единичными дельта-волнами [2]. Характерной особенностью ЭЭГ при синдроме Драве в межприступном периоде является сочетание диффузной и региональной эпилепти-формной активности. При ЭЭГ бодрствования могут преобладать региональные эпилеп-тиформные паттерны, а при засыпании и пробуждении — диффузные [2]. Эпилепти-формная активность нарастает в период сонливости, засыпания и пробуждения и, в отличие от большинства других эпилептических синдромов, не блокируется при наступлении быстроволнового (REM) сна [2, 9]. ЭЭГ-струк-тура сна, как правило, не нарушена [15]. В 50% случаев для больных с ТМЭМ характерна провокация нарушений на ЭЭГ при предъявлении фото сенситивно го паттерна или при проведении пробы с ритмической фотостимуляцией [10].
Во время миоклонических приступов на ЭЭГ регистрируются единичные или короткие (1-3 с) высокоамплитудные разряды генерализованной пик- или полипик-волновой активности, нередко с бифронтальным или вертекс-ным преобладанием [2]. При атипичных аб-сансах (образованных механизмом вторичной билатеральной синхронизации) возникает диффузная пик-волновая активность различной степени синхронизации, частотой 23,5 Гц продолжительностью 3-10 с [2]. По мере развития заболевания на ЭЭГ возникают более устойчивые региональные паттерны в виде острых волн, периодического ритмического или продолженного замедления.
Нейровизуализационные данные. При
ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011
КТ/МРТ головного мозга обычно обнаруживают кортикальную и субкортикальную атрофию, атрофию мозжечка различной степени выраженности. Локальные изменения, как правило, отсутствуют [1, 12, 19].
Лечение. Синдром Драве является фарма-корезистентной формой эпилептических эн-цефалопатий. Основными антиэпилептическими препаратами в лечении синдрома Драве до последнего десятилетия были барбитураты и вальпроаты, как в монотерапии, так и в комбинации друг с другом и с бензодиазепинами [1, 15]. В последние годы доказана высокая эффективность топирамата [2, 5] и стирипентола в сочетании с бензодиазепинами [7, 14].
Прогноз. Прогноз в отношении течения заболевания неблагоприятный. Практически у всех пациентов, несмотря на проводимую адекватную антиэпилептическую терапию, сохраняются эпилептические приступы, выраженный когнитивный дефицит, в ряде случаев, присоединяются экстрапирамидные нарушения [2, 14].
Под нашим наблюдением находятся 2 пациента из двух семей с диагнозом синдрома Драве, который был подтвержден молекуляр-но-генетическими методами, и было выявлено две новые мутации, ранее не описанные в литературе. Приводим клинические описания пациентов, страдающих этой тяжелой патологией.
Клинический пример 1.
Пациент С .Д., 7 лет, находится под наблюдением с 2005 года, когда впервые обратились с жалобами на альтернирующие геми-конвульсии, часто возникающие на фоне повышения температуры или О РВИ, задержку психомоторного развития.
Анамнез жизни: от 1-ой беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания до 3 месяцев, артериальной гипертензии до 130/90 мм рт. ст., роды 1-е срочные, самостоятельные, вес при рождении — 3180 г, рост — 51 см. С рождения отмечалась морфо функциональная незрелость, вялость и повышенная сонливость. Выписан из род. дома на 9-е сутки жизни в удовлетворительном состоянии. По месту жительства наблюдался с диагнозом: Последствия перинатального поражения нервной системы, синдром мышечной дисто-нии. Ранее развитие: голову держит с 4 мес., переворачивается с 4,5 мес., сидит и встает,
держась за поручень с 7,5 мес., самостоятельная ходьба — с трех лет.
Генеалогический анамнез: у бабушки про-банда по материнской линии — фебр ильные судороги. У других родственников про банда эпилептических приступов не наблюдалось.
Анамнез болезни: в возрасте 4 мес., через 4 дня после прививки АКДС, появились клони-ческие подергивания правой руки во время приема пищи длительностью до 2-3 мин. В 5,5 мес., во время сна, отмечался эпизод клониче-ских подергиваний в левых конечностях, сопровождающийся храпящим дыханием, и в 6 мес. был зафиксирован генерализованный приступ (обмякание с последующими клони-ческими подергиваниями конечностей, длительностью до 20 мин) на фоне ОРВИ. Ребенок был госпитализирован в стационар, был диагностирован «эписиндром» и назначен фенобарбитал в дозе 0,005 х 3 раза в день. В дальнейшем пациент неоднократно находился на лечении в отделении психоневрологии № 2 РДКБ и наблюдался в Институте детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки с клиническим диагнозом: Последствия перинатального поражения нервной системы гипо-ксического генеза. Симптоматическая фокальная лобная эпилепсия, статусное течение эпилептических приступов.
По мере течения заболевания присоединились приступы обмякания с учащением дыхания и медленным падением, иногда сопровождающиеся рвотой до или после эпилептического приступа, имеющие статусное течение до 1 ч. Также наблюдались офтальмо-тонические приступы в виде заведения глазных яблок вверх, с последующими тонико-клоническими приступами, длительностью до 30 с и постприступным сном от 15 мин до 1 ч. Максимальная частота приступов 2-3 раза в день, в среднем - до 1 раза в месяц. Эпилептические приступы обычно возникали в первой половине дня и во время бодрствования. Со слов мамы, чаще всего приступы возникают на фоне перевозбуждения (после занятий в детском саду) и/или на фоне повышения температуры при ОРВИ.
В неврологическом статусе (в возрасте 6 лет): со стороны черепных нервов без особенностей. Походка атактическая. Мышечная гипотония. Сухожильные рефлексы высокие, без четкой разницы сторон. В сознании, задержка психоречевого развития, речь фразо-
Рис. 2 а. Пациент С.Д., 6 лет. Диагноз: синдром Драве.
Видео-ЭЭГ мониторинг: в ходе исследования сна зарегистрирован фокаль ный моторный приступ, исходящий из левой лобно-височной области, с пе реходом во вторично-генерализованный судорожный приступ.
вая, словарный запас достаточный, эмоционально лабилен, контактен, неусидчив.
При проведении видео-ЭЭГ мониторинга с включением сна (в возрасте 6 лет): зарегистрирован фокальный моторныш приступ с переходом во вторично-генерализованный судорожный, исходящий из левых лобно-височ-ныгх отделов (Рис. 2а-2г). Основная активность фона замедлена, также регистрировалась региональная эпилептиформная активность острая-медленная волна в левой лобно-височ-ной области в структуре регионального замедления низким индексом представленности (рис. 3)- Во время предыдущих исследований отмечалась региональная эпилептиформная активность острая-медленная волна в правой задневисочной области в структуре регионального замедления. Диффузных разрядов никогда не наблюдалось. МРТ головного мозга (в возрасте 6 лет): постгипоксическая атрофия конвекситальных отделов головного мозга, атрофическая редукция мозолистого тела, уменьшение объема левой височной доли.
Таким образом, на основании клинико-анамнестических данных, дифференциальный диа-
пюз проводился с симптомати-
Рис. 26. Продолжение приступа.
ческой фокальной эпилепсией, синдромом Драве, фебрильны-ми судорогами плюс.
В возрасте 6 лет пациент был консультирован профессором О. Дюлаком, которыш согласился с предварительным диагнозом «синдром Драве», и диагноз быш подтвержден молекулярно-гене-тическим методом в генетической лаборатории при Парижском государственном медицинском университете (Университет, Париж, Декарт). У пациента была обнаружена замена 04262А в гене ЯСША в 21 экзоне.
Весь период наблюдения проводился подбор антиэпилептической терапии в различных комбинациях (фенобарбитал, бензонал, депакин, кеппра, ла-миктал, осполот) — без явного положительного эффекта. При введении конвулекса (максимальная доза — 875 мг/сут) — ремиссия приступов в течение 3 мес.; затем при снижении дозы (по настоянию родителей) наблюдалось учащение приступов. При введении трилептала — некоторое учащение приступов, но они стали значительно короче по продолжительности.
После установления диагноза синдрома Драве, по рекомендации профессора О. Дюла-ка, была проведена коррекция антиэпилептической терапии. Назначен препарат стири-пентол в дозе 750 мг 2 раза в день (1500 мг/сут-
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011
Рис. 2в. Продолжение приступа.
ки) и урбанил в дозе 7,5 мг утром и 5 мг вечером (12,5 мг/сут) и снижена доза конвулекса (375 мг на ночь), а также назначен диакарб с препаратами калия (на протяжении 2 недель). На данной терапии отмечена существенная положительная динамика в виде урежения частоты приступов до 1 раза в неделю, а также не наблюдалось статусного течения эпилептических приступов. При проведении ЭЭГ мониторинга ночного сна — положительная динамика в виде полного блокирования эпилептиформ-ной активности в бодрствовании (сохраняется замедление фона и биокципитальное замедление) при сохранении единичных острых волны во сне.
Через 1 год (в возрасте 7 лет) эпилептические приступы вновь участились и возникали несколько раз в день: миоклонус (часто при осмотре миоклонус в большом пальце и кисти, больше справа), фокальные моторные (больше справа), вторично-генерализованные судорожные приступы. В неврологическом статусе: сохраняется атактический синдром, задержка психоречевого развития: разговаривает отдельными словами, общается. При проведении ЭЭГ мониторинга ночного сна в возрасте 7 лет — мультирегиональная активность средним индексом при отсутствии диффузных разря-
дов. Зарегистрирован фокальный моторный приступ и вторично-генерализованный судорожный приступ с началом из левой височной области. В плане лечения рекомендовано: увеличение дозы стирипентола до 1000 мг 2 раза в день (2000 мг/сут) и урбанила (клобазам) до 10 мг утром и 7,5мг вечером (17,5 мг/сутки), конвулекс — 375 мг на ночь.
Клинический пример 2. Пациент Б.А., 5 лет, находится под наблюдением с 2011 года, когда впервые обратились в Институт детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки с жалобами на альтернирующие гемиконвульсив-ные приступы, часто возникающие на фоне повышения температуры или ОРВИ, задержку психоречевого развития.
Анамнез жизни: ребенок от 4-ой беременности (1-я беременность — нейрокожный меланоз, летальный исход в 10 лет, 2-я и 3-я беременность — мед. аборты), протекавшей с токсикозом в 1-ой половине беременности. Роды 2-е, срочные, самостоятельные. Масса тела при рождении — 3550 г, рост — 53 см, оценка по шкале Апгар — 8 баллов; выписан из род. дома на 5-е сутки жизни в удовлетворительном состоянии. На первом году жизни развивался по возрасту.
"Биполярная Стэнл^п»««"
Рис. 2г. Продолжение приступа.
, ОЭГ: 15 мкШмм. 0.5=70 Гц, схема "Биполярная Стандартная''
Рис. 3. Пациент С.Д., 6 лет. Диагноз: синдром Драве.
Видео-ЭЭГ мониторинг: на фоне диффузного тета-замедления регистрируется региональная эпилептиформная активность в левой лобной области в виде низкоамплитудных спайков и острых волн.
Генеалогический анамнез не отягощен.
Анамнез болезни: со слов мамы, в возрасте 5 мес. на фоне приема Ь-тироксина появились гемиконвульсивные приступы, был установлен диагноз: Последствия перинатального поражения нервной системы. Симптоматическая фокальная эпилепсия. Проводился подбор антиэпилептической терапии (депакин, фенобарбитал) без явного положительного эффекта. Эпилептические приступы протекали по типу альтернирующих гемиконвульсий, возникали как на фоне ОРВИ, так и на фоне полного соматического здоровья. С 4-х лет стала заметна задержка психоречевого развития: ребенок стал меньше интересоваться окружающим, уменьшился словарный запас, перестал самостоятельно одеваться.
С учетом клинико-анамнестических данных и течения заболевания у ребенка был заподозрен диагноз синдрома Драве, который был подтвержден в лаборатории наследственных болезней обмена веществ: проведен полный ДНК-анализ гена ЯСША. Методом прямого секвенирования проанализированы все эк-зоны гена ЯСША. В экзоне 26 гена ЯСША обнаружена неописанная замена р. Ьеи187бРго в гетерозиготном состоянии. Методом ПЦР с последующим рестрикционным анализом проведено исследование семьи на наличие замены р. Ьеи187бРго. Результаты анализа: у пробанда замена р. Ьеи187бРго в гетерозиготном состоянии; у родителей пробанда замена
р. Ьеи187бРго не обнаружена.
Обсуждение. Дифференциальная диагностика синдрома Драве основывается на возрасте манифестации заболевания, типах эпилептических приступов и течении болезни. Эпилептические приступы в обоих клинических случаях возникли на первом году жизни, с последующим развитием различных типов эпилептических приступов, нарушением психомоторного развития и различной степенью фармакорезистентности к антиэпилептическим препаратам, что не противоречит данным литературы [2]. В обоих случаях первые эпилептические приступы возникли в возрасте 4 мес., протекали по типу ге-миконвульсивных приступов и имели статусное течение. Эпилептические приступы на первом году жизни часто возникали на фоне повышения температуры или во время инфекционных заболеваний. По мере развития заболевания присоединились другие типы эпилептических приступов, включающие фокальные, атипичные абсансы и сложные парциальные приступы (атонические, вер-сивные пароксизмы), и приступы часто трансформировались в эпилептический статус.
У наших пациентов на момент возникновения эпилептических приступов психомоторное развитие соответствовало возрасту, в дальнейшем по мере развития болезни в первом случае — к 2 годам, во втором — к 4 годам жизни стал наблюдаться интеллектуальный дефицит. В первом случае отмечалось развитие атактического синдрома, который был наиболее выражен в день появления эпилептических приступов, что также часто наблюдается у пациентов с синдромом Драве, но не является типичным клиническим симптомом.
Семейный анамнез помогает в дифференциальной диагностике этого редкого заболевания. В 25% случаев при синдроме Драве отмечаются фебрильные судороги в семье, что имело место в 1-ом клиническом случае.
Несмотря на наличие характерных симптомов заболевания у наших пациентов (дебют
ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011
эпилепсии на 1-ом году жизни, наличие как фебрильно провоцируемых, так и афебриль-ных приступов, имеющих статусное течение, резистентность эпилептических приступов к антиэпилептической терапии, прогрессирующие интеллектуальные нарушения), дифференциальный диагноз следует проводить с ранней миоклонической энцефалопатией младенчества (РМЭ), доброкачественной миоклонической эпилепсией младенчества (ДМЭМ), синдромом Леннокса-Гасто (СЛГ), эпилепсией с миоклонически-астатическими приступами (МАЭ), митохондриальными заболеваниями [2, 15, 23].
РМЭ относится к тяжелым эпилептическим энцефалопатиям с дебютом обычно в неона-тальном периоде. В отличие от синдрома Драве, РМЭ дебютирует сразу с фрагментарного эпилептического миоклонуса; фебрильно-провоцируемые приступы и альтернирующие гемиконвульсии отсутствуют. ЭЭГ характеризуется высокоспецифичным паттерном — разряд-угнетение, который никогда не наблюдается при синдроме Драве. Течение заболевания прогрессирующее с наступлением летального исхода, как правило, на 2-ом году жизни [19].
Доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества проявляется началом заболевания на первом году жизни и характеризуется миоклоническими приступами и генерализованной полипик-волновой активностью только в момент приступа. Интеллект не страдает.
Таблица 1. Дифференциальная диагностика синдрома Д]
Для синдрома Леннокса-Гасто характерен более поздний дебют болезни с развитием преимущественно тонических, миатони-ческих эпилептических приступов и пароксизмов падения, тяжелого интеллектуального дефицита. Изменения на ЭЭГ проявляются диффузной медленной активностью острая-медленная волна в интериктальном периоде и пробегами быстрой активности 10-20 Гц во время тонических приступов. Характерна резистентность к антиэпилептической терапии.
Эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами (синдром Дозе) начинается в том же возрастном периоде, что и синдром Драве, но отличается эпилептическими приступами по типу внезапных падений. Мутации в гене SCN1A могут быть обнаружены при всех вышеперечисленных заболеваниях (табл. 1).
Обнаруженная нами в семье Б. мутация р.Ьеи187бРго является новой, она не описана в базе данных по мутациям. Данная мутация затрагивает С-терминальный сегмент ионного канала. У родителей пробанда эта мутация не обнаружена. При медико-генетическом консультировании семьи с данным заболеванием следует учитывать, что риск повторного случая болезни при мутации de novo низкий, однако, несколько выше общепопуляционного, поскольку описаны случаи гонадного мозаи-цизма при данной патологии [13]. Мутация G4262A (p.Gly1421Gln), выявленная в семье С.,
СД ФС РМЭ ДМЭ СЛГ МАЭ
Возраст начала < 1 года + +/- + +/- - -
Фебрильные приступы + + - - - +/-
+
+ + +/- +
Парциальные приступы + +/- - - +/- -
Миоклонические приступы +/- — + + +/- +
+/- +
+/- + +
+/- +/- + + +
Мультифокальные изменения на ЭЭГ
+/-
Фотосенсетивность на ЭЭГ + - - - - -
Нарушения психомоторного развития + - + - + +
Локальные изменения на МРТ головного мозга
+/-
СД - синдром Драве, ФС - фебрильные судороги, РМЭ - ранняя миоклоническая энцефалопатия, ДМЭ - доброкачественная миоклоническая эпилепсия, СЛГ - синдром Леннокса-Гасто, МАЭ - эпилепсия с миоклонически-астатиче-скими приступами.
также является новой и затрагивает Р-петлю в 3 домене ионного канала (рис. 1).
В заключении хотелось бы отметить, что клиническая диагностика синдрома Драве весьма затруднительна, в силу выраженного клинического полиморфизма, атипичности течения заболевания и разнообразности электроэнцефалографических изменений. Большой размер гена и отсутствие частых мутаций осложняет молекулярно-генетичес-кую диагностику заболевания. Накопление молекулярно-генетических данных, возможно, позволит установить более четкие гено-
фенотипические корреляции и разработать алгоритмы лабораторной подтверждающей диагностики.
Выявление у пациента следующих клинических симптомов - повторных длительных гемиклонических судорог с дебютом до 6 мес., фебрильных приступов в возрасте старше 6 лет, фебрильных и/или афебрильных эпилептических приступов, трансформирующихся в эпилептический статус - позволяет подозревать синдрома Драве, что требует обязательного проведения ДНК-анализа гена ЯСША для верификации диагноза.
Библиография
1. Мухин К.Ю., Темин П.А., Никанорова М.Ю., Шпрехер Б.Л. Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества // Журн. неврол. психиатр. - 1997. - Т. 97. - № 8. - С. 61-64.
2. Мухин К.Ю. Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве) // В книге под редакцией К.Ю. Мухина, А.С. Петрухина, АА. Холина / Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. - 2011. - М.: АртСервис. - С. 157-174.
3. Catterall W.A. From ionic currents to molecular mechanisms: the structure and function of voltage-gated sodium channels // Neuron. - 2000. - V. 26. - P. 13-25.
4. Ceulemans B.P., Claes L.R., Lagae L.G. Clinical correlations of mutations in the SCN1A gene: from febrile seizures to severe myoclonic epilepsy in infancy //Pediatr Neurol. - 2004. - V. 30. - P. 236-243.
5. Ceulemans В., Boel M., Claes L., Dom L., Willekens H., Thiry P., Lagae L. Severe myoclonic epilepsy in infancy: toward an optimal treatment // J. Child Neurology. - 2004. - V. 19. - P. 516-521.
6. Chieffo D., Battaglia D., Lettori D., Del R.M., Brogna C., Dravet C., et al. Neuropsychological development in children with Dravet syndrome // Epilepsy Res. - 2011. - V. 95. - P. 86-93.
7. Chiron C. Current therapeutic procedures in Dravet syndrome // Dev Med Child Neurol. - 2011. - V. 53. - P. 16-18.
8. Claes L., Del-Favero J., Ceulemans В., Lagae L., Van Broeckhoven C, De Jonghe P. De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A causes severe myoclonic epilepsy of infancy // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - V. 68. -P. 1327-1332.
9. Dravet C., Bureau M., Guerrini R., Giraud N., Roger J. Severe myoclonic epilepsy in infants // In: Roger J., Bureau M., Dravet C., Dreifuss F.E., Perret A., Wolf P., editors. / Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. - London: John Libbey, 1992. - P. 75-88.
10. Dravet C., Bureau M., Oguni H., et al. Severe myoclonic epilepsy in infancy // In: Roger J., Bureau M., Dravet C., et al (eds) Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. - 3d ed. - John Libbey, Eastligh, 2002. - P. 81-103.
11. Dravet Ch. Les epilepsies graves de l'enfant // Vie. Med. - 1978. - V. 8. - P. 543-548.
12. Dravet Ch., Bureau M., Oguni H., Fukuyama Yu., Cokar O. Severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet syndrome) // In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. - 4 edition / Eds: J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet, P. Genton, C.A. Tassinari, P. Wolf-London: John Libbey, 2005 - P. 89-113.
13. Gennaro E., Santorelli F.M., Bertini E., Buti D., Gaggero R., Gobbi G., Lini M., Granata T., Freri E., Parmeggiani A., Striano P., Veggiotti P., Cardinali S., Bricarelli F.D., Minetti C., Zara F. Somatic and germline mosaicisms in severe myoclonic epilepsy of infancy // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - V. 341. - P. 489-493.
14. Genton P., Velizarova R., Dravet C. Dravet syndrome: the longterm outcome // Epilepsia. - 2011. - V. 52. - P. 44-49.
15. Guerrini R., Dravet Ch., Gobbi G. et al. Idiopathic generalized epilepsies with myoclonus in infancy and childhood // In: Idiopathic generalized epilepsies / Eds: A. Malafosse, P. Genton, E. Hirsch et al. - London, 1994. - P. 267-280.
16. Harkin LA, Bowser D.N., Dibbens L.M., Singh R., Phillips F., Wallace R.H., Richards M.C., Williams D.A., Mulley J.C., Berkovic S.F., Scheffer I.E., Petrou S. Truncation of the GABA(A)-receptor gamma-2 subunit in a family with generalized epilepsy with febrile seizures plus // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - V. 70. - P. 530-536.
17. Mulley J.C., Nelson P., Guerrero S., Dibbens L., Iona X., McMahon J.M., Harkin L., Schouten J., Yu S., Berkovic S.F., Scheffer I.E. A new molecular mechanism for severe myoclonic epilepsy of infancy: exonic deletions in SCN1A // Neurology. - 2006. - V. 67. - P. 1094-1095.
ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011
18. Mulley J.C., Scheffer I.E., Petrou S., Dibbens L.M., Berkovic S.F., Harkin L.A. SCN1A mutations and epilepsy //Hum Mutat. - 2005. - V. 25. - P. 535-542.
19- Oguni H., Hayashi K., Awaya Y., Fukuyama Y., Osawa M. Severe myoclonic epilepsy in infants - a review based on the Tokyo Women's medical university series of 84 cases // Brain Dev. - 2001. - V. 23. - P. 736-748.
20. Ohki T., Watanabe K., Negoro K., Aso K., Haga Y., Kasai K., Kito M., Maeda N. Severe myoclonic epilepsy in infancy: evolution of seizures // Seizure. - 1997. - V. 6. - P. 219-224.
21. Ragona F., Granata T., Dalla B.B., Offredi F., Darra F., Battaglia D., et al. Cognitive development in Dravet syndrome: a retrospective, multicenter study of 26 patients // Epilepsia. - 2011. - V. 52. - P. 386-392.
22. Singh N.A., Pappas C., Dahle E.J., Claes L.R. F., Pruess T.H., De Jonghe P., Thompson J., Dixon M., Gurnett C., Peiffer A., White H.S., Filloux F., Leppert M.F. A role of SCN9A in human epilepsies, as a cause of febrile seizures and as a potential modifier of Dravet syndrome // PLoS Genet. - 2009. - V. 5(9). - e1000649.
23. Wallace R.H., Scheffer I.E., Barnett S., Richards M., Dibbens L., Desai R.R., Lerman-Sagie T., Lev D., Mazarib A., Brand N., Ben-Zeev B., Goikhman I., Singh R., Kremmidiotis G., Gardner A., Sutherland G.R., George A.L., Mulley J.C., Berkovic S.F. Neuronal sodium-channel alpha 1-subunit mutations in generalized epilepsy with febrile seizures plus //Am J Hum Genet. - 2001. - V. 68. - P. 859-865.
