CC BY
137
Клинические свойства и исходы инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток
Фаель М.М., Близнюков О.П., Мельникова Н.В.
Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «Российский научный центр
рентгенорадиологии» Минздрава России, г. Москва.
117997, г. Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ
Адрес документа для ссылки: http://vestnik-rncrr.ru/vestnik/v15/papers/fael_v15.htm
Статья опубликована 19 июня 2015 года.
Контактная информация:
Рабочий адрес: 117997, г. Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ Фаель Мустафа Мохамедович - аспирант отделения опухолей кожи, мягких тканей, молочной железы с койками торакальной хирургии ФГБУ «Российский научный центррентеноградиологии» МЗ РФ, г. Москва.
Близнюков Олег Петрович - доктор медицинских наук, заведующий патологоанатомическим отделением ФГБУ «Российский научный
центр рентеноградиологии» МЗ РФ, г. Москва.
Мельникова Надежда Васильевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии, клеточных технологий в онкологии ФГБУ «Российский научный центр рентеноградиологии» МЗ РФ, г. Москва. Для контактов: Фаель Мустафа Мохамедович +7 926 060 12 47, dutsun@list.ru
Резюме
Цель исследования: изучить клинические свойства и исходы инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.
Материалы и методы Исследован материал опухолей 119 больных инфильтративным раком молочной железы. С помощью иммуногистохимического исследования выделены группы больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток (n=23), тройным негативным фенотипом без базальной дифференцировки (n=37) и с люминальным А+В фенотипом клеток (n=59). На основе данных амбулаторных карт и историй болезни проведено сравнение размеров, стадии, частоты метастазирования и клинических исходов в этих трех группах больных. Результаты Для инфильтративных раков молочной железы с базальной дифференцировкой клеток характерны размеры узла опухоли более 2 см и высокая частота гематогенных метастазов, которые выявлены у 43,5% больных, что значительно выше, чем у больных инфильтративным раком молочной железы с люминальной дифференцировкой клеток и тройным негативным фенотипом. Наиболее частой локализацией метастазов является печень (26%), кости (26%), легкие (21%). Половина больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток имеют клиническую стадию заболевания II А-В. Для этих раков не выявлены ранние (стадия Tis) а также поздние (IIIC иГУ) стадии заболевания, для которых характерно врастание опухоли в кожу железы, грудную мышцу и метастазы в более чем 10 лимфатических узлах. Общая 5-летняя выживаемость больных инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток
составляет 73,7%. Это на 20% меньше чем у больных инфильтративным раком с люминальным (А+В) фенотипом и на 6% меньше чем у больных с инфильтративным раком с тройным негативным фенотипом. Фактором, который определяет неблагоприятный клинический исход, является высокая частота гематогенных метастазов. Ключевые слова: рак молочной железы, базальная дифференцировка клеток, выживаемость.
Clinical characteristics and outcomes of infiltrative breast cancer with basal cell differentiation
FaelM. M., Bliznyukov O. P., Melnikova N. V.
Federal State Budget Establishment Russian Scientific Center of Roentgen Radiology (RSCRR) of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow Contact information:
Work address: 117997, Moscow, GSP-7, Profsoyuznaya str., 86, FSBI "RSCRR" the Ministry of health
Fael Mustafa Mohamedovich - post graduate student, Department of tumors of the skin, soft tissues, breast beds thoracic surgery, Russian Scientific Center of Roentgen Radiology " MH RF, Moscow. +7 926 060 12 47, dutsun@list.ru
Bliznyukov Oleg Petrovich - doctor of medical Sciences, head of the Department of pathology, Federal state institution " Russian Scientific Center of Roentgen Radiology (RSCRR) " MH RF, Moscow.
Melnikova Nadezhda Vasil'evna - candidate of medical Sciences, leading researcher, laboratory of immunology, stem cell technologies in Oncology " Russian Scientific Center of Roentgen Radiology (RSCRR) " MH RF, Moscow.
The goal of investigation was to study the clinical characteristics and outcomes of infiltrative breast cancer with basal cell differentiation.
Materials and methods We investigated the immunohistochemical characteristics of tumors from 119 patients with infiltrative breast cancer . The group of patients included: infiltrative breast cancer with basal cell differentiation (n=23), triple negative phenotype without basal differentiation (n=37) and luminal A+B phenotype of cells (n=59). Comparative analysis of tumor size, clinical stage, frequency of metastasis and clinical outcomes in these three groups of patients were carried.
Results: For the infiltrative breast cancers with basal cell differentiation were typical dimensions of the tumor more than 2 cm and the high incidence of hematogenous metastases, which are detected in 43.5% of patients. There are significantly higher than in patients with infiltrative breast cancer with the luminal cell differentiation and triple negative phenotype. The most common sites of metastases are the liver (26%), bones (26%) and lung (21%). Half of the patients with infiltrative breast cancer with basal cell differentiation had clinical stage of the disease II A-b. For these patients early (stage ^s) and late (IIIC and IV) stages of the disease were not detected. Overall 5 year survival rate 73,7% was observed for patients with infiltrative breast cancer with basal cell differentiation This is on 20% less than value for patients with infiltrative cancer with luminal (A+B) phenotype, and on 6% less than value for
patients with infiltrative triple negative cancer phenotype. We determined that main factors for
adverse clinical outcome were: hematogenous metastases
Keywords: infiltrative breast cancer with basal cell differentiation, survival.
Введение
Рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными опухолями женского населения России - 20,7% случаев (Каприн и др., 2012). Инфильтративный рак молочной железы - это гетерогенная группа злокачественных опухолей. Детальное изучение молекулярно-биологических свойств конкретного типа рака молочной железы позволяет добиться наилучших результатов в лечении.
Первые попытки молекулярно-биологической классификации рака молочной железы были предприняты в 1982 г. при изучении экспрессии цитокератинов в опухолевых и нормальных эпителиальных клеток (Moll et al., 1982). Авторы впервые предложили разделить опухоли на «базальные» и «люминальные». Клетки «базального» рака молочной железы характеризовались экспрессией высокомолекулярных цитокератинов, и, по мнению авторов, могли происходить от клеток-предшедственников, расположенных на базальной мембране в нормальной протоково-дольковой единице молочной железы. В 1997 г. ученые связали базальный фенотип рака молочной железы с неблагоприятным клиническим прогнозом (Кулигина, 2010).
Группа ученых под руководством С. Perou в 2000 г. опубликовала молекулярно-биологическую классификацию рака молочной железы на основе изучения профиля экспрессии 314 генов. Были выделены 4 молекулярно-биологических подтипа рака молочной железы: Люминальный А, Люминальный В, Her 2 neu позитивный тип, тройной негативный тип (Perouet al, 2000).
Рак молочной железы с базальным фенотипом клеток составляет от 8 до 39% от всех форм инфильтративного рака молочной железы. Среди опухолей с тройным негативным фенотипом - 70% (Стенина и др., 2010).
В современной научной литературе отсутствует единый подход для диагностики рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток (Cheang et al., 2008). Указывается, что при иммуногистохимическом исследовании базальный фенотип может быть определен при помощи экспрессии одного или нескольких маркеров базальной/миоэпителиальной дифференцировки - цитокератинов (ЦК) 5, 14, 7, P-кадхерина, c-kit, EGFR, при отсутствии экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и Her2/neu (Bertucci et al., 2012).
Исследователи отмечают, что базальноподобный рак отличает агрессивное течение, раннее появление метастазов в регионарных лимфоузлах и внутренних органах и, как следствие, высокая смертность больных. Это справедливо для больных как с наличием, так и отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах (Rakha et al., 2009). Приведенные данные свидетельствуют об актуальности изучения клинических, морфологических и иммуноморфологических свойств рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток. Материалы и методы исследования
Исследован биопсийный и операционный материал 119 больных раком молочной железы. Материал включал пункционные биопсии и ткани опухолей, удаленных примастэктомиях и секторальных резекциях молочных желез в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» МЗ РФ в 2001-2009 гг. После фиксации в растворе нейтрального 10% буферного формалина и стандартной проводки ткань опухоли заключали в парафин. Срезы толщиной 3-5 мкм депарафинировали, окрашивали растворами гематоксилина и эозина.
Гистологические заключения формулировались в соответствии с гистологической классификацией опухолей молочной железы (ВОЗ, 2003 г.) (Tavassoli, Devilee, 2003). Оценку степени злокачественности рака молочной железы проводили в соответствие с классификацией Elston-Ellis (Tavassoli, Devilee, 2003).
Для проведения иммуногистохимического исследования использовался материал ткани опухоли заключенный в парафин. Срезы окрашивали на иммуногистостейнере Bond-Max,Leica Microsystems (США).
Для оценки экспрессии рецепторов стероидных гормонов
использовали моноклональные антитела к рецепторам эстрогена (PA0151, клон 6F11, Leica Microsystems), прогестерона (PA0312, клон
16, Leica Microsystems). Результаты иммуногистохимических реакций экспрессии
рецепторов эстрогена и прогестерона оценивали полуколичественным способом (Allred et al., 1998). Пролиферативную активность опухолевых клеток оценивали по уровню экспрессии Ki-67 (PA0118, клон MM1, Leica Microsystems).
Для определения экспрессии белка HER2/neu использованы моноклональные мышиные антитела c-erbB-2 (А0485, Dako, Дания). Оценку экспрессии белка HER2/neu выполняли согласно рекомендациям А. С. Волфф и др. (Wolff et al., 2007).
Для подтверждения базального фенотипа рака молочной железы выполнены иммуногистохимические исследования с антителами к виментину (PA0033, клон SRL33, LeicaMicrosystems), цитокератину 5 (A0468,
клон XM2, Leica Microsystems), EGFR (NCL-L-EGFR-384, клон EGFR.25, Leica Microsystems).
Морфологическими и иммуноморфологическими критериями включения случая инфильтративного рака в группу раков с базальной дифференцировкой клеток являлись:
- солидное строение рака при гистологическом исследовании;
- гистологическая степень злокачественности рака G3;
- отсутствие экспрессии в клетках рака рецепторов эстрогенов, прогестеронов и белка Her2/neu;
- экспрессия в клетках рака цитокератинов 5/6 (не менее чем в 10% клеток опухоли) и/или экспрессия в клетках рака EGFR (не менее чем в 10% клеток опухоли) и/или экспрессия в клетках рака виментина (не менее чем в 10% клеток опухоли).
Случаи, не соответствующие приведенным критериям отнесены к инфильтративно-протоковым ракам с люминальной дифференцировкой клеток (типа А и В). Клинический материал включал данные о возрасте больных, длительности заболевания, локализации и размерах опухоли, наличии лимфогенных и гематогенных метастазов, сведения о проведенном лечении и клинических исходах заболевания. Данные об анамнезе, клиническом течении, лечении и исходах заболеваний были получены из
историй болезни и амбулаторных карт больных, выписок из карт и направлений на гистологическое исследование материала.
По результатам гистологического и иммуногистологического исследования выделены три группы больных: с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток (п=23), с тройным негативным фенотипом клеток без базального фенотипа (п=37) и люминальным А+В фенотипом клеток (п=59) (табл.1).
Таблица 1. Возраст больных в изученных группах
Базальный фенотип n=23 Тройной негативный фенотип n=37 Люминальный А+В фенотип n=59
Возраст (лет) 36 - 75 26 - 80 28 - 80
Медиана возраста (лет) 54,5 ± 2,0 52,8±1,9 52,8±1,3
В таблице 2 приведены данные о проведенном лечении у больных инфильтративным раком молочной железы в группах с базальной дифференцировкой клеток, тройным негативным и люминальным (А+В) фенотипом.
Таблица 2. Лечение больных инфильтративным раком молочной железы
Базальный Тройной негативный Люминальный А+В
фенотип (%) фенотип (%) фенотип (%)
Только 13,0% 13,4% 20,0%
хирургическое
Комбинированное 47,8% 48,3% 40,0%
лечение
Комплексное 39,3% 35,0% 40,0%
лечение
Только 0 3,3% 0
химиотерапия
Всего, п= (%) 23 (100%) 37 (100%) 59 (100%)
Статистическая обработка данных
Использованы методы статистического анализа данных при помощи программы SPSS Statistics 20. Выживаемость больных от даты постановки диагноза анализировали методом Каплана-Мейера. Полный срок наблюдения за больными составил 132 месяца. Статистическую достоверность различий сроков 5 летней выживаемости больных
оценивали посредством лог-рангового критерия. Для парного сравнения различия частоты
" 2
встречаемости использовался критерий х2. Результаты
В табл. 3 приведены размеры опухолей у больных инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, тройным негативным фенотипом илюминальным А+В фенотипом.
Таблица 3. Размеры опухоли в изученных группах_
Размер Базальный Тройной Люминальный А+В
узласм фенотип негативный фенотип
П (%) фенотип п (%) П (%)
Менее 2 см 10 (43,5%) 16 (43,2%) 28 (47,4%)
Более 2 см 13 (56,5%) 22 (56,8%) 31 (52,6%)
Средний 2,8±0,7 2,4±0,6 2,2±0,4
размер, см
Медиана, см 2,0 2,0 1,8
Из приведенных данных следует, что у больных инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток чаще всего встречались опухоли размером более2 см. Эта группа составляла 56,5%. Не имелось статистически значимых различий размеров опухолей во всех трех группах.
В табл. 4 приведены данные о врастании опухоли в кожу и в большую грудную мышцу. В работе не проведено различия между группами больных с поражением эпидермиса и сосочкового слоя (опухолевая язва) и поражением только ретикулярного слоя дермы кожи (вид «апельсиновой корки»).
Таблица 4. Частота врастания опухоли в кожу
Базальный Тройной Люминальный А+В Уровень
фенотип негативный фенотип значимости
П (%) фенотип П (%) п (%)
Врастание в 2 (8,7%) 2 (5,4%) 4 (6,8%) Р > 0.05
кожу
Врастание в 0 1 (2,9%) 0 -
грудную
мышцу
Всего 23 (100%) 37 (100%) 59 (100%) -
Из представленных в таблице 4 данных следует, что частота врастания опухоли в кожу у больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток составила менее 10%, что также справедливо для больных с тройным негативным фенотипом и люминальным А+В фенотипом (Р > 0,05). В группе больных раком молочной железы с базальным фенотипом клеток не обнаружено врастание опухоли в грудную мышцу.
В табл. 5 приведены данные о частоте метастазов опухоли в регионарных (подмышечных, подключичных и подлопаточных) лимфатических узлах. Учитывали результаты
морфологического (цитологического и гистологического) исследования материала пункционных биопсий лимфатических узлов, которые были доступны для 117 из 119 больных (98,3%). Двум больным (5,4%) раком молочной железы с тройным негативным фенотипом хирургическое лечение не проведено, таким образом статус лимфатических узлов не известен.
Таблица 5. Частота метастазов в регионарных лимфатических узлах
Базальный фенотип n (%) Тройной негативный фенотип n (%) Люминальный А+В фенотип n (%) Уровень значимости
Метастазы в лимфатические узлы 10 (43,5%) 10 (34,3%) 20 (30,5%) Р > 0.05
Всего 23 (100%) 37 (100%) 59 (100%)
Из представленных данных следует, что метастазы в регионарных лимфатических узлах были обнаружены менее чем у половины больных инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток и примерно у трети больных инфильтративным раком молочной железы с тройным негативным фенотипом и люминальным А+В фенотипом. Не обнаружено статистически значимых различий в частоте метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (Р > 0,05). В табл. 6 представлены данные о частоте гематогенных метастазов у больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, тройным негативным фенотипом и люминальным А+В фенотипом.
Таблица 6. Частота гематогенных метастазов
Базальный фенотип n (%) Тройной негативный фенотип n (%) Люминальный А+В фенотип n (%) Уровень значимости
Гематогенные метастазы 10 (43,5%) 10 (29,4%) 11 (19,0%) Р < 0.05
Всего 23 (100%) 34*(100%) 58** (100%)
*Нет данных о трех больных из группы тройного негативного фенотипа
**Нет данных об одном больном из группы люминального А+В фенотипа Значимые отличия выделены жирным шрифтом.
Из приведенных данных следует, что наиболее часто гематогенные метастазы встречались у больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток - 43,5%, что на 14% больше, чем в группе раков с тройным негативным фенотипом и на 24% больше, чем в группе раков с люминальным А+В фенотипом клеток. Различия частоты встречаемости гематогенных метастазов у больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток статистически значимы при
парном сравнении частот метастазов в группе больных РМЖ с люнальным А+В фентипом (Р < 0,05).
В табл.7 представлены данные об анатомической локализации гематогенных метастазов у больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, тройным негативным фенотипом и люминальным А+В фенотипом.
Таблица 7. Локализация гематогенных метастазов
Локализация Базальный Тройной Люминальный А+В Уровень
метастазов фенотип негативный фенотип значимости
n (%) фенотип n (%) n (%)
Печень 6 (26,0%) 3 (8,8%) 4 (6,9%) Р < 0,0 5
Легкие 5 (21,7%) 3 (8,8%) 3 (5,1%) Р < 0,05
Кости 6 (26,0%) 5 (14,7%) 5 (8,6%) Р < 0,05
Головной мозг 0 0 1 (1,7%)
Значимые отличия выделены жирным шрифтом.
Из представленных данных следует, что наиболее частой локализацией гематогенных метастазов у больных раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток являлись печень и кости. Частота их метастатического поражения была одинаковой - по 26%. На втором месте находятся легкие - 21,7%. Следует отметить, что в этой группе больных не обнаружены метастазы в головном мозге.
В группах больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом и люминальным А+В фенотипом также обнаружена высокая частота поражения костей -14,7% и 8,6%, соответственно. Тем не менее, эти показатели более чем на 11 % ниже чем в группе больных раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток. Обратим внимание на то, что печень не является органом преимущественной локализацией метастазов у больных раком молочной железы с тройным негативным и люминальным А+В фенотипом. Различия частоты локализаии гематогенных метастазов у больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток статистически значимы при парном сравнении частот метастазов в группе больных РМЖ с люнальным А+В фенотипом (Р < 0,05).
В табл.8 приведены клинические стадии заболевания у больных инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, тройным негативным фенотипом и люминальным А+В фенотипом.
Таблица 8. Клинические стадии заболевания в изученных группах
Стадия Базальный фенотип Тройной негативный фенотип Люминальный А+В
п (%) п (%) фенотип п (%)
0 0 0 0
I 7 (30,4%) 12 (32,4%) 24 (40,7%)
II 11 (47,8%) 17 (46,0%) 21 (35,6%)
III 5 (21,8%) 6 (16,2%) 14 (23,7)
IV 0 2 (5,4%) 0
Всего 23 (100%) 37 (100%) 59 (100%)
Из представленных данных следует, что в группе инфильтративных раков молочной железы с базальной дифференцировкой клеток чаще всего встречаются больные с клинической стадией заболевания II А-В. На их долю приходится чуть менее половины всех случаев - 48%. То же справедливо для инфильтративных раков молочной железы с тройным негативным фенотипом, больные с клинической стадией заболевания II А-В составляют 46%.
В табл. 9 представлены данные о частоте рецидивов у больных инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, тройным негативным фенотипом и люминальным А+В фенотипом после комплексного и комбинированного лечения. Учитывали местные (локальные) рецидивы и регионарные рецидивы. Местные (локальные) рецидивы возникали в месте операционного рубца кожи и подкожной жировой клетчатки железы. Регионарные рецидивы возникали в клетчатке сектора железы, смежного судаленным, а также в большой грудной мышце, которая была сохранена при мастэктомии или резекции сектора. Фактором, который определяет частоту рецидивов является состояние краев резекции молочной железы. В нашей работе объективно оценить значение этого фактора оказалось невозможно - в части случаев края резекции препарата не были маркированы хирургами, в других случаях не проводилось их иссечение и исследование патологоанатомами.
Таблица 9. Частота местных и регионарных рецидивов после комплексного и комбинированного лечения_
Базальный фенотип п (%) Тройной негативный фенотип п (%) Люминальный А+В фенотип п (%)
Рецидив 0 2 (5,4%) 4 (6,8%)
Всего 23 (100%) 37(100%) 59 (100%)
Из представленных данных следует, что у больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток не выявлено случаев рецидива после комбинированного и комплексного лечения опухолей. Наиболее часто местный рецидив возникал у больных инфильтративным раком молочной железы с люминальнойдифференцировкой клеток - в 6,8% случаев. В этой группе больных
сравнительно широко использовали органосохраняющие операции. Не выявлено статистически значимых различий в частоте возникновения рецидивов.
На рис. 1 приведены кривые общей 5-летней выживаемости у больных инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, тройным негативным фенотипом и люминальным А+В фенотипом.
Рисунок 1. Общая 5-летняя выживаемость.
Из представленных данных следует, что общая 5-летняя выживаемость больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток меньше на 6 месяцев, чем у больных с инфильтративным раком молочной железы с тройным негативным фенотипом, и меньше на 20 месяцев, чем у больных с инфильтративным раком молочной железы с люминальным А+В фенотипом. Использование лог-рангового критерия в парном сравнении кривых выживаемости, показало, что различия в сроках общей 5-летней выживаемости в группах больных статистически достоверны (Р < 0,05).
На рис. 2 приведены кривые безрецидивной (безсобытийной) 5-летней выживаемости. Рецидивом (событием) считали появление у больного раком молочной железы локального и регионарного рецидива опухоли, метастазов в регионарных лимфоузлах и органах, если таковые отсутствовали до начала лечения.
100%
90% - 1
о
90%
l|- V Ч ■ h^ ■ ■ I • h Iji- -, ■■1 .. Y n ■ ■.. < -.Ч.■ H ч-.j. ЛКЧ . Н , ¡j. ■ * -.-H-ji ■. ■ .•+ ..Ц H -.S. ► , 1
80%
70%
60%
l
71" 5f>.$*A
50%
0 ü Jt JS « H 1í SJ Й :и t» ij¡ iJ-: lSS
Рисунок 2. Безрецидивная (безсобытийная) 5-летняя выживаемость
Из представленных данных следует, что безрецидивная 5-летняя выживаемость больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток меньше на 14 месяцев, чем у больных с инфильтративным раком молочной железы с тройным негативным фенотипом и на 28 месяцев меньше, чем у больных инфильтративным раком молочной железы с люминальным А+В фенотипом. Использование лог-рангового критерия в парном сравнении кривых выживаемости, показало, что различия в сроках безрецидивной (бессобытийной) 5-летней выживаемости в группах больных статистически достоверны (Р < 0,05). Обсуждение результатов
Большинство авторов, изучающих базальный фенотип рака молочной железы, оценивают их прогноз как неблагоприятный. Факторами, которые определяют неблагоприятные клинические исходы раков молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, являются высокая частота гематогенных метастазов и резистентность опухоли к гормональной и таргетной терапии (Carey et al., 2006; Morris et al., 2007; Nielsen et al., 2004).
L. G. Fulford с соавторами опубликовали результаты ретроспективного исследования клинических исходов 443 больных раком молочной железы. У 89 больных выявлен базальный фенотип опухоли, у 37 из них были выявлены отдаленные метастазы, что составило 41,5% (Fulford et al., 2007).
Большинство авторов отмечает раннее появление регионарных и отдаленных метастазов, высокую смертность от прогрессирования заболевания. Данная особенность справедлива и для впервые выявленных больных с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах, и для больных без регионарных метастазов (Banerjee et al., 2006; Carey et al., 2006;Rakha et al., 2008). Ряд исследователей в своих клинических наблюдениях описывает особенности метастазирования инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток (Jumppanen et al., 2007; Haffty et al., 2006). В нашем исследовании гематогенные метастазы обнаружены в 43,5% случаев больных базальным фенотипом рака молочной железы. Метастазы практически с равной частотой встречались в костях, печени. Нами не выявлены больные с метастазами в головном мозге, что противоречит данным литературы. Например, в работе S. Dawood с соавторами было
изучено 679 больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом. У 42 (6,2%) больных выявлены метастазы в головном мозге, большинство этих опухолей имели базальный фенотип клеток. Медиана выживаемости этих пациентов не превышала 6-ть месяцев (Dawoodet al., 2009).
В нашем исследовании группа больных РМЖ с базальной дифференцировкой клеток имела достоверно более низкую общую 5-летнюю и безрецидивную 5-летнюю выживаемость, 73,7% и 56,5% соответственно. В целом, это сопоставимо с данными мировой литературы (Carey et al., 2006; Carey et al., 2008). Так, L. Carey с соавторами изучили 5-летнюю и 10-летнюю выживаемость более четырех сотен больных РМЖ. Наихудший прогноз был выявлен у больных с базально-клеточным фенотипом опухоли. По данным авторов общая 5-летняя выживаемость этих больных не превышала 70,0%, а 10-летняя - 52,0% (Carey et al., 2006; Carey et al., 2008). Заключение
Для инфильтративных раков молочной железы с базальной дифференцировкой клеток характерны размеры узла опухоли более 2 см и высокая частота гематогенных метастазов, которые выявлены у 43,5% больных, что значительно выше, чем у больных инфильтративным раком молочной железы с люминальной дифференцировкой клеток и тройным негативным фенотипом без базальной дифференцировки (P < 0.05). Наиболее частой локализацией метастазов является печень (26%), кости (26%), легкие (21%) (P <
0.05.. Не выявлены случаи местных и регионарных рецидивов рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток после комплексного и комбинированного лечения. Половина больных с инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток имеют клиническую стадию заболевания II А-В, для этих раков не выявлены ранние (стадия Tis) а также поздние (IIIC и IV) стадия заболевания, для которых характерно врастание опухоли в кожу молочной железы, грудную мышцу и метастазы в более чем 10 лимфатических узлах. Общая 5-летняя выживаемость больных инфильтративным раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток составляет 73,7%. Это на 20% меньше чем у больных инфильтративным раком с люминальным (А+В) фенотипом, и на 6% меньше чем у больных с инфильтративным раком с тройным негативным фенотипом.Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных раком молочной железы с базальной дифференцировкой клеток меньше на 14 месяцев, чем у больных с инфильтративным раком молочной железы с тройным негативным фенотипом и на 28 месяцев меньше, чем у больных с раком молочной железы с люминальным А+В фенотипом. Фактором, который определяет неблагоприятный клинический исход раков молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, является высокая частота гематогенных метастазов.
Список литературы
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность) под редакцией. Москва. 2014. URL:www.oncology.ru/service/statistics/morbidity/2012.pdf
2. Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы. // Практическая онкология. 2010. №11. С. 203—16
3. Стенина М.Б., Фролова М., СкрыпниковаМ., Тюляндин С.А. Базальноподобный (тройной негативный) рак молочной железы: молекулярные особенности, течение и возможные терапевтические подходы. // Врач. 2010. №3. С. 24-28.
4. AllredD.C., Harvey J.M., BeradoM., Clark J.M. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohystochemical analysis. // Mod Pathol. 1998. V.11. Р.155-168.
5. Bertucci F., Finetti P., Birnbaum D. Basal breast cancer: a complex and deadly molecular subtype.// Curr Mol Med. 2012. V.12 №1. P.96-110.
6. Banerjee S, Reis-Filho JS, Ashley S, et al. Basal-like breast carcinomas: Clinical outcome and response to chemotherapy. // J Clin Pathol. 2006. V59. P.729-735.
7. Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al. Breast Cancer Subtypes, and Survival in the Carolina Breast Cancer Study. // JAMA. 2006. V. 295. №21. Р.2492-2502.
8. Carey LA, Rugo H, Marcom P, et al. TBCRC 001: EGFR inhibition with cetuximab added to carboplatin in metastatic triple-negative (basal-like) breast cancer. // J Clin Oncol. 2008. V26 (15). abstract 1009.
9. Cheang M.C., Voduc D., Bajdik C. et al. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value to triple -negative phenotype. // Clin Cancer Res. 2008. V.14. P.1368-1376.
10. Dairkee S.H., Puett L., Hackett A.J. Expression of basal and luminal epithelium-specific keratins in normal, benign, and malignant breast tissue. // J. Natl. Cancer Inst. 1988. V. 80. №9. Р.691—695.
11. Fulford L.G., Reis-Filho J.S., Ryder K., et al. Basal-like grade III invasive ductal carcinoma of the breast: patterns of metastasis and long-term survival. // Breast Cancer Res. 2007. V.9№1. R4.
12. Jumppanen M, Gruvberger-Saal S, Kauraniemi P, et al. Basal-like phenotype is not associated with patient survival in estrogen-receptor-negative breast cancers. // Breast Cancer Res. 2007. V.9. P.16.
13. Haffty B.G. Yang Q, Reiss M, et al. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer. // J Clin Oncol. 2006. V.24. P.5652-5657.
14. Moll R., Franke W.W., Schiller D.L., et al. The catalog of human cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. // Cell. 1982. V/31. №1. Р.11—24.
15. Morris G.J., Naidu S., Topham A.K., et al. Differences in breast carcinoma characteristics in newly diagnosed African-American and Caucasian patients: a single-institution compilation compared with the National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results database. // Cancer. 2007. V.110. Р.876-884.
16. Nielsen T.O., Hsu F.D., Jensen K., et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. // Clin Cancer Res. 2004. V.15. №10.Р.5367-5374.
1. Perou CM, S0rlie T, Eisen MB., et
al. Molecular portraits of human breast tumours. // Nature, 2000. V. 406. P747-752.
2. Rakha E., Elsheikh S., Aleskandarany M. et al. Triple-Negative Breast Cancer: Distinguishing between Basal and Nonbasal Subtypes. // Clin Cancer Res. 2009. V.15. №7. P.2302-2310.
3. Rakha E.A, Reis-Filho JS, Ellis IO. Basal-like breast cancer: a critical review. // J Clin Oncol. 2008. V/26. P.2568-2581.
4. Tavassoli F. A., Devilee P (Eds). Pathology and genetics of tumors of the breast and female genital organs // IARC, Lyon. 2003. 432p.
5. Wolff A. C., HammondM. E. H., Schwartz J. N. et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer. // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2007. V. 131. № 1. P. 18-43.
ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
