CC BY
28
DOI: 10.26347/1607-2502202005-06031-036
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ОТ БУКВЫ К ЦИФРЕ
Рассматриваются риски и преимущества перевода клинических рекомендаций в электронный формат. Курс на информатизацию определяет перед здравоохранением четкую перспективу перехода на цифровое отображение данных. Информационная нагрузка на врача превысила все разумные пределы: ежегодно на 400—500 единиц увеличивается количество лекарств, множатся регламентирующие документы, детализируются клинические рекомендации. Врачу стало опасно полагаться на память. При этом компьютерная техника, которая отлично «справляется» с обработкой любого массива данных, простаивает и используется как печатная машинка или архиватор данных. Перевод медицинской информации в цифровой алгоритмический формат избавит врача от большинства рутинных обязанностей и направит его деятельность в рациональное русло. Врач-писарь опять станет врачом-аналитиком как это было много лет назад.
Ключевые слова: клинические рекомендации, экспертная система, стандарты медицинской помощи, информатизация здравоохранения, общественное здравоохранение
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Якушин М.А., Горенков Р.В., Александрова О.Ю., Васильева Т.П., Якушина Т.И., Яроцкий С.Ю., Малахова А.Р. Клинические рекомендации: от буквы к цифре. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 5-6: 31-36. DOI: 10.26347/1607-2502202005-06031-036.
М.А. Якушин1, Р.В. Горенков1, О.Ю. Александрова1, Т.П. Васильева1, Т.И. Якушина2, С.Ю. Яроцкий1, А.Р. Малахова1
1 ФГБНУ «Национальный научно-исследовательский институт общественного здоровья имени
Н.А. Семашко», Москва, Россия
2 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского», Москва, Россия
CLINICAL GUIDELINES: FROM LETTERS TO DIGITS
The article discusses risks and benefits of transforming clinical guidelines into electronic format. The course on informatization defines a clear prospect for healthcare transition to digital data. The information load on the doctor exceeded all reasonable limits: annually the number of drugs increases by 400—500 units, regulatory documents multiply, clinical recommendations are becoming more elaborated. Any doctor can hardly rely their memory anymore. At the same time, the computer, which perfectly copes with the processing of any data array, is idle and used as a typewriter or data archiver. The translation of medical information into a digital algorithmic format will save the doctor from most routine duties and direct their activities in a rational direction. The doctor-clerk will again become an analyst, as it was many years ago.
Keywords: clinical recommendations, expert system, standards of medical care, health informatization, public health
Authors declare no competing interests.
Funding: the study had no sponsorship.
For citation: Yakushin MA, Gorenkov RV, Alexandrova OYu, Vasilyeva TP, Yakushina TI, Yarotsky SYu, Malakhova AR. Clinical guidelines: from letters to digits. Health Care Standardization Problems. 2020; 5-6: 31-36. DOI: 10.26347/1607-2502202005-06031-036.
Yakushin MA1, Gorenkov RV1, Alexandrova OY1, Vasilyeva TP1, Yakushina TI2, Yarotsky SYu1, Malakhova AR1
1 N.A. Semashko National Research Institute of Public Health, Moscow, Russia
2 Moscow Regional Research and Clinical Institute («MONIKI»), Moscow, Russia
Обновленный порядок подготовки клинических рекомендаций существенно ужесточил требования к их доказательной базе. Теперь влияние каждого лечебного фактора должно подкрепляться соответствующими ссылками на источники литературы, с указанием уровня достоверности доказательств и уровня их убедительности.
Это перспективный шаг в оптимизации лечебно-диагностического процесса. Однако рапортовать о победе рано; «новые» рекомендации — более объективны, но не совершенны [1].
Теоретически любое лекарство, зарегистрированное в государственном реестре лекарственных средств и имеющее соответствующее показание,
может быть включено в клинические рекомендации. Это возможно, поскольку в соответствии со ст. 18 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» для всех зарегистрированных лекарственных препаратов обязательным требованием является предварительное прохождение клинических исследований (или альтернативных исследований биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата), так как без них лекарственный препарат не может быть допущен к использованию на территории Российской Федерации. Но лекарств много, что создает предпосылки для конкурентной борьбы между фирмами-производителями. Крупные производители проводят мультицентровые транснациональные исследования, активно укрепляя доказательную базу своего продукта, чего не могут позволить себе более мелкие компании. В результате — не самый лучший лекарственный препарат может незаслуженно получить преимущество, а препарат с действительно уникальными свойствами может долго оставаться в тени.
Далеко не во всех клинических рекомендациях проработан вопрос дифференциации лечения относительно стадии заболевания, которая определяет точки приложения патогенетических факторов, а значит — приоритеты патогенетической терапии. На ранней стадии преимущественно страдает регуляция работы органа. Поэтому наибольший эффект оказывают препараты, нормализующие синаптическую передачу, восстанавливающие связи с сегментарными (боковые рога спинного мозга) и супрасегментарными (гипоталамус) центрами вегетативной иннервации. На поздних стадиях фронт патологического процесса перемещается непосредственно в ткани; специфику болезни начинают определять ишемия, дистрофия, оксидантный стресс. Поэтому на первое место выдвигаются вазотропные, метаболические препараты, антиоксиданты и т.д. На заключительной стадии, когда компенсаторные процессы полностью истощаются, методом выбора становится заместительная терапия.
Стадийность имеет определенную привязку к возрасту. Большинство хронических заболеваний формируется до 60 лет; на седьмое десятилетие проецируется «разгар» болезни, формирование осложнений и коморбидности. Пожилой пациент почти всегда является коморбидным, следовательно — нуждается в более масштабном
обследовании, чем пациент молодого возраста с аналогичным диагнозом [2, 3].
Пациенты старших возрастных групп имеют, в среднем, 2—3 конкурирующих болезни, каждая из которых требует отдельных и не всегда параллельных назначений. Возраст меняет фарма-кокинетику, замедляя метаболизм и элиминацию лекарств, повышая тем самым вероятность побочных действий, осложнений и негативного лекарственного взаимодействия. Игнорировать эту специфику преступно. Так, только в США каждый год погибает от 100 до 200 тыс. пациентов из-за развития осложнений лекарственной терапии, большинство из них — пожилые люди. Все это делает необходимым включения в клинические рекомендации, относящиеся к возрастной патологии, отдельной модели: «Пожилой пациент» [4, 5].
На практике возрастная дифференциация клинических рекомендаций — скорее исключение, чем правило. Клинические исследования на пожилых проводятся вяло. Из-за боязни незапланированных возрастных осложнений спонсоры под благовидными предлогами устанавливают возрастной ценз на участие в исследовании стариков. Среди критериев невключения используется маскировочная аргументация, например, «наличие любого серьезного заболевания, кото -рое, вероятно, будет препятствовать проведению исследования» или «пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни меньше продолжительности исследования».
Надежная доказательная база—важная, но не единственная опора в конструкции клинических рекомендаций. Разработанная нами методология «структурирования терапевтического ряда» направлена на укрепление этой конструкции путем дифференциации и цифровой маркировки лечебных факторов.
Основу клинических рекомендаций составляет терапевтический ряд (англ. therapeutic range, TR) — комплекс лечебных факторов (f), объединенных единым показанием, то есть способностью позитивно влиять на течение определенной болезни.
Терапевтический ряд TR подразделяется на:
— TRpf — патогенетический терапевтический ряд — лекарства или физические методы, блокирующие влияние механизмов, запускающих патологический процесс (при воспалении — противовоспалительные препараты; при ишемии —
вазотропные, ноотропные, метаболические препараты; при спазме — спазмолитики, миорелак-санты и т.д.). TRpf = fp1 + fp2 + ... + fpn = 2fp.
— TRaf — этиотропный лечебный ряд, в который включают лечебные факторы, устраняющие причину развития заболевания (при инфекционных заболеваниях — антибиотики, противовирусные препараты; при тромбозах — антикоагулянты; при опухолях — цитостатики и т.д.). TRpf = fa1 + fa2 + ... + fan = f
— TRsf — симптоматический терапевтический ряд — лечебные факторы, влияющие на отдельные клинические проявления заболевания: симптомы, синдромы и (или) предъявляемые пациентом жалобы. TRsf = fs1 + fs2 + ... + fsn = Zfs.
Сгруппировав подобным образом терапевтический ряд, присвоив каждому его компоненту соответствующую маркировку, врачу проще планировать лечение с учетом стадии заболевания: в начальной стадии приоритетным является следующее ранжирование лечебных факторов: TRaf > TRpf > TRsf; на высоте болезни: TRpf > > Traf > TRsf.
Доминанту выбора лечебных факторов должен определять целевой профиль коморбид-ности (англ. comorbid profile, Pc), отображающий совокупность патологических проявлений, связанных между собой едиными патогенетическими механизмами. Pc складывается из жалоб, предъявляемых пациентом, симптомов основного заболевания, симптомов болезней, которые стали причиной возникновения этого заболевания и симптомов болезней, осложнивших течение основного заболевания.
Планируя лечение, необходимо учитывать сопутствующие заболевания, которыми страдает пациент, то есть профиль полиморбидности (Рт), образованный совокупностью заболеваний (n), не имеющих между собой явных патогенетических связей: (Pm = n1 + n2 + ... + Nn).
Рт и Pc определяют приоритеты и ограничения в выборе лечебного фактора. В том случае, если в перечне противопоказаний (contraindications — Ctr) лечебного фактора (CtrPmf) имеются элементы Pm или Pc, данный лечебный фактор исключается из TR.
Наоборот, наличие в перечне показаний лечебного фактора элементов Pc и (или) Pm является аргументом для приоритетного выбора этого лечебного фактора.
Подобная градация позволяет сформулировать основное правило выбора лечебного фактора: перечень показаний лечебного фактора должен максимально соответствовать Pc и Pm, а в перечне противопоказаний должны отсутствовать компоненты Pc и Pm.
Указанное правило соответствует принципу полимодальной монотерапии, который, в свою очередь, определяет приоритет применения лекарственных препаратов с возможностями использования системных эффектов одного лекарства для одновременной коррекции нарушенных функций нескольких органов или систем и составляет основу персонализированного лечения. По своей сути, принцип полимодальной монотерапии является одним из основных постулатов клинической медицины, сформулированных М.Я. Мудровым, — Med ice, cura aegrötum, sed non morbum (врач, лечи не болезнь, а больного) [6].
Лечебный фактор (f) и болезнь (n) должны соотноситься друг с другом как пазлы. Очевидно, что чем больше будет совпадений у лекарства и болезни по показаниям и меньше по противопоказаниям, побочным действиям, тем больше это лекарство соответствует патогенетическим процессам, происходящим в организме, тем эффективнее оно будет их тормозить.
Продифференцировав TR относительно Pc, можно определить терапевтическое расширение для каждого компонента терапевтического ряда. Например, для лекарственного препарата ЛСР-0093 38/09 (международное непатентованное наименование: гинко билоба) перечень показаний можно структурировать следующим образом (таблица).
Терапевтическим расширением ЛСР-009338/09 по когнитивным расстройствам является: ухудшение памяти + снижение способности к концентрации внимания + снижение интеллектуальных способностей. Это означает, что приоритет выбора ЛСР-009338/09 в лечении больного будет определяться степенью соответствия расширения по когнитивным расстройствам Рс пациента, то есть симптомокомплексу выявленных у пациента когнитивных нарушений.
Расширением по кохлео-вестибулярным расстройствам для того же лекарства ЛСР-009338/09 является: головокружение + шум в ушах + атаксия + нарушение функции внутреннего уха. Таким образом, в зависимости от специфики по-
казаний одно и то же лекарство может иметь несколько терапевтических расширений. Чем точнее клиническая картина, наблюдаемая у пациента, совпадает с терапевтическим расширением, тем больше оснований выбрать из ТЯ именно это лекарство.
Формирование персонального лечебного ряда для больного Х можно отобразить следующим образом:
ТЯх = Еф + + - ЕГОгРс - ЕАОгРШ,
где ТЯх — терапевтический ряд для больного Х; Еф — лечебные факторы патогенетического лечебного ряда; Еfa—лечебные факторы этиотроп-ного лечебного ряда; Еfs — лечебные факторы симптоматического лечебного ряда; ЕfСtrPc — лечебные факторы, противопоказанные по профилю коморбидности; ЕfCtrPш — лечебные факторы, противопоказанные по профилю мор-бидности.
На заключительном этапе формирования ТЯх, все его составляющие необходимо ранжировать по степени количественного совпадения с компонентами Рс и Рш.
Таким образом, методология структурирования терапевтического ряда включает в себя несколько этапов:
— формирование терапевтического ряда — объединение лечебных факторов, имеющих общее показание, соответствующее выбранному
Структурирование показаний ЛСР-009338/09
заболеванию или включенных в актуальные рекомендации лечения этого заболевания;
— дифференциация лечебных факторов терапевтического ряда относительно позитивного влияния на коморбидные проявления заболевания (приоритет выбора);
— дифференциация лечебных факторов терапевтического ряда относительно позитивного влияния на сопутствующие болезни (приоритет выбора);
— дифференциация лечебных факторов терапевтического ряда относительно негативного влияния на коморбидные проявления заболевания и сопутствующие болезни с учетом противопоказаний, побочных действий и рекомендаций профессиональных сообществ (ограничение выбора);
— исключение лечебных факторов с негативным взаимодействием (ограничение выбора);
— построение лечебных алгоритмов на основании проведенной дифференциации.
Конечно, решение «уравнения» ТЯх = Еф + + Еfa + Еfs - ЕЮгРс - ЕЮгРш «в ручную» даже для одного пациента займет много времени и лишь усложнит работу врача. Структурирование терапевтического ряда даст эффект лишь в случае тотальной обработки всех клинических рекомендаций. Показания, противопоказания и побочные действия каждого лечебного фактора должны получить цифровую маркировку и табличное размещение. Инсталляция полученных данных в структуру несложной компьютерной программы даст врачу оперативный доступ к обработанной информации по всему массиву клинических рекомендаций.
Введя персональные данные пациента (Рс и Рш), врач получит ранжированный перечень лечебных факторов, сгруппированных по механизму действия, с учетом всех персонализированных приоритетов. Ему останется выбрать наиболее рейтинговые, то есть максимально совпадающие с Рс пациента лечебные факторы, ко -торые на заключительном этапе будут оценены с точки зрения лекарственного взаимодействия.
Методология структурирования терапевтического ряда легла в основу построения поисковой системы «Дифференцированное лечение», созданной на информационной платформе «Ней-родоктор», выполняющей функции среды построения медицинских экспертных систем (рисунок).
Показания Синдром
Нарушения функций головного мозга Цереброваску-
(в т.ч. возрастные) лярная патоло-
Нарушение мозгового кровообращения гия
Ухудшение памяти Когнитивные
Снижение способности к концентра- расстройства
ции внимания
Снижение интеллектуальных способ-
ностей
Головокружение Вестибуло-
Шум в ушах кохлеарные
Нарушение функции внутреннего уха расстройства
Атаксия
Головная боль Общемозговая
симптоматика
Нарушение периферического кровооб- Нарушение пе-
ращения: облитерирующие заболева- риферического
ния артерий нижних конечностей кровообраще-
Перемежающаяся хромота ния
Онемение и похолодание стоп
Болезнь Рейно
Поисковая система «Дифференцированное лечение»
Эксплуатация поисковой системы «Дифференцированное лечение» позволяет существенно ускорить выбор персонализированной терапии и минимизировать риски, связанные с лекарственным взаимодействием.
Главное преимущество перевода клинических рекомендаций на цифровой формат — возможность оперативной адаптации регламентирующих позиций к персоналиям пациента. Переход на цифровой формат избавит врача от необходимости рутинной обработки громоздкой информации о пациенте и позволит ему сконцентрироваться на стратегических вопросах лечения.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28.02.2019 № 103н «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций». Доступно по: http://base.garant.ru/72240714/. Ссылка активна на 12.02.2020. [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 103n of 28.02.2019 «On approval of order and terms of development clinical guidelines»]. [cited 12.02.2020]. Available from: http:// base.garant.ru/72240714/. Russian.
2. Денисова Т.П., Малинова Л.И.. Клиническая геронтология. Избранные лекции. М., 2008. 242 с. Доступно по: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=19542288. Ссылка активна на 12.02.2020. Denisova TP, Malinova LI. [Clinical gerontology. Selected lectures]. 2008; 224 p. [cited 12.02.2020]. Available from: https://www.elibrary.ru/ item.asp?id=19542288. Russian
3. Seeger JD, Kong SX, Schumock GT. Characteristics associated with ability to prevent adverse-drug reactions in hospitalized patients. Pharmacotherapy, 1998, Nov-Dec, 18(6), 1284—1289. https://doi.org/10.1002/j. 1875-9114.1998.tb03149.x
4. Лепахин В.К., Астахова А.В., Овчинникова Е.А., Овчинникова Л.К. Врачебные ошибки как причина осложнений лекарственной терапии. Качественная клиническая практика. 2002; 1: 71—77. Доступно по: https:// www.clinvest.ru/jour/article/view/247#. Ссылка активна на 12.02.2020. Lepakhin VK, Astakhova AV, Ovchinniko-va EA, Ovchinnikova LK. [Medical errors as a cause of complications of drug therapy]. Good Clinical Practice. 2002; 1: 71—77. [cited 12.02.2020]. Available from: ht-tps://www.clinvest.ru/jour/article/view/247#. Russian
5. Якушин М.А., Якушин Д.М., Гуц Е.С., Гнедов Д.В. Ге-риатрическая патология: от теории к практике. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». 2018; 5: 50—56. Доступно по: https://cyberleninka.ru/article/n7geri-atricheskaya-patologiya-ot-teorii-k-praktike/viewer. Ссылка активна на 12.02.2020. Yakushin MA, Yakushin DM, Guts ES, Gnedov DV. [Geriatric pathology: from theory to practice]. Bulletin of Medical Institute «REAVIZ». 2018; 5: 50—56. [cited 12.02.2020]. Available from: https://cyber-leninka.ru/article/n/geriatricheskaya-patologiya-ot-teorii-k-praktike/viewer. Russian
6. Практическая гериатрия. Под редакцией Л.Б. Лазебни-ка. М., 2002. 555 с. Доступно по: http://publish.newdi-amed.ru/arhive/kg01_0214_web.pdf. Ссылка активна на 12.02.2020. [Practical geriatrics]. Lazebnik LB, editor. [cited 12.02.2020]. 2002.555 p. Available from: http://pub-lish.newdiamed.ru/arhive/kg01_0214_web.pdf. Russian
Поступила / Received: 25.02.2020 Принята к опубликованию / Accepted: 30.03.2020
Сведения об авторах:
Якушин Михаил Александрович — д-р мед. наук, доцент, главный специалист по гериатрии Минздрава Московской области, зав. курсом гериатрии, профессор кафедры ОВП (семейной медицины) ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, ведущий научный сотрудник ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко». 105064, Москва, ул. Воронцово поле, д.12, стр. 1. Тел. +7(495)917-82-81. E-mail: [email protected]. ORCID: https://orcid.org/ 0000000311981644.
Александрова Оксана Юрьевна — д-р мед. наук, профессор, зам. директора ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко»; заместитель директора по учебной работе ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. 105064, Москва, ул. Воронцово поле, д. 12, стр. 1. Тел. +7(495)917-90-41. E-mail: [email protected]. ORCID: http:// orcid.org0000-0002-7246-4109.
Горенков Роман Викторович — д-р мед. наук, главный специалист по общей врачебной практике Минздрава Московской области, зав. кафедрой ОВП (семейной медицины) ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, профессор ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), ведущий научный сотрудник ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко», 105064, Москва, ул. Воронцово поле, д. 12, стр. 1. Тел. +7(495)917-82-81; E-mail: [email protected]. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3483-7928.
Малахова Александра Романовна — магистр социологических наук, лаборант-исследователь ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко». Тел. +7(495)917-90-41. E-mail: [email protected]. ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-1935-4904.
Якушина Татьяна Игоревна — д-р мед. наук, старший научный сотрудник неврологического отделения ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, врач Центра рассеянного склероза Московской области. 129110 Москва, ул. Щепкина, 61/2 корпус 10. Тел. +7(499)674-07-09. E-mail: [email protected]. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2245-039X
Яроцкий Сергей Юрьевич — начальник ГБУЗ МО Московский областной госпиталь для ветеранов войн; научный сотрудник ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко». 105064, Москва, ул. Воронцово поле, д. 12, стр. 1. Тел. +7(495)917-82-81. E-mail: [email protected]. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8880-1771
About the authors:
Prof. Mikhail A. Yakushin — Sc.D. in Medicine, Associate Professor, Head Geriatrics Expert of the Ministry of Health of the Moscow Region, Head of the Geriatrics Course, Professor of the Department of General Medical Practice (Family Medicine), Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI), Leading Research Fellow of N.A. Semashko National Research Institute of Public Health. Russia, 105064, Moscow, Vorontsovo Pole Str., 12, bldg. 1. Tel.: +7(495)917-90-41. E-mail: [email protected]. ORCID: https://orcid.org/ 0000000311981644.
Prof. Oxana Yu. Alexandrova — Sc.D. in Medicine, Deputy Director of N.A. Semashko National Research Institute of Public Health, Deputy Director on Teaching and Guiding, Faculty of Advanced Medical Studies, Moscow Regional Research and Clinical Institute. Russia, 105064, Moscow, Vorontsovo Pole Str., 12, bldg. 1. Tel.: +7(495)917-90-41. E-mail: [email protected]. ORCID: http: //orcid.org0000-0002-7246-4109.
Prof. Roman V. Gorenkov — Sc.D. in Medicine, Head Expert in General Medical Practice of the Ministry of Health of the Moscow Region, Head of the Department of General Medical Practice (Family Medicine), Moscow Regional Research and Clinical Institute; Professor of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Leading Research Fellow of N.A. Semashko National Research Institute of Public Health. Russia, 105064, Moscow, Vorontsovo Pole Str., 12, bldg. 1. Tel.: +7(495)917-90-41. E-mail: [email protected]. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3483-7928.
Aleksandra R. Malakhova — Master of Social Sciences, Research Assistant, N.A. Semashko National Research Institute of Public Health. Tel.: +7(495)917-90-41. E-mail: [email protected]. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1935-4904.
Tatyana I. Yakushina — Sc.D. in Medicine, Senior Research Fellow, Neurological Department, Moscow Regional Research and Clinical Institute; doctor, Center of Multiple Sclerosis of the Moscow Region. Russia, 129110, Moscow, Shchepkina Str., 61/2. Tel.: +7(499)674-07-09. E-mail: [email protected]. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2245-039X.
Sergey Yu. Yarotsky — Head of Moscow Regional Hospital for War Veteran, Research Fellow, N.A. Semashko National Research Institute of Public Health. Russia, 105064, Moscow, Vorontsovo Pole Str., 12, bldg. 1. Tel.: +7(495)917-90-41. E-mail: [email protected]. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8880-1771.
