CC BY
46
r.
Ж
Е Н
О И РЕП
р о
ДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1-22
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕИМУЩЕСТВА НОВЫХ АНТИЭСТРОГЕНОВ
А.Д. Зикиряходжаев, К.В. Максимов
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Эндокринотерапия сегодня по праву считается предпочтительной I линией лечения больных раком молочной железы (РМЖ). Неоспорим факт, что более 60% опухолей содержат рецепторы к стероидным гормонам — эстрогенам или прогестерону (РЭ и/или РП), т.е. потенциально в состоянии ответить на гормональную терапию.
Эффективность всех существующих методов эндокринотерапии связана с уменьшением пролиферирующего влияния эстрадиола на клетки РМЖ за счет блокады рецепторов или снижения уровня циркулирующих и тканевых эстрогенов.
Подобным механизмом обладают селективные модуляторы РЭ, классическим представителем которых является тамоксифен. Высокая эффективность, демонстрируемая препаратом в терапии как первичного, так и диссеминированного РМЖ в разных возрастных группах, сделала его «золотым стандартом» I линии лечения. Однако сохранение определенного агонизма при длительном использовании приводит к развитию таких весьма нежелательных побочных эффектов, как гиперпластические процессы эндометрия, остеопороз, гиперкоагуляционный синдром и т.д. [1, 2].
Именно поэтому чрезвычайно актуальным представлялось создание лекарственных форм, абсолютно лишенных эстрогеноподобных эффектов.
Этим требованиям в полной мере соответствует препарат ICI 182,78 Фазлодекс (фулвестрант), синтезированный компанией AstraZeneca. Фазло-декс является стероидным антиэстрогеном, конкурирующим с эндогенным 17р-страдиолом за связь с рецептором.
Механизм действия Фазлодекса сводится к следующему: по химической структуре препарат отличается от эстрадиола длинной алкил-аминной боковой цепью в 7-й альфа-позиции В-кольца, мономерно связывается с РЭ и тормозит образование димерных комплексов эстрадиола и его рецепторов. Созданный мономерный комплекс отличается слабым аффинитетом к элементу эндокринного ответа ДНК.
Отсутствие связи с ДНК приводит к отсутствию активации эстрогенрегулирующих генов. С другой стороны, в отличие от тамоксифена Фазлодекс вызывает не блокаду, а деградацию РЭ [3—5]. Связывающая способность фулвестранта, соответствующая 89%, близка к таковой у при-
родного эстрадиола и значительно (в 100 раз) превосходит таковую тамоксифена [6]. К особенностям механизма действия препарата относится подавление димеризации ядерной транслокации к транскрипции. Это ведет к быстрому снижению уровня РЭ в опухоли и реализации противоопухолевого эффекта.
В доклинических исследованиях фулвестрант продемонстрировал полное отсутствие эстрогенной активности, блокировал эстрогеноподобную активность тамоксифена и эстрадиола у крыс и мышей. В исследовании in vitro Фазлодекс зарекомендовал себя более эффективным ингибитором роста РМЖ, чем тамоксифен, а также подавлял рост и прогрессию тамоксифенрезистентных опухолей [1, 6, 7].
Фазлодекс в целом хорошо переносится. Частота отмены препарата из-за побочных эффектов менее 1%. Последние имели, в основном, слабую или умеренную степень выраженности. Артралгии зарегистрированы всего у 5% больных, что значительно реже, чем при применении аримидекса. Тромбоэмболические осложнения наблюдались менее чем у 5% больных. Местные реакции от внутримышечных инъекций нивелировались со временем: если при первом введении их частота составляла до 7%, то при последующих это количество снижалось до 4%. Наиболее частыми (около 20%) были приливы, а также гастроинтестинальные расстройства (тошнота). Ожидаемые повышение риска кардиоваскулярных расстройств, а также уменьшение плотности костной ткани в процессе использования Фазлодекса реально не подтвердились [8]. Это показано при обследовании 23 больных РМЖ, получавших лечение фулвестрантом. У всех больных в сыворотке крови определяли уровень маркеров остеосинтеза (PINP, костной фракции щелочной фосфатазы и маркера костной резорбции СТХ (С-концевой пептид). Отрицательной динамики изучаемых параметров в течение 18 мес наблюдения не отмечено, т.е. даже длительная терапия Фазлодексом (в отличие от применения ингибиторов ароматазы) не приводит к отрицательным эффектам, что особенно актуально при лечении больных в менопаузе.
Сочетание хорошей переносимости и выраженной эффективности способствовало все более
Фармакотерапия
Фармакотерапия
i»s
Н
СКОЙ РЕП
р
О
дуктивной системы 1-2 г
широкому внедрению Фазлодекса в клиническую практику, особенно у пациентов, которым проводилась длительная эндокринотерапия по поводу прогрессирующего РМЖ.
По данным A. Howell и соавт. [9], при применении фулвестранта у 19 больных распространенным РМЖ, резистентных к тамоксифену, в 7 (37%) случаях отмечен частичный эффект, в 6 (32%) стабилизация более 6 мес при средней продолжительности ответа около 26 мес.
Применение Фазлодекса в качестве II линии лечения после прогрессирования на фоне тамоксифена продемонстрировало схожую с аримидексом результативность. Однако время до прогрессирования в группе фулвестранта было достоверно (^<0,01) больше, чем при лечении анастрозолом.
Фазлодекс продемонстрировал сходную с тамоксифеном эффективность в качестве гормонотерапии I линии при положительных и неизвестных стероидных рецепторах в опухолях [10], причем использование фулвестранта позволяет после дальнейшего прогрессирования успешно применять другие антиэстрогены, в том числе тамоксифен [5].
При анализе результативности применения Фазлодекса и анастрозола (исследования 0020 и 0021) в стандартных дозах у прогрессирующих на тамоксифене больных (851 больная распространенным РМЖ в менопаузе) медиана времени до прогрессирования в обеих группах достоверно не различалась. Однако медиана продолжительности ответа на лечение была достоверно больше в группе фулвестранта (16,7 мес против 13,7 мес при применении анастрозола).
В настоящий момент в стадии проведения и оценки находится несколько международных исследований разной направленности. Так, в протоколах EFECT, SAKK, NCCTG оценивается эффективность Фазлодекса после использования ингибиторов ароматазы.
В исследованиях SWOG SO 226, SOFEA, FACT изучается возможность повышения ре-
зультативности эндокринотерапии при комбинированном использовании фулвестранта и анастрозола.
Более глубокое осознание биологических особенностей канцерогенеза в последнее время привело к бурному развитию так называемой таргетной терапии. В соответствии с современными представлениями развитие и прогрессирование гормонозависимого РМЖ происходит не только за счет стимуляции РЭ и РП, но и за счет воздействия на рецепторы других факторов роста. Создаваемый при этом своего рода альтернативный путь стимуляции опухолевого роста не позволяет достигнуть ожидаемого от эндокрино-терапии клинического эффекта даже при полной блокаде РЭ, обусловливая лекарственную устойчивость опухоли. Одним из этих путей является путь, зависимый от инсулиноподобного фактора роста (IGFR). Именно поэтому содружественная блокада РЭ и IGFR-путей опухолевой трансформации и прогрессии, т.е. совместное использование Фазлодекса и современных таргетных препаратов (герцептин, лапаитиниб, перитузумаб), — одно из самых перспективных направлений лекарственного лечения.
Без сомнения, перспективным является применение Фазлодекса в качестве адъювантной эндокринотерапии I линии у больных первичным РЭ+ РМЖ репродуктивного возраста, а также как компонента неоадъювантной терапии распространенного РМЖ.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что уникальный механизм, которым обладает Фазло-декс, уже позволил ему занять достойное место в эндокринотерапии первичного и метастатического РМЖ (II линия лечения), и, весьма вероятно, в ближайшем будущем показания к его применению еще более расширятся.
Высокая эффективность и хорошая переносимость Фазлодекса, скорее всего, в самом ближайшем будущем сделают его «золотым стандартом» эндокринотерапии XXI века, каким в XX являлся тамоксифен.
ЛИТЕРАТУРА
1. Heuderson I.C. A rose is no longer a rose. J Clin Oncol 2002;20:3365-68.
2. Howell A., Osborn C.K., Morris C. et al. Fazlodex: Development of a novel, «pure» antistrogen. Cancer 2000;89:817-25.
3. England G.M., Jordan V.S. Pure antiestrogens as a new therapy for dreast cancer. Oncol Res 1997;9(8):397—402.
4. Gibson M.K., Nemmeri IA, Becrman WS. et al. The mechanism of ICI 164384 antiestrogenicity involves rapid loss of oestrogen receptor in uterus tissue. Endocrinology 1991(4);129:2000—10.
5. Robertson J., Gutteridge E., Cheung K.J. et al. Oestrogen receptor expression in human breast cancer during long-term fulvestrant treatment. Proc ASCO 2004;abstr. 536.
6. Howell A. Preliminary experience with pure antiestrogens. Clin Cancer Res 2001;7:4369-75; discussion 4411 — 12.
7. Wakeling A.E. Similarities and distincions in the mode of action of different classes of antieostrogens. Endocr Relat Cancer 2000;7(1):17—28.
8. Agraval A., Hannon RA., Cheung K.L.
et al. Bone turnover markers in postmenopausal breast cancer patients treated with fulvestrant. Proc ASCO 2006;abstr. 680.
9. Howell A., Perfriend D.J., Robertson J.F.K. et al Pharmacokinetics, pharmacological, and antitumors effect of the specific antiestrogen fulvestrant in woman with advanced breast cancer. Br J Cancer 1996;74:300—8.
10. Cole M.R., Jones C.T.A., Todd I.D.M. A new antiestrogenic agent in breast cancer. A preliminary appraisal of ICI 46, 474. Br J Cancer 1971,25:270—5.
