CC BY
101
очередь относится к диклофенаку, который для субклинического гипотиреоза, - умень-
отрицательно влияет на секрецию ТТГ и ти- шение содержания в крови Т3 и увеличение
роксина [8]. ТТГ. Лечение НПВП ведет к нормализации
Выводы уровня Т3 и достоверному уменьшению вы-
1. Лечение по схемам НПВП и НПВП + работки ТТГ, а включение в комплекс тера-
ФП имеет выраженный терапевтический эф- пии ФП способствует нормализации содержа-
фект, что приводит к уменьшению боли в сус- ния Т3 и ТТГ.
тавах, периартикулярной боли, времени стар- 3. Комплексное лечение с применением
товой скованности, субъективной оценки бо- ФП с препаратом траумель С по клиническо-
ли по шкале ВАШ. Использование комплекса му эффекту и корригирующему влиянию на
терапии с включением ФП позволяет усилить содержание тиреоидных гормонов обладает
положительный эффект НПВП. преимуществом перед назначением НПВП без
2. При ОА выявляются нарушения ФП.
функции щитовидной железы, характерные
Сведения об авторах статьи:
Ахунов Анвар Ангамович - заведующий Межрегиональным консультативно-диагностическим центром ГУЗ Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова МЗ РБ. E-mail: ahaa.52@mail.ru.
Лепилина Лариса Александровна - профессор, зав. каф. традиционной медицины ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава». E-mail: Lepilina2008@gmail.com.
Тырнова Татьяна Павловна - доцент кафедры традиционной медицины ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава». E-mail: rtpmed@mail.ru.
Габитова Лилия Рамильевна - ассистент кафедры традиционной медицины ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава». E-mail: Gabitova-Lilia@mail.ru.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агасаров, Л.Г. Фармакопунктура (фармакопунктурная рефлексотерапия). - М.: Арнебия, 2002. - 207 с.
2. Болдин, А.В. Фармакопунктура в восстановительной коррекции функционального состояния при вертеброгенных нейрососу-дистых синдромах: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2005. - 23 с.
3. Лепилина, Л.А. Гормональные нарушения у больных деформирующим остеоартрозом / Л.А. Лепилина, Ф.Х. Камилов, О.И. Алопина // Проблемы клинической медицины. - Уфа, 1996. - С. 40-46.
4. Насонов, Е.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека / Е.Л. Насонов, Е.С. Цветкова // Тер. архив. - 1998. - № 5. - С. 8-14.
5. Полякова, А.Г. Рефлексотерапия и рефлексодиагностика в комплексном лечении остеоартропатий: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Новгород, 1999. - 20 с.
6. Сапарбаева, М.М., Б.Г. Исаева. Состояние костной ткани и щитовидной железы у больных остеоартрозом в районе зобной эндемии // Научно-практическая ревматология: тез. докл. IV съезда ревматологов России. - Казань, 2005. - С. 111.
7. Серебряков, В. Г. Аутоиммунная патология щитовидной железы при ревматоидном артрите и системной красной волчанке /
В.Г. Серебряков // Ревматология. - 1991. - № 1. - С. 30-33.
8. Fowler P.D. Diclofenac sodium and thyroid function tests / P.D. Fowler, P.R. Crook, T.E. Hothersall // Rheumatol Rehabil. - 1982. -Vol. 21(1). - P. 42-47.
9. Lack of association between thyroid status and chondrocalcinosis or osteoarthritis: the Framingham Osteoarthritis Study / C.E. Chaisson, T.E. McAlindon, D.T. Felson et al. / J. Rheumatol. - 1996. - Vol. 23 (4). - P. 711-715.
10. Low-T3 Syndrome and chronic inflammatory rheumatism / F. Herrman, K. Hambasch, D. Sorger et al. // Z. Gesamte. Inn. Med. - 1989. - Vol. 44. - № 14. - P. 513-518.
11. Peptide hormones and histamine in plasma and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthrosis / J. Rovensky, R. Imrich, Z. Radikova et al. // Endocr. Regul. - 2005. - Vol. 39(1). - Р. 1-6.
12. Thyroid disease associated with rheumatoid arthritis is not adequately screened with a sensitive chemiluminescence thyrotrophin assay /
I. Ilias, G. Mastorakos, M. Mavrikakis, et al. // Acta. Med. Austriaca. - 1999. -Vol. 26(1). - P. 26-28.
УДК 616.36-004:575.113
© Г.Т. Гусманова, Д.Х. Калимуллина, Р.И. Хусаинова, Э.К. Хуснутдинова, 2011
Г.Т. Гусманова1, Д.Х. Калимуллина1, Р.И. Хусаинова2, Э.К. Хуснутдинова2 КЛИНИЧЕСКИЕ АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ ПРИ ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ
гГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа 2 Учреждения российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, г. Уфа
Проведен анализ мутаций делеционного полиморфизма гена 08ТМ1, кодирующего ферментативный антиоксидант семейства глютатион 8-трансфераз и полиморфизма гена СУР1А1, приводящих к замене аминокислоты изолейцин на валин (11е462Уа1) в 462-м положении цитохрома Р-450 СУР1А1 у больных циррозами печени различной этиологии с целью выявления возможных ассоциаций с повышенным риском возникновения и тяжести течения заболевания. При циррозе печени выявлено статистически значимое увеличение доли больных с генотипом 11е/Уа1 полиморфизма 11е452Уа1 гена цитохрома Р450 СУР1А1, установлено в общей группе больных циррозом печени (х2=4,49; р=0,03), вирусной В природы (х2=5,01; р=0,03), смешанной вирусной В + алкогольной природы (х2=3,86; р=0,05). Частота гомозигот по делеции гена 08ТМ1 статистически значимо выше, чем в контроле, в общей группе больных циррозом печени (х2=12,43; р=0,001), при
циррозе печени вирусной этиологии (%2=4,61; p=0,03), вирусной В природы (х2=4,93; p=0,03), алкогольной природы (x2=6,06;p=0,02) и токсическим фактором в сочетании с вирусным поражением (х2=6,52; p=0,01).
Ключевые слова: цирроз печени, ген GSTM1, CYP1A1, мутации, полиморфизм
G.T. Gusmanova, D.Kh. Kalimullina, R.I. Khusainova, E.K. Khusnutdinova CLINICAL ASSOCIATIONS OF POLYMORPHIC VARIANTS OF XENOBYOTIC DETOXICATION GENES IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS
We analyzed deletion polymorphism of GSTM1 gene, encoding fermentative antioxidant of glutathione S-transferases family and polymorphism of CYP1A1 gene, leading to isoleucine/valine substitution (Ile462Val) in 462 position of Р450 CYP1A1 cytochrome in patients with liver cirrhosis of different etiology, for the detection purpose of probable associations with an increased risk of disease development and its severity. In liver cirrhosis, there was revealed a statistically significant increase in the patient number with Ile/Val genotype of Ile452Val polymorphism of Р450 CYP1A1 cytochrome gene found in all patients with liver cirrhosis (%2=4.49; р=0.03), patients with HBV etiology (%2=5.01; р=0.03), mixed (HBV and alcohol) etiology (%2=3.86; р=0.05). Homozygous deletion frequency of gene GSTM1 was statistically significantly higher compared to the control group, for all patients with hepatic cirrhosis (%2=12.43; р=0.001), for patients with viral etiology (%2=4.61; p=0.03), patients with HBV etiology (%2=4.93; p=0.03), alcoholic etiology (x2=6.06;p=0.02) and mixed etiology (toxic and viral factors) (x2=6.52; p=0.01).
Key words: liver cirrhosis, GSTM1 gene, CYP1A1, mutations, polymorphism.
Цирроз печени (ЦП) - диффузный воспалительный процесс в печени, характеризующийся нарушением ее архитектоники в результате фиброза и образования узлов регенерации [12, 11]. Заболевание по своей социально-экономической и медицинской значимости занимает одно из ведущих мест в патологии человека, характеризуясь глобальным распространением, неуклонной тенденцией к росту заболеваемости, переходом в гепато-целлюлярную карциному, высоким уровнем в структуре смертности в мире [5, 2, 6, 9, 3].
ЦП - полиэтиологичное заболевание, универсальный финал многих воспалительных заболеваний печени. По мнению большинства специалистов, наиболее частые причины заболевания - это злоупотребление алкоголем, вирусы гепатитов, холестаз, аутоиммунные процессы, нарушения обменных процессов [11, 8, 23, 2]. Необходимо подчеркнуть, что при заболеваниях желудочнокишечного тракта также очень важны генетические факторы [7, 14, 18].
Исследования по генетическому полиморфизму генов детоксикации ксенобиотиков при циррозе печени малочисленны и носят противоречивый характер [4]. Печень является основным органом, в котором происходят процессы выделения и обезвреживания токсических продуктов обмена, поэтому изучение мутаций генов метаболизма представляет при этом заболевании большой интерес.
Материал и методы
Методом случайного отбора в исследование было включено 100 больных циррозом печени в возрасте от 15 до 76 лет, находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении Республиканской клинической больницы им. Г. Г. Куватова, 41% обследованных составили мужчины и 59% женщины. Оценка степени компенсации заболевания производилась согласно класси-
фикации СЫЫ-Р^Ь [16]. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Диагноз устанавливался на основе углубленного клинико-лабораторного обследования, включающего клинические, инструментальные, лабораторные и функциональные методы: биохимическое исследование сыворотки крови (альбумин, билирубин, креати-нин, аминотрансферазы, щелочная фосфатаза, гаммаглютамилтранспептидаза), иммунологические исследования (антинуклеарные антитела, антитела к микросомам печени и почек, антитела к растворимому печеночному антигену, антимитохондриальные антитела), маркеры вирусных гепатитов в сыворотке крови, ультразвуковое допплеровское сканирование органов брюшной полости и сосудов печени и селезенки с оценкой печеночного кровотока, эзофагогастродуоденоскопия,
компьютерная и магнитно-резонансная томография, биопсия печени с иммуногистохими-ческим исследованием на вирусы гепатитов В и С.
Таблица 1
Характеристика больных по этиологии и Child-Pugh
Этиология цирроза Всего Класс по Child-Pugh
А В С
Вирусный В 19 1 10 8
« С 8 - 3 5
« В+С 6 - 1 5
Токсический 32 1 3 28
Вирусный В+токсический 14 - 4 10
« С+токсический 1 - - 1
« В+С+токсический 1 - - 1
Первичный билиарный 14 - 3 11
Аутоиммунный гепатит 3 - 1 2
Болезнь Бадда-Киари 2 - 1 1
Итого ... 100 2 25 73
Для выявления клинико-генетических ассоциаций полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков были выбраны гены цитохромоксидазы Р-450 СУР1А1 (первая фаза детоксикации ксенобиотиков) и глу-татион 8-трансферазы М1 (вторая фаза). Цитохром СУР1Л1 - один из наиболее известных представителей семейства цитохромов Р-450,
кодируется геном CYP1A1. Он метаболизи-рует обширный спектр углеводородов, в том числе известный канцероген бензпирен. Ген CYP1A1 локализован на хромосоме 15 (15q22-24). CYP^1 экспрессируется, главным образом, в легких и печени. Точковая мутация в 7 экзоне гена CYP1A1 (транзиция A-G) является генным полиморфизмом и приводит к замене аминокислоты изолейцина (Ile) на валин (Val) в 462-м кодоне молекулы цитохрома Р-450 (Ile462Val) [22, 26]. В результате такой замены продуцируется фермент, активность которого почти в два раза выше, чем в исходном белке, что ведет к увеличению доли токсических метаболитов фазы I детоксикации [17]. В соответствии с наличием или отсутствием сайтов рестрикции различают нормальные (Ile) и мутантные (Val) аллели. Главная функция ферментов фазы II заключается в детоксикации и нейтрализации гидрофильных и токсичных продуктов фазы I. Для оценки фазы II исследован полиморфизм гена GSTM-1, который отвечает за реакцию конъюгации промежуточных метаболитов с восстановленным глутатионом. Глутатион-S-трансферазы (GST) защищает организм от широкого круга химикатов, включая пестициды, лекарственные препараты и т.д., многие из которых являются потенциальными канцерогенами [15]. У человека подкласс mu (ген GSTM1) локализован на хромосоме 1 в области 1р 13.3, при наличии делеции гена GSTM1 синтеза соответствующего белкового продукта не происходит [28].
Материалом для молекулярногенетического исследования служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови методом фенольнохлороформной экстракции. Контрольную группу составили 147 здоровых лиц, сопоставимых по полу, возрасту и национальности с основной группой.
Для молекулярно-генетического анализа полиморфизма гена CYP1A1 последовательности праймеров взяты из работ Oyama T. (1995). Нормальные аллели имели один сайт рестрикции для HincII, и на электрофорезе выявлялись фрагменты размером 139 пн и 48 пн (генотип Ile462Ile). При наличии мутации в гетерозиготном состоянии идентифицировались аллели размером 139 пн, 120 пн, 48 пн, 19 пн (генотип Ile462Val), такая замена приводит к увеличению концентрации промежуточных токсических метаболитов фазы 1. При анализе полиморфизма гена GSTM использовались праймеры по Harries L. et al. (1997). При отсутствии делеции форми-
ровался фрагмент размером 271 пн, при наличии делеции данный фрагмент отсутствовал. В качестве внутреннего контроля использовали амплификацию фрагмента гена СУР1Л1.
Результаты и обсуждение
Система цитохрома очень важна при изучении алкогользависимых заболеваний человека [20]. Активация ферментов семейства цитохромов Р-450 стимулирует развитие окислительного стресса, что приводит к усилению синтеза в печени провоспалительных цитокинов с последующим развитием фиброза [1, 10, 19].
При изучении полиморфизма гена СУР1Л1 (рис.) установлено, что частота гомозигот по нормальному аллелю (генотип 11е46211е) у больных циррозом печени составила 86,60%, в контроле - 96,03%. Гетерозиготные носители мутации гена СУР1Л1 с генотипом 11е462Уа1 встречались статистически значимо чаще - 13 случаев из 97 (13,4%), что превышает аналогичный показатель в контрольной группе более чем в 3 раза - 4 случая из 101 (3,97%; х2=4,49; р=3,38;0Я=0,27; ДИ (1,07-10,738)).
ЦП Контроль
Рис. Частота генотипов полиморфного локуса 11е 462Уа1 гена СУР1Л1 у больных циррозом печени
При изучении распределения частот генотипов гена СУР1Л1 у больных циррозом печени с учетом этиологических факторов установлено, что среди пациентов с циррозом вирусной природы генотип 11е462Уа1 встречался в 3 раза чаще -12,5%, чем в контроле -3,96% (табл.2). Однако различия оказались статистически незначимы. Вероятнее всего, это связано с малочисленностью групп, поэтому необходимы дальнейшие исследования.
Мутация 11е462Уа1 встречалась в 5 раз чаще у пациентов вирусной В природы (21,1%; х2=5,01; р=0,03;0Я=6,47; ДИ 1,19-
35,66). Кроме того, данная мутация статистически значимо чаще была обнаружена у паци-
ентов с циррозом смешанной вирусной В + алкогольной природы (21,4%; х2=3,86;
р=0,05; ОЯ=6,61; ДИ 1,00-42,48). Мутация 11е/Уа1 не выявлялась при гепатите вирусной С, вирусной В+С этиологии, а также вирусной С+токсической и вирусной В+С+токсической этиологии.
Таблица 2
Распределение частот генотипов полиморфного локуса 11е
462Уа1 гена СУР1Л1 у больных с циррозом печени
Причина заболевания Генотип Х2 Р
11е/11е 11е/Уа1
абс. % абс. %
Вирусы, п =32 28 87,5 4 12,5 1,81 0,18
Вирус В, п = 19 15 78,9 4 21,1 5,01 0,03
Вирус С, п = 8 8 100,0 - - 0,001 1,00
Вирус В+С, п = 5 5 100,0 - - 0,001 1,00
Токсический фактор, п=30 26 86,7 4 13,3 2,1 0,15
Вирусный В+токсический, п=14 11 78,6 3 21,4 3,86 0,05
Вирусный С+токсический, п=1 1 100,0 0,001 1,00
Вирусный В+С+токсический, п=1 1 100,0 0,001 1,00
Первичный билиарный, п=14 14 100,0 0,001 1,00
Аутоиммунный гепатит, п=3 1 33,3 2 66,7 11,11 0,002
Болезнь Бадда-Киари, п=2 2 100,0 - - 0,001 1,00
Контроль, п=101 97 96,04 4 3,96
Результаты анализа основных биохимических показателей у пациентов с алкогольным циррозом печени с различными генотипами по полиморфизму 11е462Уа1 гена СУР1Л1 представлены в табл. 3.
Таблица 3
Основные биохимические показатели у больных циррозом печени в зависимости от генотипа по полиморфизму 11е 462Уа1 гена СУР1Л1
Показатели Генотипы
11е/11е; п =84 11е/Уа1; п=13
М±т М±т
Общий белок, г/л 67,21±17,58 67,33±15,28
Альбумин, % 39,52±12,12 40,77±12,8
Глобулины а1, % 3,49±2,52 3,81±1,1
а2, % 8,44±4,99 8,71±3,88
в, % 13,09±5,51 15,12±2,62
% % 32,17±21,93 31,43±10,01
Мочевина, ммоль/л 5,2±2,41 4,8±5,03
Креатинин, ммоль/л 0,08±0,04 0,07±0,06
Билирубин общий, мкмоль/л 104,51±56,3 8 232,8±154,92
Билирубин прямой, мкмоль/л 48,48±39,88 148,0±122,22
АЛТ 41,44±20,81 23,66±14,47
АСТ 72,99±78,09 63,66±20.43
Щелочная фосфатаза, ЕД./л 646,85±1870,77 337,33±544,54
ГГТ, ЕД./л 345,89±164,34 134,33±96,41
Тимоловая проба, ед. 10,19±8,12 8,56±5,01
При сравнении средних значений биохимических показателей у больных с различными генотипами по полиморфизму 11е462Уа1 гена цитохрома Р450 СУР1Л1 статистически значимых различий не выявлено. Однако установлено, что у пациентов с генотипом 11е/Уа1 чаще наблюдалось увеличение общей и прямой фракций билирубина (у 10 из 13 пациентов), чем в при генотипе 11е/11е (у 22 из
84); х2=10,91; р=0,002; 0Я=9,39; ДИ 2,1047,93. Также статистически значимо чаще выявлено превышение нормы по ГГТ: при генотипе 11е/Уа1 у 11 из 13 пациентов, при генотипе 11е/11е - у 28 из 84; ^2=10,28; р=0,002; 0Я=11,0; ДИ 2,07-77,58. Увеличение уровня щелочной фосфатазы больше нормальных колебаний установлено у 9 пациентов из 13 при генотипе 11е/Уа1 и у 11 из 84 при генотипе 11е/11е (х2=18,38; р=0,0005; 0Я=14,93; ДИ 3,38-71,46). Таким образом, можно утверждать, что при циррозе печени у пациентов с мутантным генотипом 11е/Уа1 полиморфизма 11е462Уа1 гена цитохрома Р450 СУР1Л1 нарушения детоксикационной функции печени происходят статистически значимо чаще, чем при нормальном варианте 11е/11е.
Необходимо подчеркнуть, что ни у одной из 14 пациенток с первичным билиарным циррозом не был выявлен генотип 11е462Уа1, что указывает на особый характер возникновения патологии у данной группы пациенток и требует проведения исследований с большим количеством больных.
Одним из генов, отвечающих за активность ферментов фазы II (фазы детоксикации и нейтрализации токсичных продуктов фазы I), является ген 08ТМ1, который отвечает за реакцию конъюгации промежуточных метаболитов с восстановленным глутатионом. В египетской популяции больных гепатоцеллю-лярной карциномой нулевой генотип 08ТМ1 был обнаружен в 67,7% случаев среди пациентов с ХГВ и в 47,4% с ХГС (среди больных циррозом без гепатоцеллюлярной карциномы -38%) [13]. Указано, что делеция гена 08ТМ1 может быть фактором риска алкогольного поражения поджелудочной железы [21].
В нашем исследовании частота гомозигот по делеции гена 08ТМ1 у больных циррозом печени оказалась статистически значимо выше, чем в контрольной группе (у больных -57,73%, в контрольной группе - 34,01%; Х2=12,43; р=0,001) (табл.4). Анализ средних значений биохимических показателей пациентов с циррозом печени в зависимости от генотипа по гену 08ТМ1 статистически значимых различий не выявил.
Нами также проведено изучение частоты делеции гена 08ТМ1 в зависимости от этиологии цирроза печени. Исследовалась частота гомозигот по делеции фермента у больных циррозом печени с вирусным, токсическим, смешанным (вирусный+токсический) поражением и при первичном билиарном циррозе печени (табл.5).
Таблица 4
Распределение частот генотипов полиморфного локуса гена 08ТМ1 у больных циррозом печени
Генотипы Больные ЦП, п=97 Контрольная группа, п=147
абс. % абс. %
0/0 56 57,73 50 34,01
“+” 41 42,27 97 65,99
Х2 12,43
Р 0,001; 0Я=2,65 (ДИ 1,51-4,66)
Поскольку выявление генетических маркеров при мультифакториальной патологии предполагает анализ одновременно большого числа генов, вовлеченных в определенные этапы патогенеза, представлялось целесообразным провести изучение характера распределения сочетаний генотипов по вышеописанным генам системы детоксикации ксенобиотиков у больных циррозом печени (табл. 6).
Таблица 5
Распределение частот генотипов полиморфного локуса гена 08ТМ1 больных циррозом печени
Как следует из представленных результатов, при циррозе печени вирусной этиологии доля гомозигот по делеции была статистически значимо большей (56,3%), чем в контроле (34,01%; х2=4,61; р=0,03; 0Я=2,50 (ДИ 1,07-5,83)). Такое распределение обеспечивается за счет циррозов вирусной В природы: х2=4,93; р=0,03; 0Я=3,33 (ДИ 1,13-10,05).
Аналогичная картина установлена при циррозе печени алкогольной природы (60% - в группе больных, в контроле - 34,01%;
Х2=6,06;р=0,02; 0Я=2,91 (ДИ 1,22-7,05)) и при циррозе, вызванном употреблением алкоголя в сочетании с вирусным поражением (у больных - 56,5%, х2=6,52; р=0,01; ОЯ=2,52 (ДИ 1 ,22-5,24)). При первичном билиарном циррозе установлена тенденция к увеличению доли пациенток с делецией - 8 больных из 14 (57,14%; х2=2,05;р=0,15).
Комбинации генотипов по генам детоксикации ксенобиотиков СУР1Л1 и 08ТМ1 у больных циррозом печени
Причина заболевания Генотип х2; р
0/0 “+”
абс. % абс. %
Вирусы, п =32 18 56,3 14 43,7 4,61 0,03
Вирус В, п = 19 12 63,2 7 36,8 4,93 0,03
Вирус С, п = 8 4 50,0 4 50,0 0,3 0,59
Вирус В+С, п = 5 2 40,0 3 60,0 0,001 1,50
Токсический фактор, п=30 18 60,0 12 40,0 6,06 0,02
Вирусный В+токсический, п=14 7 50,0 7 50,0 0,82 0,57
Вирусный С+токсич., п=1 - - 1 100,0 - -
Вирусный В+С+токсич., п=1 1 100,0 - - - -
Первичный билиарный, п=14 8 57,14 6 42,86 2,05 0,15
Цирроз в исходе аутоиммунного гепатита, п=3 2 66,6 1 33,4
Болезнь Бадда Киари, п=2 2 100,0 - -
Контроль, п=147 50 34,01 97 65,99
Таблица 6
Форма заболевания Комбинации генотипов: СУР1Л1/ 08ТМ1
11е-11е/(+) 11е-11е/(0) 11е-Уа1/(+) 11е-Уа1/(0)
абс. % X2 р абс. % X2 р абс. % X2 р абс. % X2 р
Цирроз печени, п =97 32 32,99 6,56 0,01 52 53,61 1,43 0,51 9 9,28 3,80 0,051 4 4,12 0,23 0,63
Вирусного генеза, п=32 10 31,25 3,41 0,07 18 56,25 0,99 0,32 4 12,5 4,10 0,04 - - - -
Вирус В, п = 19 3 15,79 7,04 0,01 12 63,16 1,63 0,20 4 21,05 8,67 0,004 - - - -
Вирус С, п = 8 4 50,0 0,001 1,00 4 50,0 0,001 1,00 - - - - - - -
Вирус В+С, п = 5 3 60,0 0,001 1,00 2 40,0 0,001 1,00 - - - - - - -
Токсического генеза, п=30 9 30 3,65 0,056 17 56,67 1,01 0,32 3 10 2,20 0,14 1 3,33 0,001 1,00
Вирусный + токсический, п=16 7 43,75 0,12 0,73 6 37,5 0,05 0,82 1 6,25 0,03 0,87 2 12,5 2,03 0,16
Вирусный В +токсический, п=14 6 42,86 0,13 0,73 5 35,71 0,10 0,76 1 7,14 0,06 0,81 2 14,29 2,53 0,11
Вирусный С +токсический, п=1 1 100,0 0,001 1,00
Вирусный В+С+ токсический, п=1 - - - - 1 100,0
Первичный билиарный цирроз, п=14 6 42,86 0,13 0,73 8 57,14 0,40 0,53
Контроль, п=102 53 51,96 45 44,12 2 1,96 2 1,96
Анализ комбинаций генотипов показал, что при циррозе печени статистически значимо реже встречалась комбинация генотипов 11е-11е/(+): х2=6,56; р=0,01; 0Я=0,46; ДИ 0,250,84. Этот генотип был характерен для меньшей части больных циррозом вирусной В этиологии: ^2=7,04; р=0,01; 0Я=0,17; ДИ 0,04-0,69.
Комбинация генотипов 11е-11е/(0) чаще встречалась среди больных с циррозом печени (53,61%), в том числе вирусной этиологии (56,26%; в контроле 44,12%), однако различия не носили статистически значимого характера.
При циррозах печени выявлена тенденция к увеличению доли больных с генотипом 11е-Уа1/(+) (9,28%; х2=3,80; р=0,051). Но ста-
тистически значимые различия были характерны только в группе больных циррозом вирусного генеза (12,5%; х2=4,10; р=0,04) за счет пациентов с вирусным В циррозом (21,05%; х2=8,67; р=0,004).
Статистически значимых различий в распределении генотипа 11е-Уа1/(0) среди больных циррозом печени и в группе контроля не выявлено.
Выводы
При циррозе печени статистически значимое увеличение доли больных с генотипом 11е/Уа1 полиморфизма 11е452Уа1 гена цитохрома Р450 СУР1Л1 установлено в общей группе больных циррозом печени (х2=4,49; р=0,03), вирусной В природы (х2=5,01; р=0,03), смешанной вирусной В + алкоголь-
ной природы (х2=3,86; р=0,05). У пациентов с гольной природы (x2=6,06;p=0,02) и токсиче-
мутантным генотипом Ile/Val нарушения де- ским фактором в сочетании с вирусным по-
токсикационной функции печени происходят ражением (х2=6,52; p=0,01).
статистически значимо чаще, чем при нор- Пациенты с комбинацией генотипов,
мальном варианте Ile/Ile. У больных с геноти- характеризующейся мутацией в положении
пом Ile/Ile статистически значимо ниже уро- Ile462Val гена цитохрома Р450 CYP1A1 и
вень протромбинового индекса и тромбиново- отсутствием делеции по гену GSTM1, имеют
го времени. повышенный риск развития цирроза печени
Частота гомозигот по делеции гена вирусной В этиологии (х2=8,67; р=0,004;
GSTM1 статистически значимо выше , чем в OR=13,33 ДИ 2,24-79,22), а наличие комбина-
контроле, в общей группе больных циррозом ции Ile-Ile/(+) носит протективный характер
печени (х2=12,43; р=0,001; OR=2,65 (ДИ 1,5Ь (х2=6,56; р=0,01; OR=0,46) для циррозов пе-
4,66), при циррозе печени вирусной этиологии чени и, в частности, для больных циррозом
(Х2=4,61; p=0,03; OR=3,33 (ДИ 1,13-10,05)), вирусной В этиологии (х2=7,04; р=0,01;
вирусной В природы(х2=4,93; p=0,03), алко- OR=0,17).
Сведения об авторах статьи:
Гусманова Гульназ Тавзиховна, ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава», Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова, врач-гастроэнтеролог, г. Уфа, ул. Достоевского, 132, e-mail: ggtmail@mail.ru;
Калимуллина Дилара Хатимовна, ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава», Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Кувато-ва, кафедра терапии ИПО БГМУ, проф., д.м.н., г. Уфа, ул. Достоевского, 132, e-mail: dilaramd@gmail.com;
Хусаинова Рита Игоревна, Учреждения российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, с.н.с., к.б.н., г. Уфа, e-mail: ritakh@mail.ru;
Хуснутдинова Эльза Камилевна, Учреждения российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, зав. отд. геномики, проф., д.б.н., г. Уфа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранов, В.С. [и др.] Геном человека и гены "предрасположенности" / В.С. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко [и др.] //
Введение в предиктивную медицину. — СПб.: Интермедика, 2000. — 272 с.
2. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. — М. ООО "Издат. дом "МВести", 2002. — 416 с.
3. Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия /под ред. М. Фукса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с.
4. Гончарова, И.А. [и др.] Патогенетика цирроза печени: полиморфизм генов глютатион^-трансфераз / И.А. Гончарова, М.И.
Рачковский, Е.В Белобородова [и др.] //Молекулярная биология. — 2010.- Т.44, №3.- С. 431-438.
5. Григорьев, П.Я. Клиническая гастроэнтерология / П.Я.Григорьев, А.В. Яковенко.—М.: Медицинское информационное агентство, 2004.- 704 с.
6. Ивашкин, В.Т. [и др.] Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы / В.Т. Ивашкин, М.А. Морозова, М.И. Маевская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2009.- №1.- С. 4-15.
7. Игнатова, Т.М. Роль генетических факторов в развитии и прогрессировании хронических заболеваний печени / Т.М. Игнатова,
С.М. Абдуллаев // Клиническая гепатология - 2007.-№3. - С. 3-9.
8. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев. -
М. Изд-во: Фолиант, 2006. - 192 с.
9. Подымова, С.Д. Болезни печени: руководство для врачей. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1998.- 704 с.
10. Фадеенко, Г.Д. [и др.] Патофизиологические и молекулярные механизмы развития стеатоза и стеатогепатита / Г.Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко, С.В. Виноградова // Сучасна гастроентерологія. — 2005. —№3. —С. 88-95.
11. Хазанов, А.И. Итоги длительного изучения (1946-2005) этиологии циррозов печени у стационарных больных / А.И. Хазанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2006.- № 2.- С. 11-18.
12. Яковенко, А.В. [и др.] Цирроз печени. Вопросы терапии / А.В. Яковенко, Э.П. Яковенко // Consilium Medicum. — 2006.- Т.8, №7.- С. 13-16.
13. Abd El-Moneim E. Gene deletion of glutathione S-transferase M1 and T1 and risk factors of hepatocellular carcinoma in Egyptian patients / E.Abd El-Moneim ,Younis FA, Allam N et al. // Egypt J Immunol.- 2008. - Vol. 15.-№ 2.- P. 125-34.
14. Bataller R. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal / R. Bataller , K. North , D. Brenner // Hepa-tology.- 2003.-Vol.37.-№3.-P.493-503.
15. Bogni A. Substrate specific metabolism by polymorphic cytochrome P450 2D6 alleles / A. Bogni, M. Monshouwer, A. Moscone et al. // Toxicol. In Vitro. -2005.-Vol. 19.- №5.-P. 621-629.
16. Child C. Surgery and portal hypertension. In: The liver and portal hypertension / C. Child, J. Turcotte // Edited by C. Child. Philadelphia: Saunders.- 1964.-P. 50-64.
17. Crofts N. Involving the communities: AIDS in Australia and New Zealand / N. Crofts, J. Ballard, J. Chetwynd et al. // AIDS.- 1994.-Vol. 8.- №2.- P. 45-53.
18. Falleti E. Vitamin D receptor gene polymorphisms and hepatocellular carcinoma in alcoholic cirrhosis / E. Falleti, D. Bitetto, C. Fabris et al. // World J Gastroenterol. - 2010.-Vol. 16.-№24.-P. 3016-24.
19. Gordillo-Bastidas E. Polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes in indigenous Mexican population: unusual high frequency of CYP2E1*c2 allele / E. Gordillo-Bastidas, A. Panduro, D. Gordillo-Bastidas et al. // Alcohol Clin Exp Res.- 2010.-Vol. 34.-№1.- P. 142-9.
20. Ha H. Metabolism of theophylline by cDNA-expressed human cytochromes P-450 / H. Ha, J. Chen, A. Freiburghaus et al. // Br J Clin Pharmacol.-1995.-Vol. 39.-№3.-P. 321-326.
21. Maruyama K. Association analyses of genetic polymorphisms of GSTM1, GSTT1, NQO1, NAT2, LPL, PRSS1, PSTI, and CFTR with chronic alcoholic pancreatitis in Japan / K. Maruyama, S. Harada, A. Yokoyama et al. // Alcohol Clin Exp Res.- 2010.-Vol. 34.-№1.-P. 34-8.
22. Oyama T. Detection of CYP1A1 gene polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes in Japanese / T. Oyama, T. Mitsudomi, T. Kawamoto et al. // Int. Arch. Occup. Environ Health.- 1995.- Vol. 67.- № 4.- P. 253-256.
23. Sanyal A. The treatment of hepatic encephalopathy in the cirrhotic patient / A. Sanyal, K. Mullen, N. Bass // Gastroenterol Hepatol (NY). -2010.-Vol. 6.-№8.-P. 1-12.
24. Zhong S. Chromosomal assignment and linkage analysis of the human glutathione S-transferase mu-gene (GSTM1) using intron specific polymerase chain reaction / S. Zhong, C. Wolf, N. Spurr // Hum. Genet.-1992.- Vol. 90.- P. 435-439.
