CC BY
12
В. М. ЯКОВЛЕВ В. И. КОНЕНКОВ А. В. ГЛОТОВ О. Л. МИНЕВИЧ О.Д.НИКИТИНА
Омская государственная медицинская академия
Институт клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск
УДК 616.11./.14-005.1-08:616-018.2-
007.17
КЛИНИЧЕСКАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА,
ТРОМБОЦИТАРНО-
СОСУДИСТЫЕ И ИММУННЫЕ
ВЗАИМООТНОШЕНИЯ
ПРИ ПРОЛАПСЕ МИТРАЛЬНОГО
КЛАПАНА_
ИЗУЧАЛИСЬ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИС-ТЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ И ИММУННЫЙ СТАТУС У ПАЦИЕНТОВ С ПРОЛАПСОМ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА (ПМК), В ГРУППАХ С ОТСУТСТВИЕМ (ПЕРВАЯ ГРУППА) И НАЛИЧИЕМ (ВТОРАЯ ГРУППА) ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. У ВСЕХ ПАЦИЕНТОВ ИМЕЛИСЬ В РАЗЛИЧНОМ СОЧЕТАНИИ ПРИЗНАКИ КОСТНО-МЫШЕЧНОЙДИСПЛАЗИИ. СПОНТАННАЯ, ИНДУЦИРОВАННАЯ (АДФ, КОЛЛАГЕН) АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ БЫЛИ ПОВЫШЕНЫ В ОБЕИХ ГРУППАХ, БОЛЬШЕ ВО ВТОРОЙ. УРОВЕНЬ ФАКТОРА ВИЛЛЕБРАНДА ОКАЗАЛСЯ СНИЖЕННЫМ ТАКЖЕ В ОБЕИХ ГРУППАХ. ЭТИ ИЗМЕНЕНИЯ, ВЕРОЯТНО, ВЫЗВАНЫ ДИСФУНКЦИЕЙ ЭНДОТЕЛИЯ. ВЫЯВЛЕННЫЕ ОТКЛОНЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПОКАЗЫВАЮТ, ЧТО У ПАЦИЕНТОВ С ПМК ИМЕЕТСЯ СОСТОЯНИЕ ИММУНОДЕФИЦИТА, КОТОРОЕ КЛИНИЧЕСКИ ПРОЯВЛЯЕТСЯ ХРОНИЗАЦИЕЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В БРОНХО-ЛЁГОЧНОЙ СИСТЕМЕ, ПОЧКАХ, КОЖЕ. ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПОТЕНЦИРУЮТ ДРУГ ДРУГА, А ПЕРСИСТИРУЮЩЕЕ НА ЭТОМ ФОНЕ ВОСПАЛЕНИЕ МОЖЕТ ПРИВОДИТЬ К УСУГУБЛЕНИЮ ОРГАНИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ТКАНЯХ КЛАПАННОГО АППАРАТА.
Известно, что в основе дисплазии соединительной ткани (ДСТ) лежит молекулярно-клеточная патология, которая приводит к изменению структуры и функции соединительной ткани, реализующейся гетерогенными фенотипическими и висцеральными проявлениями.
Одним из наиболее частых и клинически значимых проявлений синдрома дисплазии соединительной ткани является пролапс митрального клапана (ПМК), развивающийся вследствие наследственно обусловленного нарушения метаболизма коллагена, прежде всего, коллагена III типа [3]. Многочисленные исследования указывают на значительную распространенность ПМК в популяции, до 38% [8] и развитие таких серьезных осложнений. как внезапная смерть [7], нарушение мозгового кровообращения [9], инфекционный эндокардит, нарушение сердечного ритма [10] Согласно концепции J.B.Bariow, одной из причин формирования и (или) прогрессирования ПМК является воспалительный процесс в тканях клапанного аппарата [6].
Показано, что при ДСТ имеются иммунные нарушения, характеризующиеся состоянием выраженного иммунодефицита, сопровождающегося персис-тированием или частым рецидивированием воспалительных процессов [5].
Непосредственное участие в реакциях иммунной системы, трофике тканей принимает эндотелий сосудов [11]. Имеется точка зрения, что ДСТ сопровождается неполноценностью сосудов, обусловленной морфологическими изменениями эластического каркаса крупных сосудов со значительным накоплением в их стенке одного из регуляторов эндотелиальной функции - глико-замингликанов [2].
Целью настоящего исследования явилось изучение тромбоцитарно-эндотелиальных взаимоотношений и иммунологических особенностей при ПМК и состояниях, ассоциированных с ним.
Материал и методы.
Обследовано 48 пациентов с ПМК в возрасте от 12 до 43 лет (средний возраст 23.1±2,83), из них 17 женщин и 31 мужчина Первую группу обследованных составили 25
пациентов с ПМК, вторую группу - 23 больных ПМК, страдающих ассоциированными воспалительными заболеваниями. Контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев того же возраста.
Всем больным проведен комплекс общеклинических обследований, включавший расспрос больного, общий осмотр, инструментальные (электрокардиография, рентгенография, ультразвуковое обследование сердца, сосудов, органов брюшной полости и др.), биохимические исследования.
Проводили исследование тромбоцитарно-эндо-телиальной функции. Кровь брали из локтевой вены в утренние часы натощак в пробирки с антикоагулянтом (3,7% раствором цитрата натрия). Богатую тромбоцитами плазму получали путём центрифугирования при 1 g в течение 5 минут, безтромбоцитарную плазму получали при 4 g - 15 мин. Для исследования уровня фактора Виллебранда полученную плазму допопнительно центрифугировали при 4 g - 5 мин. Полученную плазму хранили в жидком азоте.
Спонтанная агрегация тромбоцитов (CAT), индуцированная 5 мкМ аденозиндифосфата (АДФ) и 0,4 мг кол-лагена регистрировалась на агрегометре "Биола - 231 LA" по методу J.Born в модификации З.А.Габбасова [4]. Использовались агрегаты из набора фирмы 'Технология-стандарт" (Россия).
Перед записью агрегатограмм проводилась калибровка по радиусу агрегатов и светопропусканию плазмы. Исходный радиус (R) (в богатой тромбоцитами плазме с добавлением ЭДТА) принимался за 1. Светопропускание богатой тромбоцитами плазмы и безтромбоцитарной плазмы принималось соответственно за 0% и 100%. CAT регистрировали как максимальный радиус агрегатов за 6 мин (без индуктора) с момента начала перемешивания богатой тромбоцитами плазмы в стандартных условиях (370С, постоянная скорость вращения стержня магнитной мешалки). Индуцированную коллагеном, АДФ агрегацию оценивали как максимальный уровень светопропускания плазмы. Фактор Виллебранда опредепяли, испопьзуя стандартный набор, включающий лиофилизированную
нормальную пулированную плазму, формалинизированные и лиофилизированные тромбоциты, ристомицин.
Иммунологическое обследование предусматривало определение субпопуляций клеток периферической крови с применением панели моноклондяьных антител соответствующих специфичностей (Сорбент, Россия), способности лимфоцитов к бласттрансформации (РБТЛ) под влиянием неспецифическо'го . митогена фитогемагглютинина (ФГА), фагоцитарной активности гранулоцитов с использованием частиц латекса, стафилококка и по пока-зателям спонтанного и стимулированного НСТ-теста, уровня сывороточных ! иммуноглобулинов A, M, G - методом радиальной I иммунодиффузии, IgE - иммуноферментным методом, | иммунных комплексов, преципитированных в 3 и 4% ! растворах полиэтиленгликоля (ПЭГ), - методом лазерной нефелометрии.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием параметрического критерия Стьюдента (t) с помощью пакета программ Microsoft Excel 2002.
Результаты и обсуждение.
При обследовании пациенты с ПМК предъявляли жалобы на периодические кратковременные боли колющего или ' ноющего характера в области сердца (68%), возникающие ! без причины или. чаще, после эмоциональных и физических нагрузок проходящие самостоятельно или после приёма ! седативных препаратов. Также были жалобы на перебои в j работе сердца. (13%) или кратковременные приступообразные сердцебиения (8%), головные боли I (13%), быструю утомляемость (19%) I При объективном обследовании было установлено, что ! в 100% случаев отмечались в различном сочетании j фенотипические признаки костно-мышечной дисплазии. К | наиболее часто встречающимся фенотипическим проявлениям относ,ились. такие как воронкообразная деформация грудной клетки (51%), астеническое телосложение (46%), сколиоз (21 %),. плоскостопие (17%), килевидная деформация грудной клетки (14%).
Ассоциированная патология, выявленная у пациентов с ПМК (вторая группа), была представлена хроническими и рецидивирующими воспалительными заболеваниями, которые можно объединить в несколько основных синдромов: бронхо-лёгочный синдром - 19%, синдром респираторных и вирусных инфекций - 17,8%, лим-фаденопатии - 17,1%, грибковые заболевания - 13,4%, I синдром пиодермии - 9,1%, хронические заболевания ЛОР-0рган0в-7,4%
! При исследовании показателей агрегационной | активности тромбоцитов (табл. 1) в первой группе i выявлено, что САТ оказалась повышенной у 15 больных (60%) составив в среднем 1 76±0.15, а в целом по группе 1 64+0.1 Индуцированная АДФ агрегация тромбоцитов оказалась повышенной также у 15 больных, составив 54.2±5,7. а в целом по группе 45,9±8,78. Повышенной была и индуцированная коллагеном агрегация. В первой группе лишь САТ была достоверно выше контрольной группы. : Исследования во второй группе показали, что
Таблица 1
Показатели агрегации тромбоцитов у пациентов с пролапсом митрального клапана (Mim)
Мил ai pa ацпн 'Здоровые ПМК ПМК, ассоциированный с воспалительными заболеваниями
Спонтанна* I.JÏÛ.IS 1.6-tiCI. 17» 2.1±0,3*
агрегация
фОЧКч'МНЮН I J<f
-\ДФ-шиуциро* /SI..VIÛ.5 45.9x8.78 65.6ill,l*
. büпиля агрегации. "«
Ki), i. iat еи-ннл\ цнро- 34.3+8.5 44.9Х3.3 63.6+10,5*
• ванная агрегация, °и
Примечание: сравнение оппозитных групп проводилось 1-2, 2-3, --р<0,05.
агрегационная активность тромбоцитов как в CAT, так и в индуцированной АДФ и коллагеном оказалась повышенной у всех больных, была достоверно выше, чем в контрольной и первой группах.
Исследования фактора Виллебранда показало, что уровень данного белка в среднем оказался ниже нормы, составив у пациентов первой группы 92,5±0,18 %, у второй группы-88,8±0,3%.
При иммунологическом исследовании у пациентов 1-й группы в 69,2% случаев выявлено достоверное снижение числа CD3+- и С04+-лимфоцитов, что, как правило, сочетало&ь: со снижением способности Т-клеток к пролиферации под действием митогена ФГА (табл. 2). Выявлен также иммунорегуляторный дисбаланс, обусловленный снижением численности в периферической крови лимфоцитов, несущих С04+-рецептор. Указанные сдвиги в целом свидетельствуют о формировании клеточного иммунодефицита.
Фагоцитарные нарушения при индивидуальном анализе обнаружены у 62% обследованных. У 2/3 из них эти нарушения проявлялись в стимуляции способности гранулоцитов к эндоцитоэу частиц стафилококка или латекса, у 1/3 обследованных отмечено, наоборот, выраженное угнетение активности гранулоцитов. Депрессия метаболических систем гранулоцитов выявлена у 26% больных, среди которых преобладали пациенты с гнойными процессами.
В гуморальном звене иммунитета выявлена гипогаммаглобулинемия А. Содержание в сыворотке крови иммунных комплексов, характеризующихся как средние агрегаты, достоверно было сниженным. Последнее, вероятно, указывает на функциональную неполноценность элиминационных механизмов. Наряду с этим, изучение содержания в плазме крови уровня иммуноглобулина Е в целом у больных ДСТ показало его увеличение в 89,6% случаев. При этом, наиболее высокие уровни IgE (более 800 нг/мл) обнаружены у пациентов с наиболее выраженными проявлениями костно-мышечной дисплазии.
Особенностью иммунного статуса больных ПМК, страдающих хроническими или рецидивирующими воспалительными заболеваниями, по отношению к больным с изолированным ПМК, является тенденция к более выраженному снижению численности СОЗ+-лимфоцитов.
Наряду с этим, определение уровней иммунных комплексов, осажденных в 4% растворе ПЭГ, показало их достоверное снижение. При индивидуальном анализе выявляются больные (26,6%), имеющие отчетливое снижение содержания иммунных комплексов среднего и малого размеров, что, вероятно, указывает на функциональную неполноценность элиминирующих систем у
Таблица 2
Иммунологические показатели пациентов с пролапсом митрального клапана (М±т)
Показатели Здоровые амк ПМК, ассоциированный с воспалительными >аболевам|1ямн
СОЗ-*--лимфоинты в ! мкд. 1458+76 977+В8* 960±84
С08-< -лимфошгты а 1 мкл 312+26 372+19 3702:30
С04-г-лимфоциты в I МИЛ. 562±85 420±82 458+56
РБТЛ. нндуиированная ФГА, % 53,4 ±3,3 30.0±1,2 32.611,5
В(С022+)-лимфошгты в 1 мм. 298+14 305+6 308±3
фагошпта с латексом. У» 56+0.92 69,4±9,4| 68,616.23
НСТ-тсст спонтанный, % 10+0.31 35.3+4.36* 32.7±3.53
НСТ-тест, стимулированный Пнрогеналом, % 18+1,17 45,1+5,42** 41,3+4.37
1в Е, нг/мл 184122 5661124** 730±114
1В А, г/л 2.57x0,09 1,91±0,19* 1,93±0.37
1вМ, г/л 1,45+0,05 1.55+0.19* 1.35+0.37
1йС, г/л 12,7±0.25 11.311,04 10.810,92
1111К осажденные в 3% р-ре ПЭГ 1,65x1.29 1.1211,04* 1,27±0,16
ЦИК, осажденные в 4% р-ре ПЭГ 2,99+0.21 3,15+1.69 2.34±0,|5"
Примечание: сравнение оппозитных групп проводилось между: 1-2, 2-3, "-р<0,05, **-р<0,001.
пациентов ПМК, ассоциированных с рецидивирующими хроническими заболеваниями.
Таким образом, у пациентов с ПМК отмечается повышенная спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов, более выраженная в группе больных ПМК ассоциированном с рецидивирующими, хроническими воспалительными заболеваниями. Поскольку эндотелий контролирует активность протромбогенных и антитромбо-генных факторов, влияющих на активность тромбоцитов [11]. выявленные отклонения, вероятно, обусловлены дисфункцией эндотелия, проявлением которой также явился дефицит фактора Виллебранда. Однако при соединительнотканных дисплазиях встречается неполноценность самих тромбоцитов, проявляющаяся ослаблением агрегации тромбоцитов, спонтанной и после воздействия малых доз АДФ, в результате мембранопатии или нарушения "реакции освобождения" плотных гранул и др [1] В таких случаях маркером эндотелиальной дисфункции является фактор Виллебранда.
Имеющиеся фенотипические и висцеральные проявления соединительнотканной дисплазии у пациентов с ПМК обусловлены молекулярно-генетическими изменениями структуры компонентов соединительной ткани. Вероятно, имеет место изменение субэндотелиальной соединительной ткани, являющееся причиной функциональной неполноценности эндотелия, выявленной в исследовании.
Иммунная система пациентов ПМК характеризуется состоянием выраженного иммунодефицита, т.е. страдает иммунная защищённость организма, что на клиническом уровне проявляется, прежде всего, воспалительными процессами верхних дыхательных путей, легких, почек и кожных покровов. В.исследовании выявлено также, что иммунные нарушения при ПМК проявляются повышением количества эктивмрованных нейтрофилов, которые вырабатывают активные формы кислорода, оказывающие повреждаю'щее действие на сосудистый эндотелий. Повреждающее действие на эндотелий могут оказывать и иммунные комплексы, элиминация которых, как было выявлено в исследовании, нарушена. С другой стороны, дисфункция эндотелия, возможно, приводит к нарушению процессов миграции иммуноцитов в очаг воспаления.
Следовательно, выявленная, иммунологическая недостаточность и эндотелиальная дисфункция сопровождают и потенцируют друг друга, а развивающаяся на этом фоне ассоциированная патология углубляет функциональные нарушения этих систем и с учётом концепции о роли воспаления в патогенезе формирования и (или) прогрессирования ПМК может приводить к усугублению органических изменений в тканях клапанного аппарата.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. - М.: Медицина, 1988. - 528 с.
2. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. -М.: Ньюдиамед-АО, 1998. -45с.
3. БочковаД.Н., Разина Т.Ю., Соболь Ю.С., Десятиченко В.М. Распространенность пролапса митрально-го клапана среди населения// Кардиология,-1983,- № 8,- С. 40-43.
4. Габбасов З.А., ПоповЕ.Г., ГавриловИ.Ю. и др. Новый высоко чувствительный метод анализа агрега-ции тромбоцитов//Лаб. Дело. - 1989. - № 10. - С. 15-18.
5. Глотов А.В. Клинико-иммунологическая характеристика некоторых форм дисплазии соединительной ткани (синдрома Марфана, врожденных деформаций грудной клетки): Автореф. дис. канд. - Новосибирск, 1991. -20 с.
6. Barlow J. В. Mitral valve billowing and prolapse -an overview// Aust N Z J Med. - 1992. - Vol. 22, № 5. - P. 541-549.
7. Davidsen В., Egeblad H., Pietersen A. Thromboembolism in patients with advanced mitral valve prolapse// J Intern Med. -1989. - Vol. 226, № 6. - P. 433-6.
8. Devereux R.B. Mitral valve prolapse// J Am Med Womens Assoc. -1994. - Vol. 49, № 6. - P. 192-7.
9. OrenciaA.J., Petty G.W., Khandheria B.K., O'Fallon W.M., Whisnant J. P. Mitral valve prolapse and the risk of stroke after initial cerebral ischemia// Neurology. -1995. - Vol. 45, № 6. - P. 1083-6.
10. Picca M., Bisceglia J., Zocca A., Pelosi G. Prevalence and severity of mitral insufficiency and arrhythmia in mitral valve prolapse//G Ital Cardiol. - 1994. - Vol. 24, № 11. - P. 1387-94.
11. Vascular Endothelium. Physiology, Pathology, and Therapeutic Opportunities/ Eds. G.V.R. Born, C.J. Schwartz. -:Schattauer, Stuttgart, Germany, 1997. - P. 107-122.
ЯКОВЛЕВ Виктор Максимович, доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор кафедры внутренних болезней и семейной медицины центра последипломного образования Омской медицинской академии. КОНЕНКОВ Владимир Иосифович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заместитель директора НИИ клинической иммунологии СО РАМН, вице-президент СО РАМН, г. Новосибирск. ГЛОТОВ Андрей Васильевич, кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по лечебной работе городской поликлиники №15 г. Омска.
МИНЕВИЧ Олег Любомирович, врач-терапевт поликлиники Главного управления здравоохранения администрации Омской области.
НИКИТИНА Ольга Дмитриевна, врач-терапевт поликлиники Главного управления здравоохранения Администрации Омской области.
Книжные новинки
Полная психопатология детского возраста: Хрестоматия: Учеб.пособие для студентов вузов и ср.пед., психологич. и мед.учебных заведений /Ин-т спец.педагогики и психологии, Международный ун-т семьи и ребенка им. Р Валленберга; Под ред. А.Ю. Егорова. - СПб: Дидактика Плюс, 2002. - 368 с , 5000 экз.
Акопова ГА Опухоли. Выход есть / Акопова Г.А. - СПб: ИД «Весь», 2002.-224 е., 6112 экз.
Арцимович Н.Г. Синдром хронической усталости: [Монография]: Науч.изд. /Н.Г. Арцимович, Т.С. Галуши-на. - М.: Научный мир, 2002. - 220 е., 500 экз.
