CC BY
433
Наталья Александровна Фалалеева1, Рузанна Аслоновна Хакуй1, Пярвин Айдыновна Зейналова1, Алла Михайловна Ковригина3,
Алла Ивановна Павловская3, Марина Абрамовна Френкель2, Татьяна Тихоновна Кондратьева4, Наталья Александровна Купрышина2, Елена Николаевна Шолохова2, Евгений Николаевич Сорокин1,
Гаяне Сергеевна Тумян1, Ирина Владимировна Поддубная5, Николай Николаевич Тупицын2, Евгений Александрович Османов1
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗ ПРИ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЕ С ПОРАЖЕНИЕМ КОСТНОГО МОЗГА
1 Отделение химиотерапии гемобластозов НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
2 Лаборатория иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
3 Отдел патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва,
Каширское шоссе, д. 24)
4Лаборатория клинической цитологии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
5 Кафедра онкологии ГОУ ДПУ Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава (115478, РФ, г. Москва,
Каширское шоссе, д. 24)
Адрес для переписки: 115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, отделение химиотерапии гемобластозов, Фалалеева Наталья Александровна; e-mail: falaleeva-n@mail.ru
Костный мозг является одной из самых частых зон специфического экстранодального распространения фолликулярной лимфомы. Настоящее исследование основано на анализе клиникогематологических, иммуноморфологических особенностей, непосредственных и отдаленных результатов лечения 65 больных фолликулярной лимфомой, у которых на разных этапах болезни диагностировано поражение костного мозга. У 35 из 65 (54%) больных вовлечение костного мозга в опухолевый процесс характеризовалось развитием клинической и гематологической картины лейкоза. У 30 из 65 (46%) больных поражение костного мозга было диагностировано только при гистологическом исследовании материала трепанобиопсии подвздошных костей, т. е. в миелограмме и анализе крови отсутствовали гематологические признаки лейкоза. Программы терапии фолликулярных лимфом с различным характером поражения костного мозга (с картиной лейкоза и без таковой) не различались. Результаты лечения в группах больных фолликулярной лимфомой с различным характером поражения костного мозга были приблизительно одинаковыми. Прогностическое значение имело поражение костного мозга, поскольку больные с таким состоянием в большинстве составили группу неблагоприятного прогноза в соответствии с критериями Международного прогностического индекса фолликулярной лимфомы (FLIPI).
Ключевые слова: фолликулярная лимфома, костный мозг.
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой разнородную группу злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся между собой по клиническим, морфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим признакам. Фолликулярная лимфома (ФЛ) составляет 30—40% от всех неход-жкинских В- и Т-лимфом взрослых [5; 14]. Более чем у 60% больных ФЛ ко времени первого обращения в клинику помимо типичных поражений лимфатических узлов одновременно могут обнаруживаться экстранодаль-ные очаги опухолевого роста в различных органах и тканях [3; 7; 14].
Одной из самых частых зон специфического экстра-нодального распространения ФЛ является костный мозг. По данным различных авторов, частота этой локализации экстранодального поражения колеблется от 25 до 60% [13—15].
Вместе с тем до настоящего времени нет обобщающих работ или исследовательских протоколов, специально посвященных изучению прогностического значения поражения костного мозга при ФЛ. Не определены оптимальные режимы противоопухолевого лечения, а также их объем и длительность.
Основу настоящей публикации составило изучение иммуноморфологических параметров опухолевых клеток, особенностей клинического течения, распространения, возможности терапии и исхода ФЛ с различным характером поражения костного мозга. Эти данные не только представляют научный интерес, но и в значительной степени отвечают потребностям клиники и могут иметь практическое значение.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В настоящее исследование были включены 65 больных ФЛ, у которых на разных этапах заболевания диагностировано поражение костного мозга, подтвержденное результатами исследования костномозгового пун-ктата и/или материала, полученного методом трепа-нобиопсии подвздошных костей. Все больные находились на лечении в отделении химиотерапии гемобласто-зов ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН с 1992 по 2003 г. Общеклиническое обследование включало применение всех современных общепринятых методов диагностики онкогематологических заболеваний.
Морфологическое исследование опухолевой ткани с целью установления варианта НХЛ производили в отделе патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (заведующий проф. А. И. Карселадзе). Иммуно-фенотипирование клеток материала биопсии экстра-медуллярной опухоли в большинстве случаев выполняли методом иммунофлуоресцентного окрашивания свежезамороженных (криостатных) срезов в лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии
© Фалалеева Н. А., Хакуй Р. А., Зейналова П. А., Ковригина А. М., Павловская А. И., Френкель М. А., Кондратьева Т. Т., Купрышина Н. А., Шолохова Е. Н., Сорокин Е. Н., Тумян Г. С., Поддубная И. В.,
Тупицын Н. Н., Османов Е. А., 2008 УДК 616-006.441-036:616.71-018.46
ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (заведующий проф. Н. Н. Тупицын). Поскольку исследование проводилось на протяжении более 10 лет, панель моноклональных антител постоянно пополнялась и принципиально включала антитела к В-линейным антигенам (CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, иммуноглобулины), Т-линейным антигенам (CD3, CD4, CD5, CD7, CD8), антигенам гистиоцитов и макрофагов (CD163), нелинейным антигенам CD10, CD38, HLA-DR, общелейкоцитарному антигену CD45 и молекуле Ki-1 (CD30). Учет реакции проводили на люминесцентном микроскопе «Axioplan-2» («Carl Zeiss», Австрия) при увеличении объектива 40. Иммуногистохимическое (им-муноферментное) окрашивание биоптата опухоли по парафиновым блокам применяли с целью определения белка bcl-2.
Иммунологическое изучение опухолевых клеток крови и костномозгового пунктата проводили методом проточной цитофлуориметрии на приборе «FACScan» («Becton Dickinson», США). Для оценки коэкспрессии антигенов на мембране одной клетки использовали двух- и трехцветное флуоресцентное окрашивание с помощью прямых конъюгатов антител с флуорохромами. Анализ данных проведен с помощью программы WinMDI.
Для установления степени распространения ФЛ использовали классификацию, принятую в Ann Arbor (1971) и дополненную в Cotswald (1989).
Клиническая характеристика всех 65 больных ФЛ с поражением костного мозга представлена в табл. 1.
Ко времени констатации поражения костного мозга увеличение лимфатических узлов клинически определялось у большинства больных. Исключение составили 2 пациента с исходным преимущественным поражением селезенки. В целом увеличение селезенки наблюдалось у 24 (37%) больных, печени — у 15 (23%). Большие опухолевые конгломераты (диаметром 10 см и более), состоящие обычно из резко увеличенных лимфатических узлов, наблюдались у 30 (46%) больных. Были поражены не только периферические лимфатические узлы, но и лимфатические узлы средостения и корней легких (19—29% больных), забрюшинные (41—69% больных) и брюшной полости (24—37% больных). Симптомы интоксикации (лихорадка, снижение массы тела, проливные ночные поты) наблюдались у 15 (23%) больных. Повышение уровня лак-татдегидрогеназы (ЛДГ) отмечено только у 32% больных. Обращала на себя внимание высокая частота нескольких — от одной до 6 — одновременных экстранодальных поражений разных локализаций — у 39 (68%) больных.
Общее состояние большинства больных по шкале ECOG соответствовало II степени (45 больных, 69%). У 18 (28%) пациентов общее состояние расценено как средней тяжести/тяжелое и соответствовало по ECOG III—IV степени.
Распределение больных в соответствии с критериями Международного прогностического индекса, специально разработанного для ФЛ (FLIPI), представлено в табл. 2.
Анализ непосредственных и отдаленных результатов терапии проведен на основе международных стандартизованных критериев ответа на лечение при НХЛ [10] с учетом самых последних рекомендаций. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы «Statistica», версия 6 для Windows.
Таблица 1
Клиническая характеристика больных ФЛ с поражением костного мозга (п = 65)
а Представлены медиана и диапазон.
Таблица 2
Распределение больных ФЛ с поражением костного мозга в соответствии с критериями FLIPI (п = 65)
Риск Число факторов риска Число больных
абс. %
Низкий 0—1 5 8
Промежуточный 2 26 40
Высокий 3 и более 34 52
Статистический анализ длительности ремиссий, общей и так называемой бессобытийной (т. е. без развития неблагоприятных клинических исходов) выживаемости с расчетом медианы безрецидивного течения и продолжительности жизни больных производили с помощью метода Каплана—Мейера (1958).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Еще в 80-е гг. ХХ века Ю. И. Лорие и Г. В. Кругловой опубликована целая серия работ, специально посвященных изучению клинико-морфологических особенностей злокачественных лимфом, протекающих с различными типами поражения костного мозга [3; 4]. Вовлечение в опухолевый процесс костного мозга с развитием картины «лейкоза» — острого или хронического — характеризовалось авторами как «лейкемизация лимфосар-комы». Отмечалось, что при лейкозах возможно развитие местных опухолевых разрастаний, а лимфомы иногда могут сопровождаться лейкемической картиной крови. Следует отметить, что результаты этих исследований, проведенных еще до широкого внедрения в клиническую практику методов иммунологического фенотипи-рования, остаются актуальными и по сей день. В одной из работ Ю. И. Лорие, Е. А. Соловьевой и Г. В. Кругловой [4], посвященной клинико-морфологическим параллелям при «лейкемизации лимфосаркомы по пролимфоцитар-ному типу», по существу, охарактеризован смешанный по составу лимфоидных элементов тип поражения костного мозга с подробным цитологическим описанием клеток с «расщелиной» в ядре. Такие случаи авторами прозорливо рассматривались не как особая форма лейкоза, а как лейкемическая стадия (фаза) «лимфосаркомы».
Необходимо отметить, что в литературе термин «лей-кемическая стадия» употребляется только для характеристики НХЛ, протекающих с лейкемическим составом крови. Обычно имеются в виду случаи, когда по мазку крови можно морфологически подтвердить наличие лим-фомы или наблюдения с лейкоцитозом и абсолютным лимфоцитозом. В тех же случаях, когда имеется поражение костного мозга, но нет лейкемических изменений в формуле крови, термин «лейкемическая стадия» не употребляется. Поражение костного мозга при этом рассматривается как один из вариантов экстранодальной локализации при НХЛ [25].
Признак Число больных
абс. %
Мужчины 33 51
Женщины 32 49
Возраста, годы 53 (21 —73)
Клеточный состав (grade)
1-й тип 30 46
2-й тип 26 40
3-й тип 4 6
не уточнен 5 8
Состав крови
лейкемический 13 20
алейкемический 17 26
Первичная локализация (лимфатические узлы)
периферические 56 86
выше диафрагмы 55 85
ниже диафрагмы 38 58
по обе стороны диафрагмы 37 57
средостения 19 29
забрюшинные 41 69
внутрибрюшинные 24 38
Экстранодальная локализация 39 68
печень 15 23
селезенка 24 37
легкие 10 15
плевра 9 14
глоточное лимфоидное кольцо 3 10
желудочно-кишечный тракт 17 26
Опухолевые образования более 10 см (bulky) 30 46
Симптомы интоксикации (В-симптомы) 15 23
ЛДГ более 450 ед/л 21 32
Общее состояние больных (ECOG):
0—I степени 2 3
II степени 45 69
III—IV степени 18 28
Целью настоящей работы явилось изучение прогностического значения поражения костного мозга при ФЛ. В исследовании обозначены два варианта поражения костного мозга при ФЛ.
Первый сопровождается развитием лейкоза, что, несомненно, меняет клиническую картину заболевания и нередко создает дополнительные трудности для дифференциальной диагностики и лечения. Это особенно важно в тех случаях, когда по каким-то причинам не проводились биопсия и иммуноморфологическое исследование экстрамедуллярной опухолевой ткани.
При втором варианте поражения костного мозга клиническая картина заболевания не имеет строго специфичных черт, и вовлечение в злокачественный процесс костного мозга диагностируется только при гистологическом исследовании материала, полученного обычно при трепанобиопсии подвздошных костей.
В наших наблюдениях у 35 (54%) из 65 больных ФЛ поражение костного мозга сопровождалось клинической и гематологической картиной лейкоза. У 30 (46%) из 65 больных вовлечение костного мозга в злокачественный процесс было диагностировано только при гистологическом исследовании материала, полученного при трепанобиопсии подвздошных костей, тогда как в костномозговом пунктате и мазке периферической крови морфологические признаки опухолевого поражения отсутствовали. Эти случаи охарактеризованы нами как поражение костного мозга без лейкемической картины в аспирате и крови. Следует отметить, что во всех этих случаях в костном мозге отмечался очаговый характер роста лимфомы с признаками склероза в очагах опухолевого поражения. Эти два обстоятельства — очаговость поражения и наличие склероза, по всей вероятности, и являются причиной «отсутствия» опухолевых клеток в аспирате костного мозга и крови или, вернее, позволяют получить аспират с «нормальным» клеточным составом. Такое объяснение не является новым, и его придерживаются другие исследователи [7; 12; 21].
Таким образом, биопсия костного мозга методом трепанобиопсии подвздошных костей должна включаться в обязательный комплекс диагностических мероприятий у первичных больных ФЛ независимо от степени экстрамедуллярного распространения опухоли, состава крови и миелограммы. Трепанобиопсия необходима для правильного определения стадии процесса, выбора адекватной лечебной тактики и в последующем при достижении противоопухолевого эффекта для контроля резидуальной болезни в костном мозге.
Известно, что каждый вариант НХЛ имеет свои особенности распространения в костном мозге. Наиболее отчетливо это прослеживается при индолентных лим-фомах. В сложных клинических ситуациях сведения о характере роста опухоли в костном мозге (интерстициальный, очаговый/нодулярный межтрабекулярный, па-ратрабекулярный, диффузный и различные их сочетания), несомненно, могут иметь большое дополнительное дифференциально-диагностическое значение [7].
В нашем исследовании классический паратрабе-кулярный тип роста ФЛ в костном мозге наблюдался лишь в 35% случаев. У 38% больных отмечался смешанный паратрабекулярно-межтрабекулярный, а у 12% —
нодулярно-интерстициальный тип роста. В 8% случаев характер роста опухолевых клеток в костном мозге определен как очаговый межтрабекулярный. Лишь в 3 (5%) случаях определен диффузный и в одном (2%) — но-дулярный межтрабекулярный типы роста. Следует отметить, что только паратрабекулярный тип роста опухоли в костном мозге наиболее вероятно подтверждает диагноз ФЛ. В целом решающим в дифференциальной диагностике периферических мелкоклеточных В-лимфом, включая ФЛ, является иммунологическое исследование опухоли в костном мозге.
При ФЛ циркулирующие в крови опухолевые клетки отличаются морфологическим разнообразием [7]. Тем не менее характерными для этого иммунологического подварианта НХЛ принято считать лимфоидные элементы малых размеров, называемые центроци-тами [7; 17]. На протяжении болезни возможна трансформация опухоли в крупноклеточную. В этом случае (хотя и редко) в кровь могут попадать крупные лимфоидные элементы, идентифицируемые как центробла-сты [7]. Морфологическая характеристика и центроци-тов, и центробластов подробно представлена во всех современных руководствах [1; 2]. Отметим лишь, что под центроцитом подразумеваются клетки с расщелиной в ядре.
Поражение костного мозга по типу лейкоза у большинства обследованных нами больных характеризовалось одновременным наличием в костномозговом пун-ктате малых лимфоцитов, более крупных лимфоидных элементов с различной конфигурацией ядер (округлой, расщепленной, с выемкой или вдавлением), а также в отдельных случаях — небольшим числом клеток с бласт-ной морфологией ядер в различных количественных соотношениях. Тем не менее в костномозговом пунктате всегда преобладали клетки с небластной морфологией ядер. Такой смешанный по составу лимфоидных клеток тип инфильтрации костного мозга мы наблюдали у 30 пациентов из 35 (86%).
Следует отметить, что в клиническом плане раннее вовлечение в опухолевый процесс костного мозга по смешанному типу с циркуляцией опухолевых клеток в крови заслуживает особого внимания хотя бы потому, что до сих пор еще высока вероятность ошибочного диагноза. ФЛ может быть расценена как хронический лимфолейкоз, лимфома из клеток мантии и (редко) как острый лимфобластный лейкоз. Такая ошибка может носить не только формальный, но и сугубо практический характер, поскольку лечебная тактика, подходы, прогноз при ФЛ, хроническом и тем более остром лейкозах существенно различаются.
Бластный тип поражения костного мозга наблюдался в 8% случаев (у 3 из 35 больных) и характеризовался преимущественно пролиферацией клеток с бласт-ной морфологией ядер — бластных/бластоидных элементов. Необходимо отметить, что бластная/бластоид-ная инфильтрация костного мозга при ФЛ привлекает внимание специалистов как феномен, нуждающийся в специальном изучении [19; 26; 27]. Такие наблюдения в литературе описаны как особый, необычный вариант «трансформации/прогрессии» ФЛ с диффузной «бластной/бластоидной» инфильтрацией костного моз-
га с лейкоцитозом и циркуляцией опухолевых «бласт-ных» клеток в крови [19; 26; 27].
Лимфоцитарный тип поражения костного мозга выявлен у 2 (6%) больных; он также описан в литературе [18; 23; 28]. В костномозговом пунктате наряду с малыми лимфоцитами обнаруживались более крупные лимфоидные элементы — центроциты — в количестве, не превышающем 10—15%.
В период первичной диагностики заболевания и позднее у некоторых больных повторно проводилось морфологическое исследование экстрамедуллярной опухолевой ткани. Более чем у 90% больных, включенных в настоящее исследование, установлен 1—2-й цитологический тип ФЛ.
Экспрессия общих антигенов зрелых В-клеток (CD19, CD20, CD22, Ig), антигенов клеток фолликулярных центров (CD10, CD38) и фолликулярных дендритных клеток (CD23, CD21) не влияет на частоту и характер поражения костного мозга при ФЛ. Развитие лейкемической картины в костном мозге ассоциируется с достоверно более низкой (в 2—3 раза по сравнению со случаями поражения костного мозга без клинической и гематологической картины лейкоза) частотой экспрессии Fce RII (CD23) и его лиганда (CD21) на клетках первичной лимфомы.
Как справедливо отмечала Г. В. Круглова, вовлечение костного мозга при НХЛ возможно в любом периоде болезни и может продолжаться на протяжении разных промежутков времени. В наших наблюдениях поражение костного мозга у 23% больных диагностировано через 1—9,5 года после установления диагноза ФЛ, обычно во время как раннего (40%), так и позднего (53%) рецидива опухоли. У 77% пациентов поражение костного мозга констатировано в период первичной диагностики ФЛ.
В клинической практике в качестве прогностической модели у больных НХЛ широко используется разработанный в 1993 г. международный прогностический индекс (МПИ) [22]. Из множества тестированных исходных параметров выделены 5 независимых прогностических факторов: возраст старше 60 лет, повышение уровня ЛДГ (в 2 раза и более по сравнению с верхней границей нормы), общее состояние больного, соответствующее II—IV степени (ECOG), III—IV стадии заболевания в соответствии с классификацией Ann Arbor, наличие более одного экстранодального очага поражения. По числу этих показателей составлены группы низкой (0—1 фактор), промежуточной низкой (2 фактора), промежуточной высокой (3 фактора) и высокой (4—5 факторов) степеней риска. Согласно предложенной модели, по совокупности прогностических признаков для каждого конкретного больного можно прогнозировать продолжительность жизни, результаты лечения, риск развития рецидивов, длительность ремиссий. Однако параметры МПИ не всегда применимы при ФЛ 1—2-го цитологических типов [9; 16; 20].
Целью другого крупного международного исследования было изучение влияния исходных клиниколабораторных параметров на течение заболевания и сроки жизни больных ФЛ. В исследование были включены 4167 больных, из них тестированы 919. Из 12 параметров были выделены 5, которые имели самостоятельное прогностическое значение. К ним отнесены: возраст старше
60 лет, уровень гемоглобина крови менее 120 г/л, повышение уровня ЛДГ, III—IV стадии заболевания в соответствии с классификацией Ann Arbor, наличие более 4 областей специфического нодального и экстранодального поражений [19; 24; 29]. Эти 5 исходных показателей составили основу Международного прогностического индекса ФЛ — FLIPI. Группы риска раннего прогрессирования формируются в зависимости от числа исходных неблагоприятных факторов прогноза: низкий риск (0—1 фактор), промежуточный (2 фактора), высокий (3 фактора и более). Оказалось, что сроки жизни больных в различных прогностических группах, выделенных в соответствии с критериями FLIPI, достоверно различаются. Так, общая 10-летняя выживаемость в группе низкого риска (FLIPI 0—1) составляет 71%, в то время как в группе высокого риска (FLIPI > 3) не превышает 36% [29].
Необходимо отметить, что поражение костного мозга не выделено в качестве самостоятельного прогностического признака ни в МПИ, ни в FLIPI. Однако выделение в FLIPI как самостоятельных прогностических признаков III—IV стадий распространения к моменту диагностики опухоли и низкого исходного уровня гемоглобина косвенно отражают возможное поражение костного мозга. Таким образом, выделение в качестве неблагоприятных прогностических параметров низкого исходного уровня гемоглобина и III—IV стадий распространения опухоли предполагает включение больных с поражением костного мозга в группу неблагоприятного прогноза.
Данные литературы о прогностическом значении поражения костного мозга при ФЛ противоречивы. Ряд исследователей демонстрируют отсутствие различий по показателям выживаемости в группах больных с поражением костного мозга и без такового [9; 16]. По данным других источников, поражение костного мозга при ФЛ ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [6; 8; 11; 17; 20] и часто связано с короткой продолжительностью жизни пациентов [8; 17; 20].
При анализе собственных данных существенных клинических или иммуноморфологических различий в группах больных ФЛ с разным характером поражения костного мозга — с картиной лейкоза или без признаков такового — мы не обнаружили. В обеих группах больных ФЛ сроки поражения костного мозга, чувствительность к стандартным методам химиотерапии, непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также прогностическое значение исходных параметров по МПИ и FLIPI были приблизительно одинаковыми. Это позволило нам объединить больных ФЛ с поражением костного мозга по типу лейкоза и без его признаков в одну группу и провести анализ.
Основным и универсальным методом лечения больных ФЛ, независимо от наличия или отсутствия поражения костного мозга, является химиотерапия. В наших наблюдениях лечение осуществлялось по общепринятым методикам в стандартных дозах. Наиболее часто в качестве режима полихимиотерапии (ПХТ) первой линии использовали схему СОР (CVP) (циклофосфамид, винкри-стин, преднизолон). Она применена у 32 (49%) больных ФЛ с поражением костного мозга. Общая эффективность лечения (полные + частичные ремиссии) составила 72%.
Программу СНОР (циклофосфамид, доксоруби-цин, винкристин и преднизолон) или подобные режимы использовали у 16 больных. Общая эффективность терапии составила 44%. У 13 больных ФЛ с поражением костного мозга применяли режим LVPP (хлорамбу-цил, винбластин, прокарбазин, преднизолон). Были получены 7 полных ремиссий, 5 частичных, один больной на лечение не ответил. Общая эффективность терапии составила 92%. Непосредственные результаты лечения больных ФЛ с поражением костного мозга представлены в табл. 3.
При недостаточной эффективности лекарственной терапии первой линии (резистентное течение, рецидивы) использовали программы: FC (флударабин, циклофосфамид), FCM (флударабин, циклофосфамид, мито-ксантрон), FM (флударабин, митоксантрон) и др., чаще всего с добавлением ритуксимаба.
Анализ отдаленных результатов лечения больных ФЛ с поражением костного мозга в соответствии с режимом ПХТ позволил выявить некоторые закономерности (рис. 1). Безрецидивная 3-летняя выживаемость в группе больных, получивших лечение по схеме СОР (CVP), оказалась равной 22%. При использовании схемы LVPP этот же показатель достигал 56% (см. рис. 1). Безрецидивная выживаемость пациентов, которые получали лечение по схеме СНОР, не анализировалась в связи с малым (7 больных) числом наблюдений.
Общая 3- и 5-летняя выживаемость оказалась одинаковой и несколько более высокой в группе пациентов, получивших лечение по схеме LVPP, — 92%. При использовании схемы СОР 3-летняя общая выживаемость составила 77%, 5-летняя — 68%. Эти же показатели при использовании режима СНОР оказались одинаковыми и составили 50% (рис. 2). Бессобытийная выживаемость отражена на рис. 3.
В целом безрецидивная 3-летняя выживаемость больных ФЛ с поражением костного мозга составила 39%, 5-летняя — 24%, медиана продолжительности жизни без неблагоприятных клинических исходов — 18 мес, медиана общей продолжительности жизни — 96 мес, общая 3- и 5-летняя выживаемость — 74 и 70%, бессобытийная 3- и 5-летняя выживаемость — 32 и 22% соответственно.
Время, мес
Рисунок 1. Безрецидивная выживаемость больных ФЛ с поражением костного мозга в зависимости от режима ПХТ (метод Каплана—Мейера). Темными значками обозначены больные с рецидивами, светлыми — больные без рецидивов.
1 — СОР (п = 23); 2 — 1_УРР (п = 12).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, поражение костного мозга на разных этапах болезни, включая период первичной диагностики ФЛ, было установлено у 65 больных. Только у 54% из них поражение костного мозга сопровождалось развитием клинической и гематологической картины лейкоза. У 46% больных в пунктате костного мозга по миелограм-ме и в крови лимфоцитоз не наблюдался на всем протяжении болезни. Поражение костного мозга в таких случаях было диагностировано только при гистологическом (иммуногистохимическом) изучении материала, полученного при трепанобиопсии подвздошных костей.
Лишь в 26% наблюдений ФЛ с поражением костного мозга отмечено увеличение числа лимфоцитов в формуле крови более чем на 50% и только в 19% — число лей-
Таблица 3
Непосредственные результаты лечения больных ФЛ с поражением костного мозга
Метод химиотерапии Число больных Общий эффект Полная ремиссия Частичная ремиссия Без эффекта
абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
СОР 32 49 23 72 17 53 6 19 9 28
CHOP 16 24 7 44 4 25 3 19 9 56
LVPP 13 20 12 92 7 54 5 32 1 8
Флударабин 4 7 2 - 2 - - - 2 -
Всего 65 100 44 68 30 46 14 22 21 32
Время, мес
Рисунок 2. Общая выживаемость больных ФЛ с поражением костного мозга в зависимости от режима ПХТ (метод Каплана—Мейера). Темными значками обозначены умершие больные, светлыми — живые.
1 — COP (n = 32); 2 — LVPP (n = 13); 3 — CHOP (n = 16).
коцитов превышало 12 х 109/л с максимальными значениями 80—100 х 109/л у отдельных больных. Следует отметить, что не всегда увеличение числа клеток лимфатического ряда в формуле крови сопровождалось ростом числа лейкоцитов. В целом у большинства больных ФЛ
Время, мес
Рисунок 3. Бессобытийная выживаемость больных ФЛ с поражением костного мозга в зависимости от режима ПХТ (метод Каплана—Мейера). Темными значками обозначены больные с неблагоприятными исходами (отсутствие ремиссии после завершения программы лечения, рецидив, смерть), светлыми — больные без неблагоприятных исходов.
1 — COP (n = 32); 2 — LVPP (n = 13); 3 — CHOP (n = 16).
с поражением костного мозга показатели периферической крови на протяжении болезни оставались в пределах нормы.
У больных ФЛ ко времени обнаружения лимфоидной инфильтрации костного мозга, как правило, имелся распространенный экстрамедуллярный опухолевый процесс. Более чем у 50% больных отмечалась генерализованная лимфаденопатия, часто вовлекались лимфатические узлы средостения и забрюшинного пространства. Обращало на себя внимание увеличение частоты экстранодальных поражений — от одной до 6 зон одновременно.
В соответствии с FLIPI 52% пациентов составили группу высокого риска раннего прогрессирования заболевания.
Наиболее эффективными методами ПХТ первой линии при ФЛ с поражением костного мозга были схемы СОР и LVPP. Общая эффективность лечения (полная + частичная ремиссии) составила 72 и 92% соответственно. Результаты лечения по схеме СНОР оказались несколько хуже — общая эффективность 44%. Вероятно, это связано с тем, что схема СНОР использовалась в наиболее сложных клинических ситуациях у больных с высоким риском раннего прогрессирования заболевания (FLIPI > 3).
Не выявлено параллелизма в лечебном действии противоопухолевых препаратов на костномозговые проявления ФЛ и экстрамедуллярные поражения. Иногда первыми исчезали или становились менее выраженными признаки опухолевой инфильтрации костного мозга. В отдельных случаях могли наблюдаться обратные соотношения динамики костномозговых и экстрамедулляр-ных опухолевых поражений в процессе лечения.
Таким образом, характер поражения костного мозга (с картиной лейкоза и без таковой) достоверно не влияет на прогноз заболевания. По-видимому, имеет значение само поражение костного мозга, поскольку такие больные в большинстве случаев составили группу неблагоприятного прогноза по FLIPI.
В связи с ограниченным объемом публикации нами не представлены результаты сравнительного анализа групп больных ФЛ с поражением костного мозга и без такового. Это составит предмет последующих публикаций.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев А. И. Руководство по гематологии, — М., 2002. — Т. 2. — С. 82—84.
2. Воробьев А. И., Кременецкий А. М. Атлас: Опухоли лимфатической системы. — М., 2007. — С. 104—114.
3. Круглова Г. В., Пробатова Н. А. Клиника лимфобластной и пролимфоцитарной лимфосарком // Тер. арх. — 1978. — № 7. — С. 76—80.
4. Лорие Ю. И., Соловьева Е. А., Круглова Г. В. Клиникоморфологические параллели при лейкемизации лимфосаркомы по пролимфоцитарному типу // Пробл. гематол. — 1975. — № 10. — С. 3—8.
5. Anderson J. R., Armitage J. O, Weisenburger D. D. Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project // Ann. Oncol. — 1998. — Vol. 9. — Р. 717—720.
6. Anderson T., DeVita V. T., Simon R. Malignant lymphoma. II. Prognostic factors and response to treatment of 473 patients at the National Cancer Institute // J. Cancer. — 1982. — Vol. 50. — Р. 2708—2721.
7. Bain B. J., Clark D. M., Lampert I. A., Wilkins B. S. Bone Marrow Pathology. — 3rd ed. — Blackwell Science, 2001.
8. Bastion Y., Berger F., Bryon P. A. Follicular lymphomas: assessment of prognostic factors in 127 patients followed for 10 years // Ann. Oncol. — 1991. — Vol. 2. — Р. 123—129.
9. Cameron D. A., Leonard R. C., Prescott R. J. Identification of prognostic groups in follicular lymphoma // Leuk. Lymphoma. — 1993. — Vol. 10. — Р. 89.
10. Cheson B. D., Horning S. J., Coiffier B. Report of International Work-shop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphomas // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17. — Р. 1244—12S3.
11. Coiffier B., Berger F., Giles F. Follicular lymphomas: morphology, prognostic factors and treatment. The monograph. — Schering-Plough International, 1994.
12. Dunphy C. H. Combining morpholodgy and flow cytometric immunophenotyping to evaluate bone marrow specimens for B-cell malignant neoplasms // Am. J. Clin. Pathol. — 1998. — Vol. 109. — Р. 62S—630.
13. Foucar K., McKenna R. W., Frizzera G. Bone morrow and blood involvement by lymphoma in relationship to the Luces-Collins Classification // J. Cancer. — 1982. — Vol. 46. — Р. 118—134.
14. Gribben J. G. How I tread indolent lymphoma // J. Blood. — 2007. — Vol. 11. — Р. 4617—4626.
15. Harris N. L., Jaffe E. S., Diebold J. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of Clinical Advisory Committee meeting — Airlie House, Virginia, November 1997 // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17. — Р. 383S—3849.
16. Leonard R. C. F., Hayward R. L., Prescott R. J. The identification of discrete prognostic groups in low-grade non-Hodgkin's lymphoma // J. Ann. Onral. — 1991. — Vol. 2. — Р. 6SS—662.
17. Lepage E., Sebban C., Gisselbrecht C. Treatment of low-grade non-Hodgkin's lymphomas: assessment of doxorubicin in a controlled trial // Hematol. Oncol. — 1990. — Vol. 8. — Р. 31—39.
18. Melo J. V., Robinson D. S., De Oliveira M. R. Morphology immunology of circulation cells in leukaemic phase of follicular lymphoma // J. Clin. Pathol. — 1988. — Vol. 41. — Р. 9S1—9S9.
19. Natkunam Y., Warnke R. A., Zehnder J. L. Blastic/blastoid transformation of follicular lymphoma: immunogistological and molecu-
lar analyses of five cases // Am. J. Surg. Pathol. — 2000. — Vol. 24. — P. 525—534.
20. Romaguera J. E., McLaughlin P., North L. Multivariate analysis of prognostic factors in stage IV follicular low-grade lymphoma: A risk model // J. Clin. Oncol. — 1991. — Vol. 9. — P. 762—769.
21. Sah S. P., Matutes E., Wotherspoon A. C. A comparison of flow cytometry, bine marrow biopsy, and bone marrow aspirates in the detection of lymphoid infiltration in B-cell disorders // J. Clin. Pathol. — 2003. — Vol. 56. — P. 129—132.
22. Shipp M. A., Harrington D. P., Anderson M. M. A predictive model for aggressive non- Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma prognostic Factors Project // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329. — P. 987.
23. Schlette E., Lai R., Onciu M. Leukemic mantle cell lymphoma: clinical and patologic spectrum of twenty-three cases // J. Mod. Pathol. — 2001. — Vol. 14. — P. 1133—1140.
24. Solar-Celigny P., Roy P., Colombat P. Follicular lymphoma international index // J. Blood. — 2004. — Vol. 104. — P. 1258—1265.
25. Torlacovic E., Torlacovic G., Brunning R. D. Follicular pattern of bone morrow involvement by follicular lymphoma // Am. J. Clin. Pathol. — 2002. — Vol. 118. — P. 780—786.
26. Warnke R. A., Weiss L. M., Chan J. K. C. Tumors of the lymph nodes and spleen // Atlas or tumor pathology Armed Forces Institute of Pathology. — 3rd Series, Fascicle 14. — Washington: D. C., 1995.
27. Weisenburger D. D., Anderson J., Armitage J. Grading of follicular lymphoma: diagnostic accuracy, reproducibility, and clinical relevance // Mod. Pathol. — 1998. — Vol. 11. — P. 142a.
28. Wong K. F., Chang J. K. C., So J. C. C., Yu P. H. Mantle cell lymphoma in leukemic phase characterization of its broad cytologic spectrum with emphasis of the important of distinction from other chronic lymphoproliferative disorders // J. Cancer. — 1999. — Vol. 86. — P. 850—857.
29. Zucca E., Roggero E., Inghirami G. Patterns of survival in mantle cell lymphoma // Ann. Oncol. — 1995. — Vol. 6. — P. 257—262.
Поступила 14.07.2008
Natalia Alexandrovna Falaleeva1, Ruzanna Aslonovna Khakuy1,
Pyarvin Aydynovna Zeinalova1, Alla Mikhailovna Kovrigina3,
Alla Ivanovna Pavlovskaya3, Marina Abramovna Frenkel2,
Tatiana Tikhonovna Kondratieva4, Natalia Alexandrovna Kupryshkina2,
Elena Nikolayevna Sholokhova2, Evgeniy Nikolayevich Sorokin1,
Gayane Sergeyevna Tumyan1, Irina Vladimirovna Poddubnaya5,
Nikolay Nikolayevich Tupitsyn2, Evgeniy Alexandrovich Osmanov1
FOLLICULAR LYMPHOMA WITH BONE MARROW INVOLVEMENT: CLINICAL PATTERN, TREATMENT OUTCOMES AND PROGNOSIS
1 Hematology Malignancy Chemotherapy Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478,
Russian Federation)
2 Hemopoiesis Immunology Laboratory, Clinical Oncology Research Institute,
N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478,
Russian Federation)
3 Department of Human Tumors Pathology, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478,
Russian Federation)
4 Clinical Cytology Laboratory, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)
5 Chair of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, RF Health Ministry (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)
Address for correspondence: Falaleeva Natalia Alexandrovna, Hematology Malignancy Chemotherapy Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS, 24, Kashirskoye sh., Moscow,
115478, Russian Federation; e-mail: falaleeva-n@mail.ru
Bone marrow is a most common site of specific extranodal metastasis of follicular lymphoma. This study involved analysis of clinicohematological and immunomorphological features, immediate and follow-up outcomes of treatment of 65 patients with follicular lymphoma developing bone marrow metastases at different time points of disease course. In 35 (54%) of the 65 patients bone marrow involvement was manifested as clinical and hematological patterns of leukemia. In 30 (46%) of the 65 cases bone marrow involvement was discovered only by histological study of huckle-bone trepan biopsies, i.e. the patients had no hematological signs of leukemia by myelogram or blood cell count. Treatment programs for follicular lymphoma in patients with or without leukemia were the same. Treatment outcomes in follicular lymphoma patients with different types of bone marrow involvement were also similar. Bone marrow involvement was of prognostic value because most patients with this condition had poor prognosis by the Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI). Key words: follicular lymphoma, bone marrow.
