КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГРИППОЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОБЗОРЫ

М. Р. Конорев

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГРИППОЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет

В обзоре описаны основные свойства и механизмы действия противогриппозных лекарственных средств. Приведена современная классификация данной группы лекарственных средств. Представлены спектр активности, фармакокинетика, нежелательные реакции, показания и противопоказания к применению, режим дозирования наиболее часто используемых лекарственных средств (осельтамивира, зана-мивира, римантадина, амантадина, умифеновира, имидазолил-этанамида пентан-диовой кислоты). На фармацевтическом рынке Республики Беларусь стало доступно новое российское противовирусное лекарственное средство — имидазолил-этанамид пентандиовой кислоты (Ингавирин®). Результаты лабораторных, доклинических и клинических исследований Ингавирина®, насчитывающие 18 научных публикаций и охватывающие около 500 пациентов и более чем 7-летний опыт применения ЛС в медицинской практике в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе у взрослых, свидетельствуют о его эффективности и хорошей переносимости. Сравнительный анализ результатов лечения гриппа Ингавирином®, Тамифлю® и Арбидолом® показал их сопоставимую высокую клиническую эффективность.

Ключевые слова: грипп, противогриппозные лекарственные средства, Ингавирин.

ВВЕДЕНИЕ

Грипп относится к острым респираторным вирусным инфекциям и является наиболее распространённой вирусной инфекцией в мире. Поэтому грипп представляет актуальную проблему для здравоохранения. Она обусловлена ежегодными эпидемиями, а также пандемиями гриппа, развитием осложнений с высокой летальностью и вытекающим из этого социально-экономическим ущербом [1-3]. По данным ВОЗ, ежегодно во время эпидемии гриппом заболевают от 3 до 5 миллионов человек в мире, при этом умирают от 250 до 500 тысяч пациентов [4]. Частота встречаемости вируса гриппа среди наиболее распространенных острых респираторных вирусных инфекций составляет по данным мировой литературы 5-15% [5], в Республике Беларусь - 17-18%.

Вирус гриппа (Orthomyxoviridae) состоит из РНК-содержащего нуклеопроте-ида, который окружен липопротеиновой оболочкой. Вирион представляет собой округлую форму размером около 80-100 нм. Согласно антигенной характеристики внутреннего нуклеокапсида ^-антигена) вирус гриппа делится на типы А, В и С.

Вирус гриппа имеет характерные поверхностные структуры - гемагглютинин (НА) и нейраминидазу (ИА), по антигенным свойствам которых типы вирусов разделяются на подтипы. Около 80% случаев заболевания связано с вирусом гриппа А, 20% - с вирусом гриппа В. В одной зараженной клетке может воспроизводиться более 100 новых вирусных частиц [6, 7].

Первый этап репродукции вируса гриппа включает адсорбцию вирусной частицы на поверхности дыхательного эпителия с помощью гемагглютинина и ней-раминидазы. Гемагглютинин, через специфический рецептор, фиксирует вирион на клетке респираторного эпителия. После этого вирион проникает через наружную клеточную мембрану и далее поглощенный вирус транспортируется в цитоплазму и эндосомы. Кислая среда эндосом приводит к открытию (активации) ионных каналов (М2-протеинов). Через открытые М2-каналы ионы водорода проникают в вирион и запускают процесс разрушения оболочки вируса. Происходит освобождение генетического аппарата вируса путем дезинтеграции оболочек (так называемый процесс «раздевания» или «депротеиниза-ции» вируса). М2-каналы имеются только

в вирусах гриппа А. Следовательно, ингибиторы М2-каналов неэффективны при гриппе других типов.

Второй этап развивается на фоне индуцируемого вирусом гриппа подавления метаболизма клетки-хозяина и представляет собой развертывание вирусспе-цифических синтезов нуклеиновой кислоты и белка, составляющих процессы транскрипции, репликации и трансляции. Нейраминидаза вируса взаимодействует с рецепторами клетки-хозяина, отщепляет концевые сиаловые кислоты от гликопротеидов и гликолипидов. Таким образом, нейраминидаза вируса препятствует агрегации вновь синтезированных вирионов вируса гриппа и способствует их дальнейшему распространению. При ингибировании нейраминидазы вируса инфекция ограничивается одним циклом репликации, недостаточным для развития заболевания. Также с помощью нейрами-нидазы вирус гриппа внедряется в эпителиальные клетки верхних дыхательных путей.

Третий этап является заключительным. На последнем этапе происходит «созревание» вируса. Осуществляется компоновка новых вирионов из синтезированных вирусспецифических макромолекул и субвирусных структур (формируются нуклеокапсиды, с которыми взаимодействуют белки суперкапсидных оболочек - нуклеокапсидные белки, !ЫР) и их освобождение из зараженной клетки.

Таким образом, в настоящее время существуют, по крайней мере, четыре группы противогриппозных лекарственных средств (ЛС), направленных на ключевые этапы репродукции вируса (гемагглюти-нин (НА), нейраминидаза (КЛ), нуклеокапсидные белки (№), М2-каналы) [7-9].

Классификация противогриппозных лекарственных средств

1. Средства, препятствующие высвобождению вируса гриппа из инфицированной клетки и предотвращению инфицирования других клеток (ингибиторы вирусной нейраминидазы):

- осельтамивир (капсулы 0,075 г, порошок 30 г, для приготовления суспензии для приема внутрь);

- занамивир (ротадиски, порошок для ингаляции в блистерах, в разовых дозах по 5 мг, 4 дозы в ротадиске).

2. Средства, подавляющие раздевание вируса гриппа (блокаторы М2-каналов, производные адамантана):

- амантадин (таблетки 0,1 г);

- римантадин (таблетки 0,05 г).

3. Средства, препятствующие слиянию липидной оболочки вируса с мембраной клетки (ингибиторы поверхностного вирусного белка гемагглютинина):

- умифеновир (арбидола гидрохлорид; таблетки 0,05 и 0,1 г; капсулы 0,05 г и 0,1 г).

4. Средства, подавляющие репродукцию вируса и формирование полифункционального нуклеокапсидного белка вируса (ингибиторы репродукции вируса и сборки олигомеров NP вируса):

- имидазолил-этанамид пентандиовой кислоты (Ингавирин®; капсулы 0,03 и 0,09 г).

В таблице 1 приведены названия, структурные формулы, механизмы действия и мишени вышеперечисленных противогриппозных лекарственных средств.

1. Средства, препятствующие высвобождению вируса гриппа из инфицированной клетки и предотвращению инфицирования других клеток (ингибиторы вирусной нейраминидазы) [10].

Осельтамивир (Oseltamivir) [11-14].

Механизм действия. Ингибирует нейраминидазу вируса гриппа. Нарушает проникновение вирусов в здоровые клетки, тормозит выход вирионов из инфицированной клетки, снижает устойчивость вирионов к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей и уменьшает продукцию некоторых цитоки-нов [7, 15].

Спектр активности. Вирусы гриппа А и В. Частота резистентности клинических штаммов составляет около 2%. С начала 2008 г. в ряде стран отмечается рост резистентных к осельтамивиру штаммов вируса гриппа А/Н1Ш среди циркулирующих вирусов в Норвегии (64%), Франции (39%), а также в США (9%), Гонконге и в Австралии [16-19].

Фармакокинетика. После всасывания в ЖКТ в печени превращается в активный метаболит, биодоступность которого составляет 75 - 80% и не зависит от приема пищи. Создает высокие концентрации в основных очагах гриппозной инфекции (нос, среднее ухо, трахея, бронхи, легкие). Выводится почками. Т1/2 - 7-8 ч, возрастает при почечной недостаточности [20, 21].

Примечание: NA - нейраминидаза; М2 - протонные М2-каналы; НА - гемагглютинин; NP -нуклеокапсидные белки.

Вестник фармации №3 (69) 201 5 Таблица 1 - Краткая характеристика основных противогриппозных средств

Лекарственные средства

название

структурная формула

Механизм действия

Мишень

Осельтамивир

Занамивир

Ингибирует активность нейраминидазы

МЛ

Амантадин

Римантадин

Блокирует образование протонных каналов и высвобождение РНК вируса

М2

Умифеновир

Ингибирует слияние мембран вириона и эндосомы

НА

Ингавирин

Предупреждает проникновение РНК вируса в ядро клетки и нарушает формирование межсубъединичного контакта олигомеров NP вируса

ОТ

Нежелательные реакции. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость. Другие: заложенность носа, боль в горле, кашель. Наиболее частые нежелательные явления у детей: ЖКТ - рвота (в основном), боли в животе. Другие: носовые кровотечения, расстройство слуха, конъюнктивит, психотические реакции, делирий.

Показания к применению. Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В. Профилактика гриппа. Эффективность профилактики - 75% [22, 23]. Рекомендован ВОЗ для использования в случае пандемии «птичьего» гриппа [24, 25].

Противопоказания. Гиперчувствительность к ЛС и его компонентам. С осто-

рожностью назначается при нарушении функции почек, беременности и кормлении грудью, при заболеваниях и состояниях, требующих госпитализации, при имму-нокомпрометации, при хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы и/ или респираторного тракта. Осельтамивир - это ЛС, относящееся к «Категории С для беременных». Клинические исследования безопасности применения Осельтамивира для беременных не проводились.

Режим дозирования. Осельтамивир необходимо использовать в течение 36 часов с момента появления симптомов гриппа. Применение в первые 36 часов позволяет уменьшить: длительность заболевания на 37%; тяжесть симптомов на 38%; частоту вторичных осложнений на 67% [26].

Внутрь взрослым и детям старше 12 лет: для лечения - 0,075-0,15 г каждые 12 ч в течение 5 дней; для профилактики - 0,075 г/сутки в течение 4 недель. Внутрь детям > 40кг или > 8 лет, которые могут проглатывать капсулы - по 1 капсуле (0,075 мг) 2 раза в сутки. Детям старше 1 года - суспензия для приема внутрь: < 15 кг - 30 мг 2 раза в сутки; > 15-23 кг - 45 мг 2 раза в сутки; > 23-40 кг - 60 мг 2 раза в сутки; > 40 кг - 75 мг 2 раза в сутки. В конце сентября 2007 г. Европейская комиссия одобрила капсулы осельтамивира фосфата (Тамиф-лю (Tamiflu), компания Hoffmann-La Roche Ltd.) с дозой ЛС 30 мг и 45 мг для лечения и профилактики гриппа типа А и В у пациентов в возрасте от 1 года и старше.

Занамивир (Zanamivir) [11-14].

Механизм действия. Занамивир - структурный аналог сиаловой кислоты - естественного субстрата вирусной нейраминидазы. Занамивир - мощный и высокоселективный ингибитор нейрами-нидазы, превосходящий по активности осельтамивир, со сходным механизмом действия. Занамивир действует во внеклеточном пространстве, уменьшая воспроизведение обоих типов вируса гриппа (А и В) и предотвращая выброс вирусных частиц из клеток поверхностного эпителия дыхательных путей [7, 15, 27].

Спектр активности. Вирусы гриппа А и В.

Фармакокинетика. После ингаляции всасывается 10-20% введенной дозы, концентрация в сыворотке крови определяется через 1-2 часа. Низкая системная абсорбция (сохраняется и при повторных ингаляциях) приводит к низкой системной концентрации и AUC. Абсолютная биодоступность после перорального введения -2%. У пожилых пациентов и у пациентов с ХПН биодоступность после введения 20 мг - 10-20%.

После пероральной ингаляции занами-вир осаждается в дыхательных путях в высоких концентрациях. После ингаляции 10 мг занамивира в эпителиальном слое дыхательных путей концентрация превышает среднее значение 1/2 ингибирующей концентрации для нейраминидазы в 340 раз через 12 часов после ингаляции и в 52 раза через 24 часа. Осаждается в ротовой части глотки и легких (около 77,6% и 13,2% соответственно). Не метаболизируется. Т1/2 после пероральной ингаляции - 2,6 - 5,05 ч. Общий клиренс -

2,5-10,9 л/ч. Выводится почками в неизмененном виде в течение 24 ч.

Нежелательные реакции. Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, затруднение дыхания - очень редко. Со стороны кожных покровов: сыпь, крапивница - очень редко. Аллергические реакции: отек лица, гортани - очень редко.

Показания к применению. Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В. Профилактика гриппа А и В. Эффективность профилактики - 70-80% [24].

По данным ВОЗ и Центра по контролю за заболеваниями США (CDC), опубликованным осенью 2009 года, результаты тестов на вирусах гриппа A/H1N1 (Califomia/04/2009), полученных от пациентов в Мексике и Соединенных Штатах Америки, показали, что новые вирусы чувствительны к ингибиторам нейрамини-дазы (осельтамивир и занамивир), но резистентны к другому классу - адамантанам (амантадин, римантадин).

По данным ВОЗ, опубликованным в апреле 2013 года, результаты тестов на вирусах гриппа A/H7N9 (новый «птичий» грипп), полученных от пациентов в Китае, показали, что вирусы A/H7N9 также чувствительны к ингибиторам нейрами-нидазы (осельтамивир и занамивир), но устойчивы к адамантанам (амантадин и римантадин).

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (до 5-7 лет). Соблюдать осторожность у пациентов с бронхиальной астмой и хроническими заболеваниями легких, неконтролируемым течением хронических болезней, при иммунокомпрометации. Занамивир - это ЛС, относящееся к «Категории С для беременных». Клинические исследования безопасности применения занамивира для беременных не проводились.

Режим дозирования. Назначается для использования только в виде ингаляций через рот с применением Дискхалера. Взрослые и дети старше 5 лет: для лечения - по 10 мг (2 ингаляции) 2 раза в сутки (20 мг/сутки) в течение 5 дней; для профилактики - по 10 мг (2 ингаляции) 1 раз в сутки (10 мг/сутки) в течение 10 дней.

2. Средства, подавляющие раздевание вируса гриппа (блокаторы М2-каналов,

производные адамантана).

Римантадин (НиШИиасИинт) [11-14].

Механизм действия. Блокирует ионные М2-каналы вируса гриппа А, нарушает способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид [7].

Спектр активности. Римантадин активен только в отношении вируса гриппа А (особенно А2). При гриппе В оказывает антитоксическое действие. При других типах острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) римантадин неэффективен. В процессе применения возможно развитие резистентности, частота которой к 5-му дню лечения может достигать 30% (в странах Азии - до 60%; США - до 90%) [28-31].

Фармакокинетика. Римантадин практически полностью, но медленно, всасывается в ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови - 40%. Хорошо распределяется в организме. Проходит через ГЭБ, плаценту. Римантадин примерно на 75% метабо-лизируется в печени, выводится почками преимущественно в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения риман-тадина - 1-1,5 суток. Активность в 5-10 раз выше, чем у амантадина.

Нежелательные реакции. ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота. ЦНС: при применении римантадина у 3-6% пациентов отмечается сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, раздражительность, парестезии, тремор, судороги.

Показания к применению. Лечение гриппа, вызванного вирусом А. Профилактика гриппа (если эпидемия вызвана вирусом А). Эффективность - 60-70% [24, 32]. Профилактика проводится у лиц при отсутствии вакцинации или если с момента вакцинации прошло менее 2 недель.

Противопоказания. Заболевания печени и почек, тиреотоксикоз, беременность. Ограничения к применению: эпилепсия, церебральный атеросклероз. Взаимодействие: усиливает возбуждающий эффект кофеина. Римантадин - это ЛС, относящееся к «Категории С для беременных». Клинические исследования безопасности применения римантадина для беременных не проводились. Было показано при исследованиях на животных, что римантадин является тератогенным и эмбриотоксичным при введении в достаточно высоких дозах.

Режим дозирования. Римантадин необходимо использовать в течение 2 суток

с момента появления симптомов гриппа. Внутрь. Взрослые: 0,1 г каждые 12 ч в течение 5 дней или ступенчатая схема: 1 день - 0,1 г 3 раза в день, 2 и 3 день - 0,1 г 2 раза в день, 4 и 5 день - 0,1 г 1 раз в день. Дети старше 1 года: 5 мг/кг/сутки (но не более 0,15 г) в 2 приема. Профилактика гриппа - 1 таблетка (0,05 г) 1 раз в день в течение 10-15 дней.

Амантадин (Amantadinum) [11-14].

Механизм действия. Блокирует ионные М2-каналы вируса гриппа А, нарушает способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Аманта-дин также оказывает дофаминергическое, антипаркинсоническое действие [7].

Спектр активности. Амантадин активен только в отношении вируса гриппа А.

Фармакокинетика. Амантадин после приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax в крови определяется через 4 ч после приема внутрь. Проходит через ГЭБ, плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. T - около 15 ч. Выводится в основном почками в неизмененном виде.

Нежелательные реакции. Такие же, как и у римантадина. Дополнительные побочные эффекты - как у всех дофаминэр-гических ЛС.

Показания к применению. Лечение гриппа, вызванного вирусом А. Профилактика гриппа (если эпидемия вызвана вирусом А) [24, 32]. Лечение болезни Паркин-сона. Лечение Herpes zoster.

Противопоказания. Эпилепсия в анамнезе, язва желудка, тяжелые заболевания почек, повышенная чувствительность к ЛС. С осторожностью назначать при заболеваниях печени и почек, сердечной недостаточности (риск отеков), предшествующих психиатрических заболеваниях, пожилом возрасте, одновременном лечении ЛС, потенциально влияющими на функцию ЦНС. Амантадин - это ЛС, относящееся к «Категории С для беременных». Клинические исследования безопасности применения амантадина для беременных не проводились. Есть сообщения только о двух случаях использования амантадина для лечения тяжелой формы гриппа у беременной женщины в третьем триместре. Было показано при исследованиях на животных, что амантадин является тератогенным и эмбриотоксичным при введении в достаточно высоких дозах.

Режим дозирования. Для профилак-

тики гриппа для взрослых и детей старше 10 лет 100 мг/сутки на весь период сохранения риска заражения, обычно 4-6 недель. Для лечения гриппа амантадин назначают взрослым по 200 мг/сут на протяжении не менее 10 дней. Амантадин в капсулах назначают детям от 1 года до 9 лет по 1,5 мг/кг каждые 12 часов или по 3 мг/кг каждые 8 часов. Детям от 9 до 12 лет по 100 мг каждые 12 часов.

3. Средства, препятствующие слиянию липидной оболочки вируса с мембраной клетки (ингибиторы поверхностного вирусного белка гемагглютинина).

Умифеновир (Umifenovirum; Арби-дола гидрохлорид) [11-14].

Арбидола гидрохлорид (МНН умифеновир присвоено в 2001 году) - противовирусное ЛС, оказывает иммуномодули-рующее и противогриппозное действие, специфически подавляя вирусы гриппа А и В. По состоянию на 2014 год имеются несколько клинических исследований, соответствующих критериям доказательной медицины, которые свидетельствуют об эффективности ЛС.

Результаты многолетних клинических исследований арбидола гидрохлорида, охватывающие около 14 000 пациентов и более чем 20-летний опыт широкого применения ЛС в медицинской практике в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе у взрослых и детей, свидетельствуют о его эффективности и хорошей переносимости [33].

Наименование «Арбидол» / «АrЫdolum» присвоено разработчиком -ВНИХФИ как производное от слов «кАР-Бэтокси» и «бромИнДОЛ», и одобрено номенклатурной комиссией Фармакологического комитета Минздрава СССР.

Механизм действия. Умифеновир препятствует слиянию липидной оболочки вируса с клеточными мембранами (ин-гибирует поверхностный вирусный белок гемагглютинин). ЛС обладает интерферо-ниндуцирующими и иммуномодулирую-щими свойствами, в частности, усиливает фагоцитарную функцию макрофагов [7, 34-36].

Спектр активности. Вирусы гриппа А и В. В ходе изучения активности арби-дола гидрохлорида в лабораторных условиях на культуре клеток МОСК (клетки почек кокер-спаниеля; 2008 г.) выявлена и

подтверждена способность ЛС подавлять вирус гриппа в дозах от 4,6 до 12 мкг/мл, то есть, подтверждено прямое противовирусное действие умифеновира [37].

Фармакокинетика. Умифеновир обладает системным действием, быстро адсорбируется и распределяется по органам и тканям. Максимальная концентрация (Стах) в плазме крови при приеме дозы в 50 мг достигается через 1,2 ч., в 100 мг - через 1,5 часа. Биодоступность ЛС составляет около 40% и не зависит от приема пищи. Метаболизм ЛС происходит в печени. Т равен 17-21 ч. Около 40% выводится в неизмененном виде, в основном с желчью (38,9%) и в незначительном количестве почками (0,12%). В течение первых суток выводится 90% от введенной дозы. ЛС относится к малотоксичным лекарственным средствам (средняя летальная доза - более 4 г/кг). По информации производителя не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах.

Нежелательные реакции. Аллергические реакции: сыпь, крапивница и др. (редко).

Показания к применению. Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В. Профилактика гриппа. Эффективность профилактики - 50% [7, 24]. В составе комбинированной терапии хронических бронхитов, пневмоний, рецидивирующей герпетической инфекции, профилактики послеоперационных осложнений, нормализации показателей иммунного статуса.

Противопоказания. Детский возраст (до 2 лет), индивидуальная непереносимость. Умифеновир - это ЛС, относящееся к «Категории С для беременных», т.е. применение при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Лекарственные взаимодействия не описаны. Данные о передозировке отсутствуют.

Режим дозирования. Умифеновир принимается до еды. Взрослые и дети старше 12 лет: для лечения - 0,2 г каждые 6 ч в течение 3 - 5 дней; для профилактики - 0,2 г/сут в течение 2 недель. Дети 6-12 лет: для лечения - 0,1 г каждые 6 ч в течение 3-5 дней; для профилактики - 0,1 г/сут в течение 2 недель. Дети 2-6 лет: для лечения - 0,05 г каждые 6 ч в течение 3-5 дней.

4. Средства, подавляющие репродукцию вируса и формирование полифункционального нуклеокапсидного белка вируса (ингибиторы репродукции вируса и сборки олигомеров NP вируса):

Имидазолил-этанамид пентандио-вой кислоты (Ингавирин®) [11, 12, 14].

Новое российское противовирусное ЛС, синтезировано в Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова. Представляет собой низкомолекулярный пептидоамин, явля-

ющийся аналогом природного пептидоами-на, выделенного из нервной ткани моллюска Aplysia californica ("Морской заяц").

Ингавирин имеет достаточную доказательную базу по эффективности действия на вирус гриппа и другие ОРВИ. В настоящее время по данной теме имеется 18 научных публикаций (5 исследований in vitro на культуре клеток, 4 доклинических исследования, 9 сравнительных, плацебо-контролируемых клинических исследований; таблица 2).

Таблица 2 - Результаты научных исследований Ингавирина® по эффективности

действия на вирус гриппа А и В

Дизайн исследования Тип вируса Результат исследования

Исследование in vitro (постоянная культура клеток почек собаки MDCK - Madin-Darby canine kidney cell line) [38] А Установлена высокая эффективность Ингавирина® в отношении изучаемого штамма вируса гриппа А/ШШ/Новая Каледония/20/99 1-7 пассажей, в том числе римантадиноустойчивого варианта вируса.

Исследование in vitro (постоянные культуры клеток почек зелёных мартышек - GMK-AH-1^), почек свиньи - СПЭВ и почек собаки - MDCK) в сравнении с референс-средствами (Ремантадин® и Арбидол®) [39, 40] А В сравнительном анализе Ингавирин® эффективно подавляет цитопатическую активность вируса гриппа А (H3N2), формирование специфического гемаг-глютинина и репродукцию вируса (по накоплению).

Исследование in vitro (постоянная культура клеток почек собаки MDCK - Madin-Darby canine kidney cell line) [41] А Ингавирин® эффективно ингибирует размножение вируса гриппа, штаммы А/ California/04/2009(H1N1) и А/California/ 07/2009(H1N1) в культуре клеток MDCK.

Исследование in vitro (постоянная культура клеток почек собаки MDCK - Madin-Darby canine kidney cell line) [42] А Ингавирин® эффективно ингибирует размножение штаммов вируса гриппа А/ California/04/2009(H1Nl)v, А/California/ 07/2009(H1N1)v, А/Moscow/225/2009 (H1N1)v, А/Moscow/226/2009 (H1N1) v, а также штаммов A/Chicken/ Kurgan/05/2005 (H5N1) и A/Aichi/2/68 (H3N2) в культуре клеток MDCK. При внесении Ингавирина® in vitro снижается гемагглютинирующая и цитопатическая активность этих штаммов вируса гриппа.

Доклиническое исследование эффективности лечения Ингавирином® и Тамифлю® экспериментальной гриппозной пневмонии, вызванной вирусом гриппа А/Н1Ш/2009, у белых мышей [45]. А Разработана модель гриппозной пневмонии, вызванной вирусом гриппа А/Н1Ш/ 2009 у мышей, показано ее принципиальное сходство с патологическим процессом при этой инфекции у человека. Применение Ингавирина® и Тамифлю® приводит к снижению инфекционной активности вируса в клетках и, как следствие, к ограничению патологического процесса в легких и нормализации их структуры.

Продолжение таблица 2

Дизайн исследования Тип вируса Результат исследования

Доклиническое исследование эффективности лечения Ингавири-ном®, Тамифлю® и Ремантадином® экспериментальной гриппозной инфекции, вызванной вирусом гриппа А/СаШгша/04/2009 (Н1Ш) V, Л/СаН-Аогта/07/2009 (шш) V, А/Moscow/ 225/2009 (Н1ШК А/Moscow/226/2009 (Н1ШК А/ Aichi/2/68(H3N2), у линейных мышей (Ва1Ь/с) [43]. А На основании проведённого исследования установлено, что противовирусная активность Ингавирина® в отношении вирусов гриппа А была статистически идентична активности другого ЛС сравнения - Тамифлю®. Чувствительность штаммов вирусов гриппа А к Ремантадину® отсутствовала.

Доклиническое исследование эффективности лечения Ингавири-ном®, Тамифлю® и Арбидолом® экспериментальной гриппозной инфекции, вызванной вирусом гриппа А/ Н1Ш/2009, у белых мышей [44]. А На основании проведённого исследования установлено, что противовирусная активность Ингавирина® в отношении вируса гриппа А превосходила активность Арбидола® и была статистически идентична активности другого ЛС - Та-мифлю®.

Доклиническое исследование эффективности лечения Ингавирином® и Арбидолом® экспериментальной гриппозной инфекции, вызванной вирусом гриппа В/Ьее/40, у белых мышей [46]. В На основании проведённого исследования доказано наличие у Ингавирина® противовирусной активности в отношении вируса гриппа В, против которого не эффективны традиционные ЛС адаман-танового ряда.

Открытое сравнительное исследование клинической эффективности лечения Ингавирином® (1-я группа пациентов, п=152) в сравнении с лечением осельтамивиром (Тамифлю® (2-я группа пациентов, п=42) гриппа А/Н1Ш swl. и контрольной группы (3-я группа, п=30) [48-52] А Ингавирин® эффективен при лечении гриппа, вызванного пандемическим вирусом А/Н1Ш swl, о чем свидетельствуют короткий период лихорадки и обратная динамика основных симптомов болезни. Ингавирин® по эффективности сравним с осельтамивиром при лечении гриппа.

Сравнительное, плацебо-контроли-руемое клиническое исследование эффективности лечения Ингавири-ном® (1-я группа пациентов, п=33) в сравнении с плацебо (2-я группа, п=39) и лечением Арбидолом® (3-я группа пациентов, п=33) вирусов гриппа А и В [47, 53]. А, В Ингавирин® эффективен при лечении гриппа, о чем свидетельствуют достоверное уменьшение периода лихорадки и снижение выраженности симптомов интоксикации по сравнению с плацебо. Сравнительный анализ результатов лечения гриппа Ингавирином® и Арбидолом® показал их сопоставимую высокую эффективность.

Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности лечения Ингавирином® (1-я группа пациентов, п=68) в сравнении с плацебо (2-я группа, п=46) и лечением Арбидолом® (3-я группа пациентов, п=59) вирусов гриппа А и В [54, 55]. А, В Результаты многоцентрового клинического исследования Ингавирина® при гриппе и других ОРВИ свидетельствуют о его эффективности при острых респираторных вирусных заболеваниях независимо от их этиологии по сравнению с плацебо. Сравнительный анализ результатов лечения гриппа и других ОРВИ Ингавирином® и Арбидолом® показал их сопоставимую высокую эффективность.

В ходе изучения активности Ингавири-на® в лабораторных условиях (in vitro) на культуре клеток выявлена и подтверждена способность ЛС подавлять вирус гриппа А в терапевтических дозах, то есть, подтверждено прямое противовирусное действие Ингавирина® (см. таблица 2) [38-42].

В ходе изучения активности Ингавири-на® в доклинических исследованиях на мышах установлено, что противовирусная активность Ингавирина® в отношении вируса гриппа А превосходила или была сопоставима с активностью Арбидола®, а также была статистически идентична активности другого ЛС сравнения Тамифлю® [43-45]. На основании проведённых исследований также доказано наличие у Ингавирина® противовирусной активности в отношении вируса гриппа В, против которого не эффективны традиционные ЛС адамантано-вого ряда (см. таблица 2) [46].

В ходе изучения терапевтической эффективности Ингавирина® при гриппе и других ОРВИ в плацебо-контролируемых клинических исследованиях установлено, что Ингавирин® эффективен при лечении гриппа А и В, о чем свидетельствуют достоверное уменьшение периода лихорадки и снижение выраженности симптомов интоксикации по сравнению с плацебо. Сравнительный анализ результатов лечения гриппа Ингавирином®, Тамифлю® и Ар-бидолом® показал их сопоставимую высокую клиническую эффективность [47-53]. Результаты многоцентрового клинического исследования Ингавирина® при гриппе и других ОРВИ свидетельствуют о его эффективности при острых респираторных вирусных заболеваниях независимо от их этиологии по сравнению с плацебо. Сравнительный анализ результатов лечения гриппа и других ОРВИ Ингавирином® и Арбидолом® показал их сопоставимую высокую эффективность (см. таблица 2) [54, 55]. Таким образом, результаты клинических исследований Ингавирина®, охватывающие около 500 пациентов и более чем 7-летний опыт применения ЛС в медицинской практике в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе у взрослых, свидетельствуют о его эффективности и хорошей переносимости.

Механизм действия. Противовирусный механизм действия связан с подавлением репродукции вируса на этапе ядерной фазы, задержкой миграции вновь синтези-

рованного белка NP вируса из цитоплазмы в ядро. На этапе ядерной фазы жизненного цикла вируса гриппа Ингавирин® действует на новую мишень вируса - полифункциональный нуклеокапсидный белок NP. ЛС обеспечивает защиту клетки на стадии проникновения РНК вируса (генетический материал) в ядро клетки и на стадии сборки (формирование межсубъединичного контакта) олигомеров NP вируса [7]. Инга-вирин® действует на эволюционно консервативные участки NP белка вируса гриппа. Консервативные участки белка более стабильны и практически не изменяются, поэтому вероятность развития резистентных штаммов к ЛС крайне мала.

Ингавирин® также оказывает иммуно-модулирующее действие: нормализует содержание интерферона в крови, восстанавливает а- и у-интерферонпродуцирующую способность лейкоцитов. Он вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание NK-T клеток, обладающих высокой киллерной активностью по отношению к трансформированным вирусами клеткам и выраженной противовирусной активностью.

Терапевтическая эффективность при гриппе проявляется укорочением периода лихорадки, уменьшением проявлений интоксикации (головная боль, слабость, головокружение), катаральных явлений, снижением длительности заболевания и числа осложнений [47-55].

Спектр активности. Вирус гриппа А (включая подтипы H1N1, H3N2, H5N1), вирус гриппа В, аденовирусы. В эксперименте in vitro [38-42] и in vivo [43-46] эффективно подавляет репродукцию и ци-топатическое действие вирусов гриппа А и В, аденовирусов [56], парагриппа [57].

Фармакокинетика. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови и большинстве органов достигается через 30 минут после введения ЛС. При пероральном приеме лекарственного средства 1 раз в сутки в течение 5 дней происходит накопление Ингавирина® во внутренних органах и тканях. Не метаболизируется. Выводится в неизмененном виде с калом (77%) и мочой (23%). T равен 24 ч. В течение первых суток выводится 80% от введенной дозы (в течение первых 5 часов выводится 34,8%, в последующие часы - 45,2%).

Безопасность Ингавирина® подтверждена в 8 исследовательских центрах. Про-

веденные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности ЛС - LD50 > 10 г/кг (Ь050 превышает терапевтическую дозу более чем в 3000 раз). ЛС не оказывает влияния на показатели крови, функцию сердечно-сосудистой системы, не изменяет гистологическую картину органов и тканей, не обладает местно-раздражаю-щими, аллергизирующими, иммунотокси-ческими и мутагенными свойствами, не проявляет репродуктивной токсичности, не обладает канцерогенной активностью.

Нежелательные реакции. Аллергические реакции (редко).

Показания к применению. Лечение и профилактика гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция) [54, 55].

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость компонентов ЛС, беременность, возраст до 18 лет. Применение ЛС во время беременности и лактации не изучалось. При необходимости применения ЛС в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Особые указания. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Ингавирин® не оказывает седативного действия, не влияет на скорость психомоторной реакции. ЛС можно применять у лиц различных профессий, в т.ч. требующих повышенного внимания и координации движений.

Режим дозирования. Лечение и экстренная профилактика. Взрослые: внутрь, независимо от приема пищи, 1 капсула (0,09 г) 1 раз в сутки с момента появления первых симптомов ОРВИ. Курс терапии - 5-7 дней. Курс экстренной профилактики - 5-7 дней. Применение Ингавирина® в первые 48 ч болезни приводит к достоверному сокращению периода лихорадки, интоксикации и катаральных симптомов.

Передозировка. Случаи передозировки Ингавирина® не описаны.

Лекарственное взаимодействие. Не рекомендуется одновременное применение Ингавирина® с другими противовирусными ЛС. Случаев взаимодействия Ингавирина® с другими лекарственными средствами не выявлено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ представленных на рынке противогриппозных лекарственных средств показал, что основные лекарственные средства относятся по механизму действия к четырем группам и направлены на ключевые этапы репродукции вируса гриппа (гемагглютинин (НА), нейрамини-даза (NA), нуклеокапсидные белки (NP), М2-каналы). Наиболее часто используются следующие лекарственные средства: осельтамивир и занамивир (ингибиторы вирусной нейраминидазы), римантадин и амантадин (блокаторы М2-каналов), умифеновир (ингибитор поверхностного вирусного белка гемагглютинина), ими-дазолил-этанамид пентандиовой кислоты (ингибитор репродукции вируса и сборки олигомеров NP вируса). На фармацевтическом рынке Республики Беларусь стало доступно новое российское противовирусное лекарственное средство - имида-золил-этанамид пентандиовой кислоты (Ингавирин®). Ингавирин® имеет достаточную доказательную базу по эффективности действия на вирус гриппа и другие ОРВИ. В настоящее время имеются научные данные по изучению действия Инга-вирина® на вирус гриппа в лабораторных условиях на культуре клеток (in vitro), доклинических исследованиях на мышах, в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Результаты лабораторных, доклинических и клинических исследований Ингавирина®, насчитывающие 18 научных публикаций и охватывающие около 500 пациентов и более чем 7-летний опыт применения ЛС в медицинской практике в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе и ОРВИ у взрослых, свидетельствуют о его эффективности и хорошей переносимости. Сравнительный анализ результатов лечения гриппа Инга-вирином®, Тамифлю® и Арбидолом® показал их сопоставимую высокую клиническую эффективность.

SUMMARY

M. R. Konorev CLINICAL PHARMACOLOGY OF ANTI-INFLUENZA DRUGS

This review describes the basic properties and mechanisms of action of anti-influenza drugs. The current classification of this

group of drugs is shown. The spectrum of activity, pharmacokinetics, adverse reactions, indications and contra-indications for use, dosing regimen of the most commonly used drugs (oseltamivir, zanamivir, rimantadine, amantadine, umifenovir, imidazolyl etana-mid of pentandioic acid) were submitted. In the pharmaceutical market of the Republic of Belarus a new Russian antiviral drug - imid-azolyl etanamid of pentandioic acid (Ingavi-rin®) became available. Results of laboratory, preclinical and clinical studies of Ingavirin®, which number 18 scientific publications and cover approximately 500 patients and more than 7 years of experience in the use of drugs in medical practice as a therapeutic and prophylactic remedy of influenza in adults are evidence of its efficacy and good tolerabil-ity. Comparative analysis of the results of the treatment of influenza by Ingavirin®, Tamiflu® and Arbidol® showed their comparable high clinical efficacy.

Keywords: flu, anti-influenza drugs, Ingavirin®.

ЛИТЕРАТУРА

1. NIC DOHMH Pandemic Influenza Preparedness and Response Plan. Section 6 // Delivery of Antivirals Drugs. - 2006. -P. 186-208.

2. WHO checklist for influenza pandemic preparedness planning 2005. - WHO, 2006. -Mode of access: http://www.who.int. - Date of access: 14.04.2006.

3. WHO report on global surveillance of epidemicprone infectious disease. Influenza. - WHO, 2006. - Mode of access: http://www. who.int. - Date of access: 14.04.2006.

4. Гендон, Ю. З. Вакцины и химио-препараты для профилактики гриппа / Ю. З. Гендон // Вопр. вирусол. -2007. - №№1. -С. 4-10.

5. Heikkinen, T. The common cold / T. Heikkinen, A. Jarvinen // Lancet. - 2003. -Vol. 361, №9351. - P. 51-59.

6. Лусс, Л. В. Современные принципы диагностики и терапии гриппа / Л. В. Лусс // РМЖ. - 2007. - №2. - С. 142.

7. Петров, В. И. Противовирусные средства / В. И. Петров, Э. Б. Белан. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 244 с.

8. Jones, S. Influenza: prevention, prophylaxis and treatment / S. Jones // SA Fam Pract. - 2008. - Vol. 50. - P. 38-41.

9. Practical Guidelines in antiviral thera-

py / Eds. Ch. A. B. Boucher, G. J. Galasso [et al.], 2002.

10. Ингибиторы нейраминидазы - новые возможности в лечении гриппа / М. Д. Бакрадзе [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2007. - Т. 4, №2. - С. 38-47.

11. Машковский, М. Д. Лекарственные средства в 2-х. т., 16 изд. / М. Д. Машков-ский. - М.: Новая волна. - 2010.

12. Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств» / Гл. ред. Г. Л. Вышковский - М.: ООО «РЛС». - 2010.

13. Справочник Видаль. - Лекарственные препараты в Беларуси. - М.: Астра Фарм Сервис. - 2011.

14. Справочник Видаль. Лекарственные средства в России. - М.: Астра Фарм Сервис. - 2011.

15. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir / J. McK-imm-Breschkin [et al.] // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2003. - №47. - P. 2264 - 2272.

16. Crystal structures of oseltamivir-re-sistant influenza virus neuraminidase mutants / P. J. Collins [et al.] // Nature. - 2008. - Vol. 453, №7199. - P. 1258-1261.

17. Influenza virus carrying neuramini-dase with reduced sensitivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is compromised for infectivity and replicative ability in vivo / J. Carr [et al.] // Antiviral Res. -2002. - №54. - P. 79-88.

18. Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network position statement: antiviral resistance in influenza A/H5N1 viruses / F. Hayden [et al.] // Antivir. Ther. - 2005. -№10. - P. 873-877.

19. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection / M. D. De Jong [et al.] // N. Engl. J. Med. -2005. - Vol. 353. - P. 2667-2672.

20. He, G. Clinical pharmacokinetics of the prodrug oseltamivir and its active metabolite Ro 64-0802 / G. He, J. Massarella, P. Ward // Clin. Pharmacokinet. - 1999. -N 37. - P. 471-484.

21. Pharmacokinetics and delivery of the anti-influenza prodrug oseltamivir to the small intestine and colon using site-specific delivery capsules / C. Oo [et al.] // Int. J. Pharm. - 2003. - №257. - P. 297-299.

22. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial / R. Welliver [et

al.] // JAMA. - 2001. - №285. - P. 748-754.

23. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis / E. G. Hayden [et al.] // J. Infect. Dis. - 2004. - №189. - P. 440-449.

24. Лыткина, И. Н. Профилактика гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения / И. Н. Лыткина, Н. А. Волкова // Лечащий врач. - 2006. -№9. - С. 83-85.

25. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic / P. Ward [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. -

2005. - Vol.55, Suppl 1. - P. i5-i21.

26. Early administration of oral oseltami-vir increases the benefits of influenza treatment / F. Y. Aoki [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. - №51. - P. 123-129.

27. Efficacy and safety of neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza A and В virus infections / A. S. Monto [et al.] // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol.180. -P. 254-261.

28. Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 20052006 influenza season in the United States / R. A. Bright [et al.] // JAMA. - 2006. -Vol.295. - P. 891-894.

29. Hayden, F. G. Antivirals for influenza: historical perspectives and lessons learned / F. G. Hayden // Antiviral Res. - 2006. -Vol.71. - P. 372-378.

30. Silver, G. The treatment of influenza with antiviral drugs / G. Silver // JAMC. -2003. - Vol. 168. - P. 49-56.

31. Stiver, G. The treatment of influenza with antiviral drugs / G. Stiver // CMAJ. -2003. - Vol. 168. - P. 49-52.

32. Amantadine and rimantadine for influenza A in adults. / Т. Jefferson [et al.] -Cochrane Database of Systematic Reviews,

2006. - Issue 1., Art. №: CD001169. DOI: 10.1002/14651858. - CD001169. - pub3 (CD-ROM).

33. Якимова, С. С. Стратегия противовирусной терапии при гриппе как лечение и профилактика тяжелых осложнений: обзор результатов клинических исследований препарата Арбидол / С. С. Якимова // Consilium Medicum. - 2010. - Т. 12, №4. -С. 21-24.

34. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in

vitro and in vivo / L. Shi [et al.] // Arch. Virol. - 2007. - Vol. 152. - P. 1447.

35. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion / Y. Boriskin [et al.] // Current Med. Chem. -

2008. - Vol. 15. - P. 997-1005.

36. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol / L. A. Leneva [et al.] // Antiviral Res. -

2009. - Vol. 81. - P. 132-140.

37. Pharmacokinetic properties and bio-equivalence of two formulations of arbidol: an open-label, single-dose, randomized-sequence, two-period crossover study in healthy Chinese male volunteers / M. Y. Liu [et al.] // Clin. Ther. -2009. - Vol. 31, №4. - С. 784-792.

38. Галегов, Г. А. Изучение противовирусной активности Ингавирина® в отношении «сезонного» вируса гриппа А/Н1Ш в культуре клеток MDCK / Г. А. Галегов,

B. Л. Андронова, В. Е. Небольсин // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - Т. 54, №9 - 10. - С. 19-22.

39. Изучение противовирусной активности Ингавирина® в отношении возбудителя гриппа А (H3N2) in vitro / С. Я. Логинова [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - Т. 54, №9 - 10. - С. 23-26.

40. Изучение противовирусной активности нового отечественного препарата Ингавирин® в отношении возбудителя гриппа A (H3N2) / С. Я. Логинова [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2008. -Т. 53. - С. 7-8.

41. Изучение эффективности Инга-вирина® in vitro в отношении «мексиканского» подтипа H1N1 вируса гриппа А, штаммы А/California/04/2009 и А/ California/07/2009 / С. Я. Логинова [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. -Т. 54, №3 - 4. - С. 15-17.

42. Изучение эффективности Ингави-рина® in vitro в отношении штаммов пандемического вируса гриппа А(Н1Ш/09)у / Л. Н. Шишкина [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2010. - Т. 55, №3 - 4. -

C. 12-16.

43. Изучение эффективности Ингави-рина® in vivo в отношении штаммов пандемического вируса А(Н1Ш/09^ / Л. Н. Шишкина [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2010. - Т. 55, №5 - 6. - С. 32-35.

44. Протективная активность препарата Ингавирин® при экспериментальной летальной гриппозной инфекции, вызванной

пандемическим вирусом гриппа A(H1N1) v у белых мышей / В. В. Зарубаев [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2010. -Т.55, №5 - 6. - С. 24-31.

45. Этиотропное действие препарата Ингавирин® при экспериментальной гриппозной инфекции, вызванной пандемическим вирусом гриппа A/H1N1/2009 / В. В. Зарубаев [и др.] // Пульмонология. - 2010.

- Прилож.: Грипп A/H1N1. - С. 26-31.

46. Противовирусная активность Ин-гавирина® при экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей, вызванной вирусом гриппа В / В.В. Зарубаев // Антибиотики и химиотерапия.

- 2010. - Т.55, №3 - 4. - С. 8-11.

47. Изучение эффективности и безопасности нового противовирусного препарата Ингавирин® при лечении больных гриппом / Л. В. Колобухина [и др.] // РМЖ.

- 2008. - Т.16, №23. - С. 1-5.

48. Пандемический грипп в России: отличительные особенности клинического течения и отсутствие ранней этиотропной терапии как фактор риска развития тяжелых форм заболевания / Л.В. Колобухина [и др.] // Терапевтический архив. - 2011. -№9. - С. 48-53.

49. Первый опыт применения Ингави-рина® при лечении больных гриппом, вызванным новым пандемическим вирусом A/H1N1 swl / Л. В. Колобухина [и др.] // Справочник поликлинического врача. -2009. - №9. - С. 45-46.

50. Первый опыт применения Ингави-рина® при лечении больных гриппом, вызванным новым пандемическим вирусом A/H1N1 swl / Л. В. Колобухина [и др.] // Consilium Medicum. - 2009. - Т.11, №11. -С. 94-97.

51. Стратегия ранней противовирусной терапии при гриппе как профилактика тяжелых осложнений / Л. В. Колобухина [и

др.] // Пульмонология. - 2010. - Прилож.: Грипп A/H1N1. - С. 9-14.

52. Этиотропная терапия гриппа: уроки последней пандемии / Л. В. Колобухина [и др.] // Вестник Российской AMH. - 2011.

- №5. - С. 35-39.

53. Эффективность Ингавирина® в лечении гриппа у взрослых / Л. В. Колобухи-на [и др.] // Терапевтический архив. - 2009.

- №3. - С. 54-57.

54. Эффективность и безопасность препарата Ингавирин® в лечении гриппа и других ОРВИ у взрослых / Л. В. Колобухина [и др.] // Справочник поликлинического врача. - 2010. - №9. - С. 1-6.

55. Эффективность Ингавирина® в комплексной терапии ОРВЗ, осложненных ангиной / Л. В. Колобухина [и др.] // Вестник оториноларингологии. - 2011. - №6. -С. 91-95.

56. Эффективность Ингавирина® in vitro в отношении возбудителя аденовирусной инфекции / С. Я. Логинова [и др.] // Aнтибиотики и химиотерапия. - 2009. -Т.54, №7 - 8. - С. 16-18.

57. Экспериментальное изучение противовирусной активности Ингавирина® в отношении вируса парагриппа человека / В. В. Зарубаев [и др.] // Aнтибиотики и химиотерапия. - 2010. - Т.55, №7 - 8. -С. 13-16.

Адрес для корреспонденции:

210023, Республика Беларусь, Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ПК, тел. раб. +375 212 211387, e-mail: mkonorev@yandex.ru, Конорев М. Р.

Поступила 19.02.2015 г.