CC BY
319
С.А.БАБАНОВ, д.м.н., профессор, кафедра профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»,
И.А.АГАРКОВА, кафедра акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»
Минздравсоцразвития России
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ИНТЕРФЕРОНА
И ИХ МЕСТО В ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИИ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ТРАКТА
В статье описываются особенности клинической фармакологии препаратов интерферона (ИФН), прежде всего Виферона, и их место в терапии инфекций урогенитального тракта: хламидиоза, папиллома-вирусной инфекции, генитального герпеса и других инфекций, передаваемых половым путем.
Ключевые слова: герпес, система интерферона, урогенитальные инфекции, Виферон
Инфекции, передаваемые половым путем, являются важной медико-социальной проблемой как в большинстве стран мира, так и в РФ. Одной из наиболее распространенных инфекций является урогенитальный хла-мидиоз, возбудителем которого является Chlamydia trachomatis [1, 2].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Эпидемиологические исследования последних лет показывают большую распространенность урогенитального хламидиоза в мире. По данным ВОЗ, в 2006 г. число
■ В России, как и в других странах, выявляемость хламидийной инфекции неуклонно повышается: ежегодный прирост заболеваемости составляет 9-11%. Удельный вес указанного заболевания ко всем ИППП в нашей стране 8-15%.
новых случаев составило 120 млн., тогда как в 1989 г. оно было равным 50 млн. [2]. В Германии частота инфекции возросла с 8,9 % в 1994 г. до 9,7 % в 2006 г., в Венгрии -с 9,3 % в 1993 г. до 14,5 % в 2005 г. Среди населения США, где рассматриваемая инфекция относится к самым распространенным трансмиссионным заболеваниям, ею страдают 2 % белого населения, 3 % мексиканских иммигрантов, 7 % афроамериканцев [3]. В России, как и в других странах, выявляемость хламидийной инфекции неуклонно повышается: ежегодный прирост заболеваемости составляет 9-11 %. Удельный вес указанного заболевания ко всем ИППП в нашей стране 8-15 % [4, 5].
I ПАТОГЕНЕЗ
Хламидии являются бактериями и имеют структуру прокариотов. Особенностью хламидий является их неспособность синтезировать АТФ и ряд ферментов, без которых существование микроорганизма невозможно. Хламидии -облигатные внутриклеточные паразиты, обладающие троп-ностью к цилиндрическому эпителию. Однако они могут поражать и многослойный плоский эпителий, моноциты. Все хламидии имеют общий групповой родоспецифический антиген (липополисахаридный комплекс, реактивной половиной которого является 2-кето-3-дезоксиоктеновая кислота), что используется для диагностики хламидиоза иммуноф-люоресцентными методами.
Важная роль в патогенезе урогенитального хламидиоза отводится иммунным нарушениям. В настоящее время получены убедительные доказательства того, что первичная хламидийная инфекция приводит к существенной активации различных звеньев иммунной системы, хотя и не способна создать стойкий иммунитет к последующей инфекции.
Иммунный ответ на C. trachomatis характеризуется развитием клеточных и гуморальных иммунных реакций, причем реализация клеточного иммунного ответа связана с продукцией цитокинов Т-хелперами 1-го типа, а гуморального -с продукцией цитокинов Т-хелперами 2-го типа.
Исследованиями последних лет установлено, что течение урогенитального хламидиоза зависит не только от формирования определенного спектра цитокинов, но и от связанного с ними функционирования макрофагов и естественных клеток киллеров. Так, хронический урогенитальный хламидиоз, характеризуясь угнетением клеточного звена иммунитета, снижением фагоцитарной активности полинуклеаров крови и макрофагов, подавлением активности неспецифических факторов защиты организма, у мужчин сопровождается снижением уровня IL-1 ß и IL-1a в эякуляте, повышением уровня IL-1 ß в сыворотке крови, увеличением спонтанной продукции IL-1 ß мононукле-арами периферической крови (у больных урогенитальным
ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ
ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ
медицинскии
совет №72012
хламидиозом в виде моноинфекции) и снижением его продукции активированными клетками (за счет нарушения 1Ь-1 -синтезирующей способности иммунокомпетент-ных клеток, обусловленного как особенностями антигенного стимула, так и влиянием других цитокинов), снижением спонтанной и индуцированной секреции 1Ь-2 и уровня ИФН^ (при удовлетворительной возможности его продукции), значительным повышением продукции 1Ь-10, а у женщин с хроническим хламидийным эндоцервицитом - снижением секреции 1Ь-2, а также количества естественных клеток киллеров и макрофагов слизистой оболочки шейки матки.
■ В настоящее время получены
------- убедительные доказательства того,
что первичная хламидийная инфекция приводит к существенной активации различных звеньев иммунной системы, хотя и не способна создать стойкий иммунитет к последующей инфекции.
Дефицит макрофагов, являющихся источником апоптоти-ческого сигнала для СD3+, обеспечивающих элиминацию из очага воспаления отработавших нейтрофилов, ведет к нарушению механизма негативной селекции этой популяции клеток с дефектной перестройкой генов, сопровождающейся неадекватной специфичностью рецепторов и создающей предпосылки к развитию на фоне хронизации воспаления аутоиммунных процессов. На фоне дефицита макрофагов также нарастает экспрессия Dr-антигенов эпителиоцита-ми, однако факультативные антигенпрезентирующие клетки в большинстве случаев не способны адекватно стимулировать Т-лимфоциты, и им отводится роль в усилении и поддержании тканевых воспалительных реакций. Т. Tague и соавт. (1997) рассматривают несвойственную клетке экспрессию НЬА II класса на эпителиоцитах этапом в патогенезе аутоиммунного процесса.
Гуморальный иммунный ответ при урогенитальном хла-мидиозе направлен против вариабельных поверхностно расположенных доменов МОМР и проявляется выработкой при свежем процессе специфических циркулирующих ^М, а при хроническом - специфических циркулирующих ^ и специфических секреторных ^ (э^). В частности, хронический хламидийный простатит ассоциируется с закономерным присутствием в семенной жидкости противохламидий-ных 1^А и только в 23 % случаев с обнаружением ^.
I КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В связи с преимущественным тропизмом возбудителя к цилиндрическому эпителию первичный очаг инфекции
у мужчин формируется, как правило, в уретре, протекая в большинстве случаев в дальнейшем как уретропростатит, везикулопростатит, эпидидимит, а у женщин - в уретре и шейке матки, нередко являясь источником восходящей инфекции, захватывающей матку, маточные трубы, яичники, брюшину и т. д., и экстрагенитальных инфекций различной локализации, в т. ч. поражения прямой кишки, обусловленного способностью к существованию возбудителя в клетках плоского эпителия.
C. trachomatis является ведущим причинным фактором возникновения цервицитов у женщин, они выявляются у 42-90 % всех обследованных с данной патологией [2, 4]. Кроме того, C. trachomatis обнаруживают у 8 % женщин с неоплазией шейки матки и 18 % с цервикальным раком [6]. Урогенитальный хламидиоз может предшествовать нарушению функции яичников, а затем сопутствовать этим нарушениям [1, 2]. Сальпингиты и сальпингоофориты хламидийной этиологии, по данным разных авторов, встречаются в 19-85 % случаев [7].
Ведущим синдромом хламидиоза, имеющим особое социальное значение, является бесплодие. C. trachomatis находят у 20-65 % женщин, страдающих данной патологией [1, 7]. При хламидиозе наблюдается нарушение половой функции у мужчин [7]. Хламидийная инфекция является непосредственной причиной развития перитубарных сращений, ферментативных и иммунологических изменений, нарушает проходимость маточных труб, транспорт и нида-цию яйцеклетки, изменяет сперматогенез и оогенез. Выявлено отрицательное влияние данной инфекции на овуляцию, оплодотворение, имплантацию эмбриона и дробление зиготы.
Исход беременности у женщин с генитальным хламидио-зом чаще, чем в общей популяции, неблагоприятен за счет прекращения беременности на ранних сроках (замершая беременность, ранний выкидыш) [6]. По данным А М.Савичевой, М. А.Башмаковой (1998), послеродовый эндометрит встречается у 22 % родильниц, инфицированных хла-мидиями [7].
I ДИАГНОСТИКА
Чрезвычайно важное значение в выявлении хламидийной инфекции имеет своевременная лабораторная диагностика C. trachomatis [6]. Исторически первым методом, который стал использоваться в диагностике хламидийной инфекции, был метод обнаружения телец Гальберштедтера - Провачека в цитоплазме пораженных клеток эпителия конъюнктивы, цервикального канала, уретры, парауретральных ходов и других клеток в сочетании с общей оценкой цитологической картины изучаемого материала. Также возможно использовать в качестве предварительной диагностики хламидийных поражений гениталий метод окраски цервикальных мазков по Папаниколау [3].
Высокоинформативны в диагностике хламидийной инфекции методы прямой и непрямой иммунофлюоресценции, иммуноферментный анализ. Также к современным моле-
кулярно-биологическим методам диагностики хламидиоза относится полимеразная цепная реакция (ПЦР), при которой благодаря феномену амплификации ДНК хламидий увеличивается число инфекционных единиц, в связи с чем облегчается их определение [3]. Чувствительность и специфичность ПЦР - 95,3 и 100 %, а прогнозируемые положительные и отрицательные значения - 100 и 99,5 % соответственно [6].
■ Исторически первым методом, который стал использоваться в диагностике хламидийной инфекции, был метод обнаружения телец Гальберштедтера -Провачека в цитоплазме пораженных клеток эпителия конъюнктивы, цервикального канала, уретры, парауретральных ходов и других клеток в сочетании с общей оценкой цитологической картины изучаемого материала
ЛЕЧЕНИЕ
При неосложненном хламидиозе нижних отделов мочеполовых органов используют главным образом макролиды: (азитромицин, рокситромицин), тетрациклины (доксици-клин), фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин). Кроме того, лечебная тактика направлена на устранение явлений конгестии в малом тазу и улучшение оттока застоявшегося секрета в предстательной железе, разрешение инфильтратов, стимуляцию крово-и лимфообращения и нормализацию функции пораженных органов мочеполового тракта. Важнейшее значение имеет также нормализация иммунного статуса, подавление аутоагрессии, что связано с нарушениями клеточного и гуморального иммунитета при урогенитальном хламидиозе, описанными выше.
В настоящее время основой иммунотерапии при урогенитальном хламидиозе является интерферонотерапия, что неудивительно, ведь ИФН как естественные факторы неспецифической защиты организма и медиаторы иммунитета обладают самым широким спектром действия.
Началом истории применения ИФН в клинической практике можно считать 1805 г., когда Е. Jenner обнаружил, что у людей, страдающих простым герпесом, прививка оспенной вакцины не вызывает развития характерных для нее кожных проявлений. Подобное наблюдение, названное «дженнеров-ским эффектом», было подтверждено в 1925 г. сообщением W.Gildemeister и S.Herzberg о том, что в опытах на животных им удалось обнаружить перекрестное иммунизирующее действие между вирусами ветряной оспы и простого герпеса. Подобная способность одного вируса подавлять или значительно снижать инфекционное действие другого получила название интерференции. Однако данный феномен долгое время оставался непонятным.
Лишь в 1957 г. вещество, ответственное за феномен интерференции вирусов, было названо авторами его открытия А.Айзексом и ГЛиндеманом интерфероном. Проведенные затем многочисленные экспериментальные исследования ИФН как у нас в стране, так и за рубежом позволили считать его «естественным противовирусным антибиотиком», вырабатывающимся в организме и обладающим широким спектром иммунного действия. Первые клинические опыты аппликаций человеческого лейкоцитарного ИФН (ЧЛИ) в офтальмологии, а затем в дерматологии убедительно показали значительное сокращение длительности обострения инфекционного процесса, что послужило толчком для формирования иммунного направления терапии и вторичной профилактики инфекционных заболеваний. Однако высокая стоимость ЧЛИ ограничивала его практическое использование. Ситуация изменилась после синтеза рекомбинантных генно-инженерных ИФН, и в настоящее время препараты этой группы достаточно широко применяются как парентерально, так и наружно.
Система ИФН направлена на распознавание и элиминацию чужеродной генетической информации (табл. 1).
Таблица 1. Интерфероны человека и их основные характеристики
Характеристики ИФН- ИФН- ИФН-
Клетки-продуценты Лейкоциты Фибробласты Т-лимфоциты, NK, макрофаги
Индукторы ИФН Вирусы, природные и синтетические нуклеиновые кислоты, низко-и высокомолекулярные соединения (полифенолы и др.) Вирусы, природные и синтетические нуклеиновые кислоты, низко- и высокомолекулярные соединения (полифенолы и др.) Митогены, специфические антигены, микроорганизмы
Локализация генов 9-я хромосома 9-я хромосома 12-я хромосома
Число кодирующих генов о 00 1 хГ т-н 1 1
Физиологическая функция в организме человека Антивирусные свойства Антивирусные свойства Иммунорегуляторные и антипролиферативные свойства
ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ
ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ
Основные эффекты ИФН, которые он осуществляет во взаимодействии с другими цитокинами, можно разделить на противовирусный, противомикробный, антипролифера-тивный и иммуномодулирующий. Перечисленные эффекты, присущие ИФН, делают их универсальным фактором неспецифической резистентности, обеспечивающим защиту организма от чужеродной информации (вирусы, бактерии, хламидии, микоплазмы, патогенные грибы, онкогены). Кроме непосредственного действия на системы репродукции вирусов, ИФН являются важными медиаторами иммунитета, что позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов [9-11].
■ В настоящее время основой иммунотерапии при урогенитальном хламидиозе является интерферонотерапия, что неудивительно, ведь ИФН как естественные факторы неспецифической защиты организма и медиаторы иммунитета обладают самым широким спектром действия.
Существует довольно много зарубежных и российских препаратов, рекомбинантных препаратов ИФН. Однако препараты вводятся в организм больного парентеральным путем (внутривенно, внутримышечно, подкожно) и, как правило, в высоких дозах (3-10 млн МЕ/сут). При этом наблюдаются побочные эффекты: гриппоподобный синдром, сильные головные боли, артралгия, депрессивное состояние, галлюцинации, выпадение волос, диарея, что существенно ограничивает использование парентеральных форм ИФН в клинической практике, в т. ч. и при урогенитальной инфекции.
В результате фундаментальных исследований онтогенеза системы ИФН, проведенных в отделе ИФН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф.Гамалеи РАМН (Москва) под руководством профессора В. В.Малиновской, при создании препарата Виферон была найдена реальная возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов ИФН, что было сделано за счет создания новых форм препаратов ИФН [10, 11].
I КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Виферон представляет собой комплексный препарат, в состав которого входят интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2р (ИФН-а-2р), мембраностабилизирующие компоненты (антиоксиданты), токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и основа. Препарат выпускается в трех лекарственных формах: ректальные суппозитории, мазь и гель [11, 12]. В состав препарата Виферон в форме суппозиториев входят человеческий рекомбинантный (без использования компонентов донорской крови) ИФН-а-2р,
витамины Е и С, основа (масло какао). В состав мази Виферон входят человеческий рекомбинантный (без использования компонентов донорской крови) ИФН-а-2, витамин Е и смесь ланолина безводного с вазелином медицинским в качестве основы. В состав геля Виферон входят человеческий рекомбинантный (без использования компонентов донорской крови) ИФН-а-2р, а-токоферол, метионин, бензойная и лимонная кислоты и вспомогательные вещества с гелевой основой.
Виферон оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Под воздействием ИФН в организме усиливается активность естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, экспрессия антигенов МНС I и II типа. Препарат также непосредственно ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов, хламидий.
Повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса, является причиной снижения противовирусной активности ИФН. Токоферола ацетат и аскорбиновая кислота, входящие в состав препарата Виферон, являются мембраностабилизирующими компонентами, антиоксидантами, в сочетании с которыми противовирусная активность рекомбинантного ИФН-а-2р возрастает в 10-14 раз. Кроме того, усиливается иммуномодулирующее действие ИФН на Т- и В- лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е.
Виферон занял важное место в терапии персистирующего хламидиоза и других урогенитальных инфекций. По мнению А.В.Молочкова, ИФН-а, в спектр действия которого входит не только стимулирующее влияние ТЫ-клеток, но и непосредственное влияние на персистентные штаммы хламидий с потенцированием реверсии к исходным формам, является оптимальным препаратом для иммунотерапии хронической хламидийной инфекции. При сравнении титров ИФН в сыворотке крови здоровых добровольцев при внутривенном, внутримышечном и ректальном с антиоксидантами введении рекомбинантного ИФН-а-2р, отмечено, что при введении 1 млн МЕ ИФН ректально титр ИФН в сыворотке крови превышал таковой как при внутривенном, так и при внутримышечном введении 2 млн МЕ ИФН. Существенно, что даже при длительном применении Виферона (в течение 2 лет) не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность ИФН-а-2р [13].
Доказано, что взаимодействие компонентов Виферона позволяет значительно снизить курсовые дозы и продолжительность курсов антибиотикотерапии, а также в значительной степени уменьшить иммуносупрессивный и токсический эффекты, связанные с применением антибактериальных препаратов. Установлено, что при применении Виферона в течение 2 лет не образуются антитела, нейтрализующие противовирусную активность рекомбинантного ИФН-а-2 р.
Доказана также высокая эффективность Виферона не только при урогенитальном хламидиозе, но и при других урогенитальных инфекциях. Виферон используется
медицинскии
СОВеТ №7 2012
при таких поражениях, как генитальный герпес, цитомега-ловирусная инфекция, уреаплазмоз, трихомониаз, гардне-реллез, папиллома-вирусная инфекция, бактериальный вагиноз, рецидивирующий вагинальный кандидоз, мико-плазмоз.
Так, О.В.Почтаренко и С.А.Галустян сообщили об опыте применения суппозиториев Виферон у пациентов, которым аногенитальные папилломы удаляли радиоволновым методом. Всем больным на первом этапе назначали Виферон по 1 млн МЕ в виде ректальных суппозиториев 1 раз в день вечером в течение 10 суток. По завершении курса проводили радиохирургическое лечение на аппарате «Сургитрон ТМ» с исходной частотой 3,8 МГц. За одну процедуру удаляли все образования. После проведения радиохирургического лечения повторно назначали 10-дневный курс Виферона (по 1 млн МЕ 1 раз вечером per rectum). В процессе применения первого 10-дневного курса свечей Виферон у всех больных удалось добиться стабилизации патологического процесса. Отмечали прекращение появления свежих кондилом, периферического и экзофитного роста имеющихся кондиломатозных образований, а также значительно снизилась острота воспалительной реакции. После проведения радиохирургического лечения ни в одном случае не было грубых ожоговых струпов, заживление происходило под фибриновой пленкой, отторгавшейся во время первой после операции менструации. У 7 пациенток отмечали после операции проходящее чувство жжения и легкой болезненности, которые эффективно купировались после введения Виферона при локализации патологических элементов на слизистой оболочке влагалища и в области анального отверстия. При проведении второго 10-дневного курса Виферона (17—20-е сутки от начала лечения) на месте бывших кондиломатозных образований возникали явления легкой рубцовой атрофии. В ряде случаев обратная эволюция экзофитных элементов не сопровождалась проявлением стойких вторичных изменений [14].
Так, С.И.Роговская, А.В.Жданов и соавт. в исследовании интерфероновой системы у женщин с хронической папилло-ма-вирусной инфекцией установили, что иммуномодулирующая терапия с применением Виферона на протяжении 1 месяца нормализует концентрацию ИФН в крови (у 39,4 %) и продукцию ИФН-g лимфоцитами в ответ на индукторы (87,9 %), в то время как после монотерапии с применением лазера эти параметры улучшаются лишь в 13,2 и 7,6 % случаев соответственно. Авторы делают вывод, что стойкое комплексное воздействие на собственную систему ИФН происходит при иммуномодулирующей терапии папиллома-вирусной инфекцией [15].
Т.Г.Сухих, Н.СЛогинова изучали состояние интерферо-нового статуса при остроконечных кондиломах влагалища и вульвы, обусловленных папиллома-вирусной инфекцией, до и на фоне лечения препаратом Виферон. Исследованы 20 женщин с множественными остроконечными кондиломами влагалища и вульвы, обусловленными вирусом папилломы человека. Иммунокорригирующую терапию получали
ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ
ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ
12 пациенток, 8 больным лечение иммунными препаратами не проводилось. Все женщины основной группы получали внутривлагалищно суппозитории Виферон 1 раз в день в течение 10 дней и ларифан по 2 мл внутримышечно. У пациенток 1-й группы в течение 1 месяца после лечения остроконечные кондиломы небольших размеров элиминировались в 4 случаях и значительно уменьшились в 2 (50 %), в то время как во 2-й группе экзофитные образования исчезли спонтанно лишь у 1 (12 %) женщины. При этом показатели интерферонового статуса у пациенток 1-й группы нормализовались или имели тенденцию к нормализации [16].
Т.А.Набиев сообщает об эффективности терапии герпесвирусных поражений у ВИЧ-инфицированных пациентов суппозиториями Виферон в составе комплексной терапии [17].
И.М.Нестеров, А.А.Тотолян, Э.К.Айламазян в пособии для
Ы практикующих врачей «Иммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской поло-
вой сферы» предлагают применять Виферон при вирусных инфекциях, в т. ч. ВПЧ, урогенитальном хламидиозе, в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза [18].
Виферон имеет оптимальный профиль безопасности [19, 20]. Так, при применении по показаниям в рекомендуемых дозах побочное действие не выявлено. Противопоказания -только повышенная чувствительность к маслу какао (составная часть препарата). У беременных по показаниям разрешено применение низкодозированных препаратов: Виферона 150 000 МЕ и Виферона 500 000 МЕ. Лекарственное взаимодействие препарата Виферон не описано.
Таким образом, несомненно, оправданно широкое использование препарата Виферон в комплексной терапии инфекционных поражений урогенитального тракта, что определяется его высокой эффективностью, оптимальным профилем безопасности, оптимальным соотношением «стоимость - эффективность». М,
ЛИТЕРАТУРА
1. Заболевания, передаваемые половым путем: Информационно-аналитический бюллетень ассоциации. САНАМ. 1994; 1-6; 1995; 1-6; 1996; 1-6.
2. Инфекции, передаваемые половым путем. Пресс-релиз ВОЗ. ИППП. 2007; 5.
3. Чеботарев В. В. Урогенитальный хламидиоз: современные проблемы диагностики, патогенеза, лечения. Журн. дерматовенерол. и косметол. 1997; 2: 5-10.
4. Шаткин А. А. Исторические и эпидемиологические аспекты хламидийной инфекции в СССР. Актуальные микробиологические и клинические проблемы хламидийной инфекции. М., 1990; 5-8.
5. Машкиллейсон А. Л., Мартынова В. Р., Гомберг М. А., Еременко С. Н. Урогенитальные хламидийные инфекции.
Диагностика и лечение: Руководство для врачей. М., 1998.
6. Погодин О. К. Хламидийная инфекция в акушерстве, гинекологии и перинатологии. Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 1997.
7. Савичева А. М., Башмакова М. А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия. Н. Новгород: Изд-во НГМА,
1998.
8. Косарев В. В., Бабанов С. А., Вербовой А. Ф. Справочник клинического фармаколога. Ростов-на-Дону: «Феникс». 2011.
478 с.
9. Косарев В. В., Бабанов С. А., Астахова А. В. Фармакология и лекарственная терапия. Справочник/под ред. чл.-корр.
РАМН В. К. Лепахина. М.: «Эксмо». 2009. 482 с.
10. Малиновская В. В. Виферон - новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат//Лечащий врач. 1998. № 1.
С. 34-37.
11. Малиновская В. В. Новый комплексный препарат Виферон и его применение в иммунореабилитации в педиатрической и акушерской практике/Дйегпайопа! Journal of Immunorehabilitation. 1998. №10. С. 76-85.
12. Деленян Н. В., Ариненко Е. Н., Мешкова Е. Н. и др. Виферон//Руководство для врачей под ред. В. В. Малиновской. М., 2004.
13. Молочков А. В. Место иммунотерапии в комплексном лечении хронической урогенитальной хламидийной инфекции. Эффективн. фармакотер. в акуш. и гинекол. 2007; 2: 12-5.
14. Почтаренко О. В., Галустян С. А. Опыт применения Виферона 1 млн МЕ и метода радиоволновой хирургии при лечении поражений аногенитальной области вирусом папилломы человека. Врач и аптека XXI века. 2007; 3: 28-9.
15. Rogovskaya S. I., Zhdanov A. V., Loginova N. S. et al. Interferon system in women with genital papillomavirus infection receiving immunomodulatory therapy. Bull Exp Biol Med 2002; 134 (5): 463-6.
16. Сухих Т. Г, Логинова Н. С. и др. Виферон в лечении заболеваний гениталий женщин, обусловленных папиллома-вирусной инфекцией. Сб. трудов научно-практической конференции «Новые перспективы применения препаратов интерферона в педиатрии и гинекологии». С. 6-8.
17. .Набиев Т. А., Давидян М. И. Виферон в комплексном лечении герпес-вирусных поражений у ВИЧ-инфицированных пациентов. Рос. журн. кожн. и венерич. бол. 2006.
18. Айламазян Э. К., Павлов И. П., Нестеров И. М., Тотолян А. А. Иммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы. Практическое пособие для практикующих врачей акушеров-гинекологов, студентов медицинских вузов, врачей-интернов и клинических ординаторов. СПб.: Тактик-Студио, 2007.
19. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А. Применение индукторов интерферона в лечении вторичных иммунодефицитных состояний//Терапевтический архив. №11. 1998. С. 15-21.
20. Нагорный А. Е. Индукция эндогенных интерферонов в лечении хронического резистентного хламидиоза// Дерматолога та венеролопя. 2010. №3.
