CC BY
3287
Парентеральные формы глюкокортикостероидов
Клиническая фармакология парентеральных форм глюкокортикостероидов
В клинической практике применяются природные глюкокортикостероиды (ГКС) -кортизон и гидрокортизон — и их синтетические и полусинтетические производные. В зависимости от наличия или отсутствия в структуре препаратов атомов фтора или хлора препараты ГКС делятся на негалогенизиро-ванные (преднизолон, метилпреднизолон) и галогенизированные (триамцинолон, декса-метазон, бетаметазон).
Природные ГКС обладают минералокор-тикоидной активностью, хотя и более слабой, чем истинные минералокортикоиды. Негало-генизированные полусинтетические ГКС также оказывают минералокортикоидные эффекты, выраженность которых меньше, чем у природных ГКС (табл. 1). У галогенизи-рованных препаратов минералокортикоид-ная активность практически отсутствует.
Целенаправленное изменение структуры природных ГКС привело к повышению глю-кокортикоидной активности (см. табл. 1) и снижению минералокортикоидной. В настоящее время наиболее высокой глюкокортико-идной активностью обладают галогенизиро-ванные метазоны (бетаметазон, дексаметазон).
В анестезиологической и реанимационной практике используют водорастворимые препараты ГКС для внутривенного введения.
Механизм действия
Основное действие ГКС реализуется на уровне ядерных структур клетки и заключается в регуляции экспрессии определенных генов. ГКС взаимодействуют со специфическими белковыми рецепторами клеток-мишеней в цитоплазме (цитозольными рецепторами). Образовавшийся комплекс гормон-рецептор перемещается в ядро, где связывается с ко-активирующими молекулами и чувствительным элементом генов. В результате этого в
^ Е.О. Борисова
Кафедра клинической фармакологии РГМУ
клетках активируются процессы транскрипции генов (геномный эффект) и повышается скорость синтеза белков, обладающих противовоспалительным эффектом: липокорти-на-1, интерлейкина (ИЛ) 10, антагониста рецепторов ИЛ-1, ингибитора ядерного фактора кВ, нейтральной эндопептидазы и некоторых других. Действие ГКС проявляется не сразу, а спустя определенное время (несколько часов), которое необходимо для экспрессии гена и последующего синтеза белка.
Однако ряд действий ГКС реализуется достаточно быстро — вероятно, они становятся следствием внегеномных эффектов ГКС, которые заключаются во взаимодействии с факторами транскрипции и ингибиторными белками. Последние являются регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и др., фактора некроза опухоли а, грануло-цитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, воспалительного белка макрофагов и др.), а также их рецепторов,
Таблица 1. Сравнительная характеристика системных ГКС
Препарат Продол- житель- ность действия Противо- воспали- тельная актив- ность* Минерало-кортикоид-ная активность*
Гидрокортизон Короткая 1 1,0
Преднизолон Средняя 4 0,8
Метил- Средняя 5 0,1
преднизолон
н о оло ин ?! и Длительная 5 5 ,0 0,
Дексаметазон Длительная 30 0,05
Бетаметазон Длительная 30 0,05
* По отношению к гидрокортизону.
Лечебное дело 3.2007
Клиническая фармакология
молекул адгезии, протеиназ и др. Итогом этого взаимодействия становится торможение транскрипции провоспалительных и иммуномодулирующих генов.
Фармакологические эффекты
Противовоспалительное, противоаллергическое и иммуносупрессивное действие
ГКС подавляют продукцию множества факторов, которые являются критическими для запуска и развития воспалительной реакции. Действие ГКС направлено на основные компоненты воспаления: медиаторы, сосудистый и клеточный компоненты. ГКС уменьшают продукцию простаноидов и лейкотрие-нов, индуцируя биосинтез липокортина, который ингибирует фосфолипазу А2, а также экспрессию гена циклооксигеназы-2. За счет влияния на продукцию про- и противовоспалительных медиаторов ГКС стабилизируют лизосомальные мембраны, снижают капиллярную проницаемость, что объясняет их выраженный эффект на экссудативную фазу воспаления. Стабилизация лизосомальных мембран приводит к ограничению выхода из них протеолитических ферментов и предупреждает деструктивные процессы в тканях. Тормозится накопление лейкоцитов в зоне воспаления, а также активность макрофагов и фиб-робластов. Угнетая размножение фиброблас-тов и синтез ими коллагена, ГКС способны подавлять пролиферативную фазу воспаления. Торможение созревания базофилов под действием ГКС приводит к уменьшению синтеза медиаторов немедленных аллергических реакций. Таким образом, ГКС способны подавлять и ранние, и поздние проявления воспаления, а также реакции пролиферации при хроническом воспалении.
Противовоспалительный эффект ГКС неспецифичен и проявляется при любых повреждающих стимулах: физических, химических, бактериальных или иммунопатологических (таких как гиперчувствительность или аутоиммунные реакции). Неспецифический характер противовоспалительного эффекта делает ГКС пригодными для воздействия на многочисленные патологические процессы. Хотя действие ГКС не затрагивает причин,
8 Лечебное дело 3.2007
лежащих в основе воспалительного заболевания, и никогда его не излечивает, подавление проявлений воспаления имеет огромное клиническое значение.
Провести четкую грань между механизмами, обеспечивающими противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты ГКС, невозможно, поскольку многие факторы, в том числе цитокины, играют важную роль в развитии обоих типов патологических процессов. Нарушение продукции регуляторных и эффекторных цитокинов, а также экспрессии молекул, обеспечивающих взаимодействие иммунокомпетентных клеток, приводит к разрегуляции иммунного ответа, его незавершенности или полной блокаде. Тормозя продукцию цитокинов, регулирующих различные фазы иммунного ответа, ГКС эффективно блокируют иммунный ответ на любой стадии его развития.
ГКС имеют огромное клиническое значение при лечении иммунопатологических заболеваний - как с преимущественными нарушениями гуморального иммунитета (например, крапивница), так и опосредуемыми клеточными иммунными механизмами (например, отторжение трансплантата). Подавление выработки антител развивается только при введении очень высоких доз ГКС спустя неделю после начала терапии.
Второй механизм, объясняющий иммуно-супрессивное действие ГКС, - это усиление продукции в клетках эндонуклеаз. Активация эндонуклеаз является центральным событием поздних этапов апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Индуцированный ГКС апоптоз затрагивает лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы и тучные клетки, что проявляется в виде цитопений. Действие ГКС на нейтрофилы противоположно: апоптоз этих клеток угнетается, а продолжительность их циркуляции возрастает, что служит причиной нейтрофилии крови. Однако ГКС вызывают резкое снижение функциональной активности нейтрофилов: угнетается их миграция из крови в ткани и способность проникать в очаги воспаления.
Влияние на обмен веществ
За счет непосредственного взаимодействия с ДНК ГКС индуцируют или ингибируют син-
Парентеральные формы глюкокортикостероидов
тез ферментов, которые участвуют в регуляции обмена веществ, что является основной причиной нежелательных эффектов (НЭ) ГКС. Большинство метаболических НЭ проявляются только при длительной терапии ГКС.
Углеводный обмен. ГКС оказывают стимулирующее действие на глюконеогенез. ГКС увеличивают образование гликогена и продукцию глюкозы в печени, а в периферических тканях ингибируют действие инсулина и уменьшают проницаемость клеточных мембран для глюкозы. В результате могут развиваться гипергликемия и глюкозурия.
Белковый обмен. ГКС снижают синтез белка и усиливают его распад, что проявляется отрицательным азотным балансом. Особенно выражен этот эффект в мышечной ткани, коже и костной ткани. Проявлениями отрицательного азотного баланса служат похудание, мышечная слабость, атрофия кожи и мышц, стрии, кровоизлияния. Снижение синтеза белка становится одной из причин замедления регенеративных процессов. У детей нарушается формирование тканей, в том числе костной, замедляется рост.
Липидный обмен. ГКС оказывают местное липолитическое действие в области конечностей, одновременно с этим индуцируется ли-погенез в области туловища. В результате при систематическом применении ГКС происходит перераспределение жира: значительные количества жира накапливаются в области лица, спины, плеч при уменьшении жировой ткани конечностей. ГКС усиливают синтез жирных кислот и триглицеридов, вызывают гиперхолестеринемию.
Водно-солевой обмен. Длительное назначение ГКС приводит к реализации их минера-локортикоидной активности. В почках усиливаются реабсорбция натрия и секреция калия. Задержка ионов натрия в организме вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления. Минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным ГКС.
ГКС имеют тенденцию вызывать отрицательный баланс кальция в организме, снижая всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и повышая его экскрецию почками, что может вызвать гипокальциемию и гипер-
кальциурию. При длительном назначении ГКС нарушение обмена кальция вкупе с распадом белкового матрикса в костной ткани приводит к развитию остеопороза.
Влияние на систему крови
ГКС уменьшают в периферической крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Одновременно возрастает содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофи-лов и тромбоцитов. Эти изменения отмечаются после введения даже одной дозы ГКС с максимальной выраженностью эффекта через 4—6 ч. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При длительном лечении ГКС изменения картины крови сохраняются в течение 1—4 нед.
Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
По принципу обратной связи ГКС оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковую систему (ГГНС), уменьшая продукцию адренокортикотропно-го гормона (АКТГ). Развивающаяся при этом недостаточность функции коры надпочечников может проявиться при резкой отмене ГКС. Риск развития надпочечниковой недостаточности значительно повышается при регулярном приеме ГКС дольше 2 нед.
Противострессовое действие
ГКС являются адаптивными гормонами, повышающими устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса продукция эндогенного кортизола значительно увеличивается (в 10 раз и более). Взаимодействия между иммунной системой и ГГНС могут представлять собой один из механизмов про-тивострессового эффекта ГКС. Показано, что функция ГГНС регулируется многими цито-кинами: ИЛ-1, 2, 6, фактором некроза опухоли а. Все эти цитокины оказывают стимулирующее действие на ГГНС, многие имеют широкий круг эффектов. Например, ИЛ-1 стимулирует выделение кортикотропин-вы-свобождающего гормона гипоталамическими нейронами, прямо воздействует на гипофиз и надпочечники, усиливая высвобождение соответственно АКТГ и кортизола. В то же время ГКС способны ингибировать многие зве--------------------Лечебное дело 3.2007
Клиническая фармакология
нья иммунной системы, в том числе продукцию цитокинов. Таким образом, ГГНС и иммунная система во время стресса оказывают двусторонние влияния, что имеет большое значение для поддержания гомеостаза и защищает организм от потенциально жизнеугрожающих последствий развернутой воспалительной реакции.
Пермиссивное действие
ГКС могут оказывать влияние на действие других гормонов, в значительной мере потенцируя их эффекты. Такое пермиссивное действие ГКС обусловлено вызванными ГКС изменениями в синтезе белков, модулирующих ответ тканей на определенные стимулы. Так, малые дозы ГКС вызывают значительное потенцирование липолитического действия катехоламинов. ГКС также повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам и усиливают прессорное действие ангиотензина II. Считается, что благодаря этому ГКС оказывают тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Напротив, недостаточность выработки естественных ГКС характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин. ГКС усиливают и бронходилатирующее действие катехоламинов, восстанавливая чувствительность к ним Р-адренорецепторов и стимулируя биосинтез этих рецепторов в бронхиальном дереве.
Фармакокинетика
ГКС являются липофильными молекулами небольшого размера, легко проходящими через клеточные барьеры путем простой диффузии. При приеме внутрь ГКС хорошо вса-
сываются из верхних отделов тощей кишки. Максимальная концентрация в крови создается через 0,5—1,5 ч.
Скорость развития эффектов и продолжительность действия ГКС зависят от лекарственной формы, растворимости и скорости метаболизма препарата. ГКС производят во многих лекарственных формах. Особенности инъекционных форм обусловлены как свойствами самого ГКС, так и связанного с ним эфира. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и оказывают быстрое, но сравнительно кратковременное действие. Их можно вводить внутримышечно и внутривенно. Ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, они нерастворимы в воде и всасываются медленно, на протяжении нескольких часов. Эти соединения предназначены для введения в полости суставов и суставные сумки, их действие достигает максимума через 4—8 дней и сохраняется до 4 нед.
В крови ГКС образуют комплексы с белками плазмы — альбуминами и транскортином. Если природные ГКС связываются с транс-кортином на 90%, а с альбуминами — на 10%, то синтетические ГКС (за исключением преднизолона) связываются преимущественно с альбумином (около 60%), а около 40% циркулируют в свободном виде. На 25—35% свободные ГКС депонируются эритроцитами и лейкоцитами. Биологически активны только не связанные с белками ГКС. Они легко проходят через слизистые оболочки и гисто-гематические барьеры (в том числе гематоэн-цефалический и плацентарный), быстро выводятся из плазмы.
Метаболизм ГКС происходит преимущественно в печени, частично в почках и других тканях. В печени происходит гидроксилирова-ние ГКС и их конъюгация с глюкуронидом
Таблица 2. Некоторые фармакокинетические характеристики ГКС
Препарат Время достижения максимальной концентрации в плазме, ч Период полувыведения из плазмы, ч Период биологического полудействия, ч
Гидрокортизон 1,0 0,5-2 8-12
Преднизолон 1,5 2-4 18-36
Дексаметазон 1,5 5 36-54
Бетаметазон 1,5 5 36-54
Лечебное дело 3.2007
Парентеральные формы глюкокортикостероидов
или сульфатом. Природные ГКС кортизон и преднизон приобретают фармакологическую активность только после метаболизма в печени с образованием гидрокортизона и предни-золона соответственно. Метаболизм синтетических ГКС в печени путем восстановления и конъюгации происходит медленнее по сравнению с природными ГКС. Введение в структуру ГКС фтора или хлора замедляет метаболизм препаратов и удлиняет их период полувыведе-ния (табл. 2). Действие фторированных ГКС продолжается дольше, но одновременно они сильнее угнетают ГГНС.
ГКС выводятся из организма почками путем клубочковой фильтрации в форме неактивных метаболитов. При однократном прохождении через почки большая часть ГКС (85%) реабсорбируется в канальцах и лишь около 15% выводится из организма. При почечной недостаточности коррекция дозы ГКС не производится.
Применение
Для фармакодинамической терапии (в отличие от заместительной терапии — при надпочечниковой недостаточности) предпочтительно использовать ГКС с низкой минера-локортикоидной активностью. Применяемые в клинической практике ГКС имеют определенные различия по выраженности основных терапевтических эффектов, фармакокинетике и спектру НЭ, которые необходимо учитывать при их назначении.
ГКС используются в анестезиологической и реаниматологической практике при следующих состояниях:
• гипотония при массивных кровотечениях;
• гипотония при острой сердечно-сосудистой недостаточности;
• травматический, геморрагический и инфекционно-токсический шок;
• острые аллергические реакции (анафилактический шок, астматический статус, отек Квинке, острая крапивница, острые токси-ко-аллергические реакции и т.д.);
• аллергические реакции на наркотические анальгетики или другие фармакологические препараты;
• острая надпочечниковая недостаточность. Для экстренной терапии таких состояний,
как шок, аллергические реакции, интоксика-
ция, ГКС вводят внутривенно. Введение может быть однократным или повторным в течение нескольких суток.
Основным показанием для применения ГКС во время анестезии и в раннем послеоперационном периоде является снижение систолического артериального давления <80 мм рт. ст., которое может наблюдаться при многих патологических состояниях. Внутривенное введение ГКС во время индукции анестезии и ее поддержания позволяет достичь быстрой стабилизации гемодинамики на фоне комплексного лечения в течение 10 мин с момента введения начальной дозы.
Во время оперативного вмешательства ГКС используют в широком диапазоне доз: 20—100 мг в пересчете на преднизолон. Эффективность их применения в комплексной терапии достигает 96%. Чаще всего отсутствие гемодинамического эффекта отмечается у больных при снижении артериального давления в ответ на введение местного анестетика (например, тримекаина). Не отмечено эффекта разовых доз ГКС у больных с выраженной интоксикацией при сохранении ее источника, а также в редких случаях исходной резистентности организма к препарату.
При тяжелых нарушениях кровообращения лечебное действие ГКС реализуется через увеличение тканевой перфузии и венозного оттока, нормализацию периферического сопротивления и сердечного выброса, стабилизацию клеточных и лизосомальных мембран и др. Хотя ГКС традиционно применяются при различных видах шока, их эффективность при этих состояниях остается недоказанной. Это связано со сложностью учета всего многообразия факторов, которые лежат в основе развития шока и оказывают влияние на эффективность терапии. Применение ГКС при шоке должно проводиться в сочетании со всеми фармакологическими средствами для коррекции его осложнений.
Широкое применение ГКС находят в терапии аллергических реакций, возникающих во время анестезиологического обеспечения оперативных вмешательств. При тяжелых аллергических реакциях внутривенное введение адекватных доз ГКС оказывает терапевтический эффект, однако начало действия ГКС при этом отсрочено. Так, основные эф--------------------Лечебное дело 3.2007
Клиническая фармакология
фекты гидрокортизона развиваются только спустя 2—8 ч после его введения. Поэтому больным с тяжелыми аллергическими реакциями во избежание бронхоспазма необходимо немедленное назначение адреналина.
ГКС оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развившейся до и во время оперативных вмешательств. Для проведения заместительной терапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон.
Введение длительнодействующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск осложнений и смерти на 40—50%.
НЭ и предостережения
Вероятность развития НЭ во многом зависит от продолжительности лечения и назначаемой дозы ГКС. Они более вероятны при длительном (более 2 нед) применении ГКС, особенно в больших дозах. Однако даже очень высокие дозы ГКС при использовании их в течение 1—5 дней обычно не вызывают развития НЭ. Это связано с тем, что значительная часть НЭ ГКС является следствием метаболических нарушений и требует большего времени для своего развития. Проведение заместительной терапии также считается безопасным, поскольку для лечения используют очень низкие дозы ГКС, которые не вызывают подавления функции надпочечников и развития других НЭ, связанных с избытком экзогенных ГКС.
НЭ, характерные для длительной фармако-динамической терапии ГКС:
1. Характерные для начальных этапов лечения (по существу, неизбежные):
• бессонница;
• эмоциональная лабильность;
• повышенный аппетит, прибавка в весе.
2. Типичные при наличии у больных факторов риска или НЭ других лекарств:
• артериальная гипертензия;
• гипергликемия (вплоть до развития сахарного диабета);
• язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
• угри.
3. Ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени:
• кушингоид;
• подавление ГГНС;
• склонность к инфекционным заболеваниям;
• остеонекроз;
• миопатия;
• плохое заживление ран.
4. Поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией):
• остеопороз;
• катаракта;
• атеросклероз;
• задержка роста у детей;
• жировая дистрофия печени.
5. Редкие и непредсказуемые:
• психоз;
• доброкачественная внутричерепная гипертензия;
• глаукома;
• эпидуральный липоматоз;
• панкреатит.
Резкое прекращение краткосрочной (в течение 7—10 дней) терапии ГКС не сопровождается развитием острой надпочечниковой недостаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизола все же происходит. Более длительная терапия ГКС (дольше 10—14 дней) требует постепенной отмены препаратов.
При ежедневном длительном приеме синтетические аналоги ГКС с большим периодом полувыведения вызывают НЭ чаще, чем препараты с меньшим периодом полувыведе-ния. Резкое прекращение длительной терапии ГКС может привести к острой надпочечниковой недостаточности из-за подавления способности коры надпочечников синтезировать кортикостероиды. Для полного восстановления функции надпочечников может потребоваться от 2 мес до 1,5 лет.
У больных с гипотиреозом, циррозом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старческого возраста действие ГКС может усиливаться.
ГКС хорошо проникают через плаценту. Природные и нефторированные ГКС в целом безопасны для плода и не ведут к внутриутробному развитию синдрома Кушинга и угнетению ГГНС. Фторированные ГКС при длительном приеме могут вызывать НЭ, в том числе и уродства. Роженице, принимавшей ГКС в течение последних 1,5—2 лет, для предупреждения острой надпочечниковой недо-
Лечебное дело 3.2007
Таблица 3. Лекарственные взаимодействия ГКС
Лекарственные препараты Результат взаимодействия Рекомендации
Барбитураты Ускорение метаболизма Контролировать ответ
и уменьшение эффекта ГКС на терапию ГКС
Вакцины Уменьшение эффекта вакцин —
Диуретики тиазидные и петлевые Усиление гипокалиемии Контроль уровня калия в крови, при необходимости — назначение препаратов калия
НПВП* Увеличение риска Динамическое наблюдение
НПВП-гастропатии за НЭ НПВП
Салицилаты Уменьшение эффекта салицилатов; При отмене ГКС может
при отмене ГКС, если пациент понадобиться коррекция
получает высокие дозы салицилатов, возможна интоксикация салицилатами дозы салицилатов
Амфотерицин В Усиление гипокалиемии Контроль уровня калия в крови, при необходимости — назначение препаратов калия
Кетоконазол Угнетение выделения Контролировать ответ
метилпреднизолона (возможно, и других ГКС) на терапию ГКС
Рифампицин Ускорение метаболизма Может понадобиться
и уменьшение эффекта ГКС повышение дозы ГКС
Фенитоин Ускорение метаболизма Контролировать ответ
и уменьшение эффекта ГКС на терапию ГКС
* Нестероидные противовоспалительные препараты.
статочности следует дополнительно вводить гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг каждые 6 ч.
При кормлении грудью низкие дозы ГКС (эквивалентные 5 мг преднизолона) не опасны для ребенка, так как ГКС слабо проникают в грудное молоко. Более высокие дозы препаратов при длительном приеме могут вызвать задержку роста и угнетение ГГНС.
В литературе имеются единичные сообщения о развитии аллергических реакций на введение ГКС. Возможно, эти реакции вызываются компонентами лекарственных форм ГКС или взаимодействием с другими фармакологическими препаратами.
Противопоказания
Относительными противопоказаниями к применению ГКС являются состояния, которые входят в спектр НЭ самой терапии ГКС. Абсолютных противопоказаний нет, если ожидаемая польза от лечения ГКС больше, чем риск НЭ. Это относится, прежде всего, к
неотложным ситуациям и краткосрочному применению ГКС. Относительные противопоказания принимаются во внимание только при планировании длительной терапии ГКС:
• декомпенсированный сахарный диабет;
• продуктивная симптоматика при психических заболеваниях;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• выраженный остеопороз;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• активная форма туберкулеза;
• системные микозы и грибковые поражения кожи;
• острые вирусные инфекции;
• тяжелые бактериальные заболевания;
• первичная глаукома;
• беременность.
Взаимодействия
ГКС могут взаимодействовать с множеством лекарственных препаратов (табл. 3).
--------------------Лечебное дело 3.2007 0
Клиническая фармакология
В подавляющем большинстве случаев эти взаимодействия имеют клиническое значение только при длительной терапии ГКС.
Рекомендуемая литература
Борисова Е.О. Побочные эффекты системной глюкокортикостероидной терапии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. № 3. С. 14-19.
Емельянов А.В., Лукьянов С.В. Глюкокортикои-ды // Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. М., 2004. С. 70-83. Козлов И.Г Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы // Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. М., 2005. С. 95-96.
Латышева Т.В., Ильина Н.И. Опыт применения целестона (бетаметазона) при ургентных состояниях в аллергологии // Анестезиология и реаниматология. 1996. № 3. C. 48-50.
Малышев В.Д., Свиридов С.В., Бочаров В.А. и др. Первый опыт применения целестона в практике анестезии и реанимации // Анестезиология и реаниматология. 1996. № 3. С. 46-48.
Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды // Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М., 2003. C. 34-46.
Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюкокортикоид-ные препараты (Клиническая фармакология -врачу). Смоленск, 1997. С. 6-11.
Pharmacology / Ed. by Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K. 5th ed. L. etc., 2003. P. 411-419.
Книги Издательского дома “Атмосфера"
Амелина Е.Л. и др. Мукоактивная терапия /
Под ред. А.Г. Чучалина, А.С. Белевского
В монографии суммированы современные представления о строении и функционировании мукоцилиарного клиренса, его нарушениях при различных заболеваниях органов дыхания, методах исследования; рассматриваются основные лекарственные и нелекарственные способы коррекции мукоцилиарного клиренса при бронхолегочной патологии. 128 с., ил.
Для врачей широкого профиля, терапевтов, пульмонологов, студентов медицинских вузов.
Очерки ангнонеирологии
■вид
ЕГ
II 1а
Очерки ангионеврологии/ Под ред. З.А. Суслиной
Настоящее руководство подготовлено коллективом сотрудников Института неврологии РАМН — ведущих специалистов страны в области цереброваскулярных заболеваний. Представлено современное состояние ангионеврологии как самостоятельного раздела клинической неврологии и нейронаук, дана исчерпывающая информация о фундаментальных (патофизиология, патоморфология, молекулярная генетика) и клинических аспектах нарушений мозгового кровообращения, а также обобщен собственный многолетний опыт авторов по наиболее актуальным проблемам эпидемиологии, диагностики, лечения, реабилитации и профилактики сосудистых заболеваний головного мозга. Руководство подытоживает развитие ангионеврологии в ХХ столетии, представляет ее сегодняшний уровень и перспективы на ближайшие годы. Особое внимание уделено новейшим медицинским технологиям (нейро- и ангиовизуализация, гемореология, ангиохирургия и реабилитация, ДНК-диагностика и др.). 368 с., ил.
Для неврологов, кардиологов, нейрохирургов, реабилитологов, специалистов в области функциональной и лучевой диагностики, а также врачей других специальностей, интересующихся проблемами сосудистой патологии мозга.
Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (499) 973-14-16.
Лечебное дело 3.2007
