Научная статья на тему 'Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы'

Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
18366
1316
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ / ТЕОФИЛЛИН / РОФЛУМИЛАСТ / ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИ

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Архипов Владимир Владимирович

В статье рассмотрены роль фосфодиэстеразы на клеточном уровне в организме человека, а также эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы, которые применяются в терапии бронхообструктивных заболеваний: теофиллина и рофлумиласта.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Архипов Владимир Владимирович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы»

Клиническая фармакология

Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы

В.В. Архипов

В статье рассмотрены роль фосфодиэстеразы на клеточном уровне в организме человека, а также эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы, которые применяются в терапии бронхообструктивных заболеваний: теофилли-на и рофлумиласта.

Ключевые слова: ингибиторы фосфодиэстеразы, теофиллин, рофлумиласт, хроническая обструктивная болезнь легких.

Введение

К ингибиторам фосфодиэстеразы (ФДЭ) относятся препараты, обладающие разными терапевтическими эффектами. Так, например, теофиллин является бронхолитиком, папаверин и дротаверин относятся к группе спазмолитиков, милринон используется при острой сердечной недостаточности, силденафил и тадалафил - основные средства в терапии эректильной дисфункции, а рофлумиласт обладает выраженной противовоспалительной активностью. Несмотря на различия терапевтических эффектов, все перечисленные препараты обладают сходным механизмом действия, который сводится к ингиби-рованию активности различных типов ФДЭ.

В человеческом организме обнаружено 11 типов ФДЭ. Одни типы этого фермента распространены достаточно широко, другие встречаются лишь в определенных клетках и тканях. В одной и той же ткани содержатся ФДЭ разных типов, которые могут различаться по сродству к субстратам и по своим регуляторным свойствам. Таким образом, селективные ингибиторы отдельных типов ФДЭ могут оказывать узкоспециализированное действие на функцию отдельных органов и систем. Однако даже селективные препараты часто оказываются небезопасными из-за повсеместного распространения ФДЭ в организме [1].

Настоящий обзор посвящен двум ингибиторам ФДЭ, которые применяются в терапии бронхообструктивных заболеваний: теофиллину и рофлумиласту.

I Владимир Владимирович Архипов - профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Роль ФДЭ в регуляции передачи сигналов

Передача сигнала в клетках требует участия вторичных посредников. Так, например, стимуляция Р2-адренорецепторов приводит к накоплению в клетках циклического аденозинмонофос-фата (цАМФ). Воздействие оксида азота (N0) также обусловливает синтез вторичного посредника, в этом случае в клетках вырабатывается циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) (рис. 1).

Вторичные посредники стимулируют проте-инкиназы, которые фосфорилируют ряд других белков, вызывая тем самым различные изменения биохимических процессов внутри клетки. К примеру, накопление цАМФ в мышцах бронхов вызывает их расслабление, в миокарде - увеличивает число сердечных сокращений, в юк-стагломерулярных клетках почек - увеличивает продукцию ренина. А опосредованный N0 синтез цГМФ вызывает вазо- и бронходилатацию.

Фосфодиэстеразы, в свою очередь, инакти-вируют молекулы вторичных посредников, что предотвращает патологически избыточную стимуляцию клеток. При этом активность ФДЭ определяется концентрацией субстрата, поэтому активность ФДЭ возрастает при высокой концентрации цАМФ, в то время как при низких концентрациях вторичных посредников ФДЭ остаются неактивными [2].

Ингибирование ФДЭ дает возможность существенно усилить воздействие гормонов и других биологически активных веществ на клетки и ткани организма. Поскольку ФДЭ участвуют в значительном количестве физиологических процессов, воздействие на этот фермент позволяет контролировать множество физиологических и патологических процессов.

цАМФ-зависимая ФДЭ (тип 3)

Адреналин, Норадреналин сальбутамол и др.

цГМФ-зависимая ФДЭ (тип 5)

Pi-AB

Клетка

Бронходилатация и вазодилатация

P2-ar

АТФ

АМФ

г--^

Эндотелий или эпителий

L-аргинин

NO

Бронходилатация и вазодилатация

Рис. 1. Место ФДЭ в регуляции передачи сигнала в клетках. АМФ - аденозинмонофосфат, АТФ - аденозин-трифосфат, ГМФ - гуанозинмонофосфат, ГТФ - гуанозинтрифосфат, AC - аденилатциклаза, GC - гуани-латциклаза, Gs - регуляторный G-протеин, NOS - NO-синтетаза, p-AR - p-адренорецептор.

Для терапии бронхообструктивных заболеваний наибольшее значение имеют ФДЭ трех типов:

• ФДЭ-3 и ФДЭ-5 участвуют в регуляции бронхиального тонуса, ингибирование этих ферментов вызывает бронходилатацию. Однако наряду с клетками бронхов ФДЭ этих типов встречаются в клетках миокарда и сосудов. Таким образом, блокада ФДЭ-3 и ФДЭ-5 может приводить к нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы, которые, к примеру, наблюдаются при назначении теофиллина;

• ФДЭ-4 присутствует в большинстве клеток иммунной системы. Подвид ФДЭ-4В был обнаружен в нейтрофилах и моноцитах, а ФДЭ-4D встречается в Т-лимфоцитах [3, 4]. Селективное ингибирование ФДЭ-4 приводит к сокращению числа и активности нейтрофилов и эози-нофилов [3, 5, 6]. В миокарде и сосудах ФДЭ-4 не встречается, что гарантирует отсутствие у ингибиторов ФДЭ-4 нежелательных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы. Но вместе с тем ФДЭ-4D имеется в нейронах, контролирующих моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и рвотный рефлекс и подавление его активности могут вызывать тошноту и рвоту [7]. Непосредственное влияние ингибирования ФДЭ на тонус бронхов обсуждается, однако ингибиторы ФДЭ этого типа не оказывают выраженного бронхолитическо-го действия [8].

Теофиллин

Бронхолитическое действие теофиллина было обнаружено в 1912 г. [9]. Формально, теофиллин

является неселективным ингибитором ФДЭ любых типов. Однако ингибирующее влияние тео-филлина на ФДЭ разных типов существенно различается. Например, активность теофиллина в отношении ФДЭ-3 и ФДЭ-5 существенно выше, чем в отношении ФДЭ-4.

Кроме того, теофиллин способен ингибиро-вать синтез фактора некроза опухолей а (TNF-а)1 и лейкотриенов [10, 11]. Также в исследованиях была доказана способность теофиллина снижать активность нуклеарного фактора кВ - регулятора транскрипции, принимающего участие в воспалительном ответе у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой [12].

Еще одним интересным свойством препарата является его способность восстанавливать активность деацетилазы гистонов 2-го типа (Ыв^пе deаcetylаse 2 - HDAC2). Этот фермент необходим для реализации противовоспалительного действия глюкокортикостероидов (ГКС). У курящих больных под воздействием супероксидного аниона (02) и N0 происходит "поломка" HDAC2, которая приводит к уменьшению противовоспалительной активности ГКС [13]. Теофиллин способен восстанавливать активность поврежденной HDAC2 и тем самым повышать эффективность терапии ГКС. У некурящих больных

1 Фактор некроза опухолей а - многофункциональный про-воспалительный цитокин, который синтезируется моноцитами и макрофагами. Отвечает в том числе и за системные проявления хронической обструктивной болезни легких: повышенный уровень TNF-а в крови способствует развитию ишемической болезни сердца.

теофиллин также повышает активность HDAC2 [14]. Важно отметить, что это свойство теофил-лина проявляется даже при назначении низких доз препарата (порядка 400 мг/сут), которые являются безопасными в плане возможных нежелательных действий [15].

Наряду с ингибированием ФДЭ теофиллин проявляет свойства неселективного антагониста аденозиновых рецепторов2 [16]. Блокада этих рецепторов может обусловливать развитие тахи-аритмий у больных, получающих теофиллин.

В целом, для теофиллина характерно дозоза-висимое действие. При этом в терапевтических дозах препарат снижает активность ФДЭ лишь на 15%. С одной стороны, этого достаточно для реализации бронхолитического эффекта, который тем не менее уступает аналогичному действию современных ингаляционных бронхоли-тиков [17]. С другой стороны, увеличение дозы теофиллина представляет существенный риск для больных из-за развития нежелательных явлений. Потенциальные достоинства теофил-лина существенно ограничены очень узким диапазоном терапевтической концентрации - от 10 до 15-20 мкг/мл [18]. При концентрации ниже 10 мкг/мл препарат не оказывает бронхо-литического действия, а в концентрации выше 20 мкг/мл вызывает тошноту, диарею, беспокойство, нарушение сна. Более существенное повышение концентрации теофиллина способно вызывать рвоту, кровотечения из ЖКТ, судорожный синдром и нарушения сердечного ритма.

Доза теофиллина должна быть выбрана таким образом, чтобы концентрация препарата в крови не выходила за рамки терапевтического диапазона. На практике выполнить это условие довольно трудно, так как на фармакокинетику теофилли-на оказывает разнонаправленное влияние целый ряд факторов.

При приеме внутрь препарат достаточно быстро и полно всасывается. Метаболизм теофил-лина происходит в печени под воздействием цитохрома Р4503 и подвержен существенным вариациям. В среднем период полувыведения теофиллина из организма составляет 8,7 ч [19]. Однако у курящих метаболизм теофиллина происходит более интенсивно, а период полувыведения составляет 4,5-5 ч. У детей период полувыведения еще короче - 3,5 ч, но при хронических заболеваниях печени или у больных

2 Аденозин, взаимодействуя с А2-рецепторами, тормозит проведение в атриовентрикулярном узле за счет снижения концентрации цАМФ.

3 Непосредственно за деметилирование теофиллина отвечает

изофермент 1А2.

с сердечной недостаточностью период полувыведения может удлиниться до 20-30 ч. Напитки, содержащие кофеин, ускоряют метаболизм теофиллина.

Недавняя вакцинация, острые инфекции, включая герпес, напротив, замедляют метаболизм теофиллина в организме. Параметры фар-макокинетики теофиллина зависят от массы тела (у больных ожирением наблюдается более медленный метаболизм) и от времени суток. Например, при приеме препарата внутрь в утренние часы максимальная концентрация в плазме наблюдается уже через 2 ч. В вечерние часы для достижения пиковой концентрации может потребоваться в 2-3 раза больший промежуток времени.

Многие лекарственные средства, влияющие на активность цитохрома Р450 в печени, способны изменять клиренс теофиллина. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс теофиллина на 25%, эритромицин к 5-му дню приема уменьшает величину клиренса теофил-лина на 25%, олеандомицин - на 50%, гормональные контрацептивы - в среднем на 30%, а циметидин - на 40% . Эффект циметидина проявляется через 24 ч после приема препарата и исчезает только через 3 дня после его отмены. Рифампицин и дифенин способны увеличивать клиренс теофиллина на 50-75% [20].

Таким образом, достоверно предсказать скорость метаболизма теофиллина в организме практически невозможно. Поэтому безопасность применения теофиллина можно обеспечить лишь при индивидуальном подборе дозы с проведением терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови [18, 21].

С появлением более активных и безопасных ингаляционных бронхолитиков теофиллин постепенно утратил центральное место в терапии бронхообструктивного синдрома. Вместе с тем этот препарат может применяться в низких дозах у курящих больных как средство, восстанавливающее активность HDAC2 (см. выше).

Аминофиллин

В нашей стране теофиллин довольно широко применяется в практике скорой помощи в виде аминофиллина4. Массовое содержание теофиллина в аминофиллине составляет 79%, т.е. в стандартной ампуле, содержащей 10 мл 2,4% раствора аминофиллина, содержится 190 мг безводного теофиллина.

4 Аминофиллин представляет собой комбинацию теофиллина и этилендиамина в соотношении 2 : 1. В этой комбинации этилендиамин применяется для увеличения растворимости теофиллина.

При быстрой внутривенной инфузии связь концентрации препарата в крови с его дозой описывается следующим уравнением:

С = LD х V,,,

где С - концентрация препарата в крови, LD -нагрузочная доза, V, - объем распределения (для теофиллина V, составляет 0,5 л/кг).

Таким образом, каждый 1 мг/кг теофиллина, вводимого внутривенно, обеспечивает прирост концентрации на 2 мкг/мл (1 [мг/кг]/0,5 [л/кг]). Если необходимо обеспечить концентрацию теофиллина в крови на уровне 10 мкг/мл (это нижнее значение терапевтического диапазона препарата), следует ввести 5 мг/кг теофилли-на5. Например, для больного с идеальной массой тела 75 кг нагрузочная доза теофиллина составит 375 мг (5 [мг/кг] х 75 [кг]). Поскольку на долю теофиллина приходится 79% от массы аминофиллина, 375 мг теофиллина соответствует 474 мг аминофиллина, или почти двум стандартным ампулам по 10 мл 2,4% раствора. Обычно на практике расчет нагрузочной дозы аминофиллина не производится, в результате большинство больных получают недостаточные дозы препарата.

Приведенные выше примеры расчетов справедливы только в том случае, если больной в последние 24 ч не получал теофиллин. Если препарат уже применялся, нагрузочную дозу следует уменьшить, опираясь на значения концентрации препарата в крови. При этом доза препарата рассчитывается по формуле

D = (C

желаемая

- С

измеренная

) х Vd,

где С - концентрация препарата в крови, D - доза теофиллина, V, - объем распределения.

После быстрого6 введения нагрузочной дозы больного переводят на поддерживающую инфу-зию, скорость которой для некурящих взрослых лиц составляет 0,4 мг/кг/ч. У детей, пожилых и лиц с хроническими заболеваниями сердца и печени поддерживающая доза может существенно различаться, поэтому для них были разработаны детализированные рекомендации7. Однако эффективная и безопасная терапия аминофил-лином практически невозможна без многократного мониторинга концентрации теофиллина в крови.

5 В расчетах учитывается идеальная масса пациента.

6 Рекомендуется вводить всю нагрузочную дозу за 30 мин.

7 См., например, одобренную FDA (Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) профессиональную инструкцию по медицинскому применению аминофиллина (http://www.drugs.com/pro/aminophylline-injection.html).

Рофлумиласт

Рофлумиласт - первый и пока единственный селективный ингибитор ФДЭ-4, одобренный для терапии ХОБЛ. Препарат отличает высокая селективность: рофлумиласт примерно в 10 000 раз более активно блокирует ФДЭ-4, чем ФДЭ других типов [22]. Еще один селективный ингибитор ФДЭ-4 - циломиласт прошел ряд клинических исследований у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ, но так и не был одобрен из-за плохой переносимости.

Рофлумиласт практически одинаково блокирует ФДЭ-4В (регуляция активности нейтро-филов и синтеза TNF-a) и ФДЭ-4D (содержится в нейронах, контролирующих моторику ЖКТ и рвотный рефлекс). В отличие от рофлумиласта циломиласт проявляет большую активность в отношении ФДЭ-4D, что обусловило высокую частоту нежелательных явлений и плохую переносимость препарата [23].

В отличие от теофиллина рофлумиласт не ин-гибирует ФДЭ-3 и ФДЭ-5 и, как следствие, не обладает прямым бронхолитическим эффектом. Вместе с тем рофлумиласт оказался примерно в 10 000 раз более активным, чем теофиллин, в отношении ФДЭ-4. Например, чтобы заблокировать активность ФДЭ-4 на 50%, потребуется более 10 000 нмоль теофиллина или менее 1 нмоль рофлумиласта [7]. Различие в активности между препаратами имеет большое клиническое значение. В частности, для снижения синтеза TNF-a на одинаковую величину потребуется в 500 раз больше теофиллина, чем рофлумиласта [23].

Рофлумиласт подавляет хемотаксис и адгезию нейтрофилов, тем самым снижая число этих клеток в ткани дыхательных путей у больных ХОБЛ. В исследованиях in vitro рофлу-миласт также снижал активность нейтрофи-лов, блокируя синтез нейтрофильной эластазы, НАДФ-оксидазы и металлопротеаз, т.е. всех основных факторов, приводящих к необратимому повреждению бронхов и паренхимы легких при ХОБЛ. Одновременно рофлумиласт снижал активность макрофагов, Т-лимфоцитов и эозино-филов [6, 22].

В клинических исследованиях у больных ХОБЛ через 4 нед после назначения рофлумила-ста абсолютное число нейтрофилов и эозинофи-лов в мокроте сократилось на 35,5% (р = 0,002) и 50% (p < 0,001) соответственно в сравнении с группой, получавшей плацебо. Также у больных, которым был назначен рофлумиласт, отмечалось достоверное снижение уровня эозино-фильного катионного протеина, интерлейкина-8 и нейтрофильной эластазы в мокроте и уровня TNF-a в крови [5].

CYP3A4/1A2

Рофлумиласт

N-оксид рофлумиласта

Рис. 2. Метаболизм рофлумиласта.

Хотя прямых сравнительных клинических исследований рофлумиласта и ГКС не проводилось, можно предположить, что рофлумиласт у больных ХОБЛ оказывает существенно более выраженное противовоспалительное действие, чем ГКС. В частности, снижение числа нейтрофилов в мокроте через 4 нед терапии рофлумиластом оказалось более выраженным, чем при применении высоких доз беклометазона (2 мес) и флути-казона (13 нед) [5, 24, 25].

В отличие от теофиллина рофлумиласт не оказывает прямого бронхолитического действия, но при регулярном применении у больных ХОБЛ спустя 2-4 нед отмечается значимый прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [26, 27]. Вероятно, рофлумиласт влияет на бронхиальную проходимость опосредованно, благодаря своему противовоспалительному действию. В более продолжительных исследованиях у больных, получавших рофлумиласт по 500 мкг в течение года, величина ОВФ1 к концу наблюдения оказалась на 39-58 мл выше, чем в группе плацебо [28, 29]. Таким образом, влияние рофлумиласта на показатели спирометрии у больных ХОБЛ вполне сопоставимо с таковым ингаляционных ГКС или ß2-агонистов длительного действия.

При совокупном анализе данных двух крупных исследований было выявлено, что рофлуми-ласт в сравнении с плацебо снижал количество обострений у больных ХОБЛ на 17% [30]. При этом оказалось, что эффективность рофлумила-ста различалась в зависимости от фенотипа заболевания. Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у пациентов с более тяжелым течением заболевания. Например, в подгруппе больных с IV стадией ХОБЛ по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) разница в количестве обострений между группами рофлумиласта и плацебо составила 36% (р = 0,02) [31]. Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. При ретроспективном анализе данных двух исследований

рофлумиласта было отмечено, что у больных, имевших два и более обострений в год, предшествовавший включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3%, а у больных с редкими обострениями -только на 16,6% [32].

У больных ХОБЛ нецелесообразно назначать рофлумиласт в виде монотерапии, так как этот препарат не оказывает быстрого бронхолитиче-ского действия и эффект от лечения развивается постепенно. Вместе с тем рофлумиласт выступает в качестве синергиста ингаляционных ГКС, Р2-агонистов и антихолинергических средств длительного действия. Например, назначение ро-флумиласта больным, получающим салметерол, позволяло дополнительно уменьшить количество обострений на 38,8% и увеличить величину ОФВ1 на 60 мл в сравнении с терапией салметеро-лом [31]. В сочетании с ингаляционными ГКС ро-флумиласт дополнительно уменьшал количество обострений на 19,8%, а при одновременном применении рофлумиласта с тиотропием наблюдалось на 23,2% меньше обострений, чем в группе тиотропия [31, 32]. При этом в подгруппе больных с выраженными симптомами заболевания различия в количестве обострений достигали 45,5%.

Рофлумиласт быстро и полно всасывается (биодоступность при назначении внутрь 80%). Пиковая концентрация рофлумиласта в крови у здоровых добровольцев достигается уже через 1 ч после приема препарата [33]. В печени рофлумиласт под воздействием системы цито-хромов Р450 (изоферменты CYP3A4 и CYP1A2) быстро метаболизируется до ^оксида рофлу-миласта (рис. 2), который по своей активности и селективности практически не отличается от ро флумиласта [22].

^оксид рофлумиласта в высокой концентрации сохраняется в плазме на протяжении суток (рис. 3) и отвечает за 90% от общей инги-бирующей активности препарата. За метаболизм ^оксида рофлумиласта отвечает CYP3A4.

Одинаковая активность препарата и его метаболита является крайне редким примером в

О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Время, ч

—•— N-оксид рофлумиласта —■>— Рофлумиласт

Рис. 3. Уровень рофлумиласта и его активного метаболита в плазме после однократного приема.

фармакологии. Благодаря этому обстоятельству действие препарата практически не зависит от вариаций в скорости метаболизма: при интенсивном метаболизме в крови повышается количество ^оксида рофлумиласта, у больных с медленным метаболизмом выше концентрация рофлумиласта, однако в обоих случаях действие препарата остается на одинаковом уровне [34].

Кроме того, это обстоятельство снижает риск нежелательного взаимодействия рофлумиласта с различными индукторами и ингибиторами системы цитохрома Р450. В многочисленных исследованиях не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата с антацидами, эритромицином, кетоконазолом и дигоксином [5, 35-37]. Значимое влияние на концентрацию рофлумиласта в крови могут оказать только два препарата:

• рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность последнего на 58% [38];

• антидепрессант флувоксамин (феварин), блокируя одновременно несколько изоферментов CYP, увеличивает активность рофлумиласта на 69% [39].

Данные о безопасности рофлумиласта опираются на результаты 14 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых приняло участие 12 054 больных ХОБЛ, при этом 1232 пациента получали рофлумиласт как минимум в течение года.

В целом препарат хорошо переносится. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, которые отмечались в клинических исследованиях, были расстройства со стороны ЖКТ

(тошнота, диарея) и снижение массы тела. Тошнотой прием рофлумиласта сопровождался у 2,9% больных, а диарея развивалась у 5,9% пациентов [40]. Эти нежелательные эффекты связаны с инги-бированием ФДЭ-4 в ЖКТ и не угрожают общему состоянию больного, а также в большинстве случаев не требуют отмены препарата. Спустя 1 мес от начала приема препарата у 69-74% больных, имеющих это нежелательное явление, тошнота и диарея полностью регрессируют [41].

Уменьшение массы тела в первые недели лечения отмечают 3,4% больных. Средняя потеря массы составляет 2,5 кг [42]. Принято считать, что этот эффект связан с активацией липолиза и в большей степени свойственен для лиц с ожирением: у больных со сниженным питанием потери массы тела практически не происходит [30].

Вместе с тем в сравнении с группой плацебо больные, получавшие рофлумиласт, реже отмечали обострения ХОБЛ, инфекции нижних дыхательных путей и одышку. Число случаев пневмонии в группе рофлумиласта оказалось существенно ниже, чем в группе плацебо. В отличие от теофиллина и бронхолитиков рофлумиласт не оказывает нежелательного действия на сердечно-сосудистую систему. У пациентов, получавших рофлумиласт, эпизоды повышения артериального давления отмечались значительно реже, чем в группе плацебо [31].

При анализе случаев важных нежелательных событий со стороны сердечно-сосудистой системы (внезапная коронарная смерть, инфаркт миокарда, инсульт) было выявлено, что в группе рофлумиласта (п = 6563) они наблюдались на 34% реже, чем в группе плацебо (п = 5491) [43].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Список литературы

Boswell-Smith V. et al. // Br. J. Pharmacol. 2006. V. 147. P. S252.

Jeon Y. et al. // Cell. Mol. Life Sci. 2005. V. 62. P. 1198. Wang P. et al. // Mol. Pharmacol. 1999. V. 56. P. 170. Erdogan S., Houslay M.D. // Biochem. J. 2003. V. 321. Pt. 1. P. 165.

Grootendorst D.C. et al. // Thorax. 2007. V. 62. P. 1081. Tenor H. et al. // Br. J. Pharmacol. 1996. V. 118. P. 1727. Phosphodiesterase 4 (PDE4) & phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors [online]. LeadDiscovery. 2006 // http://www. leaddiscovery.co.uk/reports/Phosphodiesterase-library.html

8. Mehats C. et al. // FASEB J. 2003. V. 17. P. 1831.

9. Bernocchi D. et al. // J. Int. Med. Res. 1988. V. 16. P. 1.

10. Deree J. et al. // Clinics (Sao Paulo). 2008. V. 63. P. 321.

11. Peters-Golden M. et al. // J. Immunol. 2005. V. 174. P. 589.

12. Umeda M. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2002. V. 128. P. 130.

13. Hakim A. et al. // Drugs. 2012. V. 72. P. 1299.

14. Ito K. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002. V. 99. P. 8921.

15. Spears M. et al. // Eur. Respir. J. 2009. V. 33. P. 1010.

16. Müller C.E., Jacobson K.A. // Handb. Exp. Pharmacol. 2011. V. 200. P. 151.

17. Essayan D.M. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 108. P. 671.

18. Aronson J.K. et al. // Br. Med. J. 1992. V. 305. P. 1355.

19. Jusko W.J. et al. // J. Pharm. Sci. 1979. V. 68. P. 1358.

20. Weinberger M., Hendeles L. // N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 1380.

21. Ram F.S. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006. V. 12. P. 132.

22. Hatzelmann A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. P. 235.

23. Giembycz M.A. // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2001. V. 10. P. 1361.

24. Barnes N.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 736.

25. Confalonieri M. et al. // Thorax. 1998. V. 53. P. 583.

26. Boszormenyi-Nagy G. et al. // Proc. Am. Thor. Soc. 2005. V. 2. P. A544.

27. Rabe K.F. et al. // Lancet. 2005. V. 366. P. 563.

28. Calverley P.M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 176. P. 154.

29. Aaron S.D. et al. // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146. P. 545.

30. Calverley P.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 685.

31. Fabbri L.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 695.

32. Bateman E.D. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 38. P. 553.

33. Bethke T.D. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 47. P. 26.

34. Lahu G. et al. // Clin. Pharmacokinet. 2010. V. 49. P. 589.

35. Nassr N. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 47. P. 660.

36. Lahu G. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2009. V. 47. P. 236.

37. Lahu G. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2008. V. 48. P. 1339.

38. Nassr N. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2009. V. 68. P. 580.

39. von Richter O. et al. // Clin. Pharmacokinet. 2007. V. 46. P. 613.

40. Calverley P.M.A. et al. Presented at the European Respiratory Society Annual Congress, Barcelona, Spain, 18-22 September, 2010. Poster 4732.

41. Gross N. et al. // Chest. 2010. V. 138. P. 466A.

42. Rabe K.F. // Br. J. Pharmacol. 2011. V. 163. P. 53.

43. White W. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. V. 183. P. A3092.

Новые книги издательства "Атмосфера"

Терминология клинических исследований: Словарь терминов и сокращений. Авторы Мелихов О.Г., Рудаков А.Г.

В словаре приведены основные международные термины (около 1000 единиц) и сокращения (600 единиц), встречающиеся в материалах клинических исследований лекарственных средств, дан их перевод и, где необходимо, пояснения.

Описание проведенных клинических исследований и их результаты являются существенной частью документации, которая передается в Министерство здравоохранения Российской Федерации в составе регистрационного досье - заявки на регистрацию лекарственного средства. Настоящее издание ставит своей целью способствовать правильному переводу и надлежащему толкованию наиболее распространенных терминов и определений. 136 с. Для переводчиков документации клинических исследований, специалистов в области клинических исследований, врачей-исследователей, специалистов в области регистрации лекарственных средств, всех врачей, интересую-

щихся клиническими исследованиями.

Эту и другие книги издательства вы можете купить на сайте http://atm-press.ru

или по телефону: (495) 730-63-51

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.