CC BY
366
о
Клиническая фармакогенетика: 2
исторический очерк о
со
К. В. Герасимова, Д. А. Сычев ^
Первый Московский государственный медицинский университет (МГМУ) им. И. М. Сеченова ®
Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Москва, О
Россия
Исследования отдельных генов, влияющих на действие определенных лекарственных средств привели к возникновению фармакогенетики, которая в 50-х гг. ХХ столетия приобрела статус отдельной дисциплины. Выявление генетических особенностей пациентов позволило персонализировать лекарственную терапию и, как следствие, повысить ее эффективность и безопасность. История фармакогенетики непосредственно связана с развитием генетики и геномики человека, молекулярной фармакологии и современной медикаментозной терапии. В настоящее время фармакогенетические исследования ведутся наиболее интенсивно и накоплено много данных в этом направлении.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фармакогенетика, полиморфизм генов, эффекты лекарственных средств.
«Если бы пациенты не были такими разными, медицина вполне могла бы быть наукой, а не искусством».
Сэр Уильям Ослер, 1892
Приведенное высказывание сэра Уильяма Ослера отражает представление о медицине прошлых лет. Когда работу врачей, требующую принятия необходимых решений при назначении лекарственных средств (ЛС), называют искусством, имеют в виду недостаток объективных данных при назначении препаратов с учетом индивидуальных особенностей пациента [1]. Однако исследования последних примерно ста лет показали, что терапевтические неудачи, а также серьезные неблагоприятные побочные эффекты лекарственных препаратов, развивающиеся у некоторых пациентов, могут быть обусловлены наследственной изменчивостью (генетическими особенностями). Признание того, что часть особенностей передается по наследству и, следовательно, предсказуемы, привело пятьдесят лет назад к созданию фармакогенетики.
Фармакогенетика представляет собой раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ [2]. До недавнего времени использовался именно термин «фармакогенетика», но экспоненциальный рост клинической и медицинской генетики неизбежно привел к переоценке генетически детерминированных ответов на лекарства и вызвал необходимость создания новой дисциплины — фармакогеномики [3]; это прикладное направление исследований генома человека, изучающее взаимодействия отдельного гена с лекарствами [4].
Выявление генетических особенностей пациентов позволяет персонализировать лекарственную те-
рапию и избежать терапевтических неудач и серьезных побочных эффектов. Все чаще с такими неблагоприятными реакциями связывают потерю здоровья и даже жизни пациентов, а также увеличение затрат здравоохранения. Новейшие разработки и технологические инновации в области геномики активизировали рост числа исследований в этой области [5]. Так, поиск в PubMed за 2004 г. выявил 538 публикаций, содержащих термин «фармакогенетика», и 2503 публикации, содержащих термин «фармакогеномика» [6], а в 2011 г. таких публикаций было уже, соответственно, 9 922 и 11 868. Столь быстрый рост числа публикаций отражает повышенный интерес к этим дисциплинам со стороны врачей, генетиков и фармацевтической промышленности.
История фармакогенетики непосредственно связана с развитием генетики и геномики человека, молекулярной фармакологии и современной медикаментозной терапии. Эта область имеет своих провидцев и отцов-основателей, которые осознали ее важность еще в самом начале ее истории и положили начало значительным открытиям, формирующим основы современных концепций и подходов [5] (таблица).
СТАНОВЛЕНИЕ ДИСЦИПЛИНЫ
Archibald Garrod, перспективный врач и ученый
Примерно в 1898 году британский врач Арчибалд Гаррод (Archibald Garrod) занимался исследованием мочевых пигментов и в больнице Св. Варфоломея в Лондоне изучал пациентов с алькаптонурией и пор-фирией, вызванными приемом сульфонала (снотворное) [7,8]. Гаррод был, вероятно, первым, кто понял наследственную предрасположенность отдельных
87
Год Событие
1902 Введен термин «генетика» (Bateson, 1902)
1902-1909 Развитие концепции «химической индивидуальности» (Garrod, 1902)
1932 Описание моногенного наследования потери вкуса фенилтиокарбамида (Snyder, 1932)
1932 Описание семейных случаев гемолитической анемии, вызванной применением примахина (Cherman, 1932)
1952 Описание семейного случая акаталаземии (Takahara, 1952)
Описание случая повышенной чувствительности к суксаметонию (Bourne, 1952)
1953-1954 Описание быстрого и медленного ацетилирования изониазида (Bönicke,Reif, 1953; Hughes,1953)
1957 Выдвинуто предположение, что повышенная чувствительность к суксаметонию обусловлена сниженной активностью бутирилхолинэстеразы (Kalow, Genest, 1957)
Выдвинуто предположение, что «повышенная чувствительность к отдельным лекарственным средствам вызвана генетическими особенностями и дефицитом ферментов, ничем другим себя не проявляющими» (Motulsky A.G., 1957)
1959 Выявлено, что причиной гемолиза при применении некоторых ЛС является наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Marks, Gross, 1959)
Введен термин «фармакогенетика», означающий «изучение клинически значимых наследственных особенностей» (Vogel F., 1959)
1960 Выявлено, что вариабельность концентрации изониазида в плазме крови обусловлена различной скоростью его ацетилирования (Evansetal., 1960, Blumetal., 1990)
1962 Опубликована книга «Фармакогенетика — наследственность и ответ на лекарственные средства» (Kalow W., 1962)
1969 Обнаружено различие в частоте встречаемости «медленных» ацетиляторов среди европеоидов и монголоидов (Evans, 1969)
1970 Описана низкая активность параоксоназы в плазме крови (Humbertetal., 1970)
Описано повышение частоты полиневритов при применении изониазида у «медленных» ацетиляторов (Karnow, 1970)
Установлен тип наследования дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Artus, 1970)
1975 Описан фенотип медленного метаболизма дебризохина (Eichelbaum, 1975)
1977 Установлено, что фенотип медленного метаболизма дебризохина связан с полиморфизмом гена CYP2D6 (Iddle,Mahgoub, 1977)
ВОЗ выпускает серию технических докладов №524 «Фармакогенетика»
1980 Описан наследственный дефицит тиопуринметилтрансферазы, обусловливающий токсическое действие 6-меркаптопурина (Weinshilboum, Sladek, 1980)
1984 Описан полиморфизм гидроксилирования мефенитоина (Küpfer, 1984).
1985 Описан генетический полиморфизм дигидропиримидиндегидрогеназы как причина повышенной чувствительности к 5-фторурацилу (Touchman, 1985)
1987 Создана первая номенклатура генов цитохромовР450 Описан генетический полиморфизм гена CYP2C9 (Aithal, 1988)
1988 Охарактеризованы аллельные варианты гена CYP2D6 (Gonzalezetal., 1988)
1990-е годы по настоящее время Исследовались ассоциации между носительством аллельных вариантов различных генов и изменениямифармакокинетики и фармакодинамики ЛС
Исследовались частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам различных генов, ответственных за изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в различных этнических группах
2000 Национальный институт здоровья (National Institute of Health — NIH) (США) объявил о создании исследовательской сети по фармакогеномике (Pharmacogenomics Research Network)
Начало 2000 годов Разработка и внедрение в клиническую практику фармакогенетических тестов для выбора ЛС и режимов их дозирования
2003 Завершение проекта «Геном человека»
2004 Администрация по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration -FDA) одобрила применение первого фармакогенетического чипа AmpliChip P450
2005 февраль Совет международных организаций по научной медицине (Council for International Organizations of Medical Sciences — CIOMS) (создан ВОЗ и ЮНЕСКО в 1949 г.) издал руководство «Фармакогенетика: предстоящее улучшение применения лекарственных средств»
2005 март Администрация по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration -FDA) утвердила руководство для фармацевтической отрасли по разработке и исследованиям фармакогенетических тестов (март 2005 г.)
SS
о
X
m ш
лиц к алкаптонурии и другим аналогичным состояниям. Другой ученый - выдающийся биолог Уильям Бейтсон (William Bateson) в своей статье, популяризирующей менделевскую генетику в Великобритании [9], предложил интерпретировать результаты Гаррода
в контексте рецессивного типа наследования. В период между 1902 и 1913 гг. Бейтсон, по сути, ввел термин «генетика».
С особым предвидением Гаррод продолжал развивать концепцию химической индивидуальности че-
ловека; впервые эта концепция была представлена им на Крунианской лекции (Croonian Lecture) приблизительно в 1908 г., а затем в работах «The inborn errors of metabolism» («Врожденные нарушения метаболизма») [8] и «The inborn factors of disease» («Врожденные факторы заболевания») [10]. Его удивительно пророческое видение основных положений фармакогенетики представлено в следующем отрывке: «Даже от химических ядов, поступивших внутрь через рот или другим способом, есть некоторые средства защиты. Каждое эффективное лекарственное средство становится ядом, если принято в больших дозах; в некоторых случаях и безвредная для большинства людей доза обладает токсическим эффектом, в то время как у других проявляется исключительная толерантность к тому же препарату» [10].
Потеря вкуса: первый пример фармакогенетического исследования
Несмотря на проницательные наблюдения Гарро-да, первое экспериментальное исследование, имевшее отношение к фармакогенетике, не было исследованием индивидуальных реакций на лекарственный препарат. Скорее, это было исследование индивидуальных особенностей, проявляющихся в неспособности почувствовать вкус незнакомого химического вещества, а именно вкус фенилтиокарбамида (ФТК). Синтезируя химические вещества в поисках сахаро-заменителя, A. L. Fox [11] обнаружил , что некоторые люди чувствовали горький вкус кристаллов ФТК, помещенных на язык, тогда как другие ощущали только очень слабый вкус либо, по словам испытуемых, «вкус песка». L. H. Snyder [12], проведший невероятно большое исследование 800 семей, отметил, что эта потеря вкуса наследуется по аутосомно-рецессивному признаку и встречается с разной частотой в популяциях различной этнической или расовой принадлежности. Молекулярный механизм «потери вкуса» для ФТК и подобных веществ, например пропилтиоу-рацила, неизвестен. Тем не менее изучение «потери вкуса» послужило образцом для будущих фармако-генетических исследований. Оно стало первым исследованием общего генетического полиморфизма, в котором была также отмечена связь расовой или этнической принадлежности с реакциями организма на химические вещества.
Значительные открытия в первой половине 1950-х
В 1950-х фармакогенетика приобрела статус отдельной дисциплины. Новые технологии позволили более точно определять ферментативную активность, лекарственные метаболиты и реакции на лекарственные средства. Существовало три ярких примера (см. ниже), значение которых не признавалось до конца десятилетия и в которых было показано, что генетиче-
ски детерминированные изменения ферментативной активности лежат в основе неблагоприятных лекарственных реакций, как и предсказывал Гаррод.
Первый пример - исследование феномена, обнаруженного в период Второй мировой войны; по данным наблюдений, у приблизительно 10 % афро-американских солдат и только у очень небольшого числа солдат белой расы развивались острые гемолитические кризы при приеме средней дозы примахина или других подобных противомалярийных препаратов [13]. Позднее было показано, что такая чувствительность была вызвана дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы (Г6ФД) в эритроцитах [14]. Тот же генетический дефект подозревался при примахиновой анемии (фавизм: гемолиз после употребления бобов фава), встречающейся у некоторых лиц средиземноморского происхождения. Теперь уже известно, что локус Г6ФД на хромосоме X является одним из наиболее полиморфных генетических участков у людей. Более 400 миллионов человек, являющихся носителями одной из 135 выявленных разновидностей локуса Г6ФД, подвержены риску гемолиза при приеме лекарственных средств. Частота встречаемости дефицита Г6ФД тесно коррелирует с распространенностью малярии [15].
Вторым примером влияния генетических особенностей на фармакологический ответ стала неблагоприятная реакция на лекарственный препарат сукци-нилхолин (также известный как суксаметоний; применяется в качестве дополнения к анестезии) в виде продолжительного апноэ [16]. Сукцинилхолин вызывает паралич, длящийся обычно от нескольких минут, но в исключительных случаях и до одного часа. Продолжительный эффект обусловлен изменением активности псевдохолинэстеразы (бутирилхолинэстеразы). Семейные исследования показали, что дефицит псев-дохолинэстеразы наследуется как аутосомно-рецес-сивный признак [17].
Пожалуй, наиболее известным примером генетического дефекта, нарушающего биотрансформацию ЛС, является полиморфизм ацетилирования, впервые обнаруженный с появлением в 1952 г. изониазида для терапии туберкулеза [18-21]. Спустя 40 лет было доказано, что непереносимость изониазида обусловлена мутациями гена ^ацетилтрансферазы-2 (NAT2) на хромосоме 8 [22, 23].
Лекарственные реакции, ферменты и генетика
В 1957 г. Arno Motulsky был первым, кто признал важность ключевых открытий, сделанных в первой половине 1950-х. Его основополагающая работа «Drug reactions, enzymes and biochemical genetics» («Лекарственные реакции, ферменты и биохимическая генетика») была написана по просьбе комитета Американской медицинской ассоциации [24]. Автор
89
<
о о а. с о ш
05 S а. о н о
90
CL
О
LQ _0 ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
а ш
выдвинул на первый план генетическую основу неблагоприятных реакций на примахин и сукцинилхо-лин (см. выше), и обсудил также природу приступов острой интермиттирующей порфирии, вызванных приемом барбитуратов, и наследственную гипербили-рубинемию. Он высказал мнение, что эти реакции показывают, «как наследственные ген-контролируемые ферментативные факторы определяют, почему при одинаковом воздействии одни люди заболевают, тогда как другие нет». Эта статья четко обозначила возникновение фармакогенетики как отдельной дисциплины, признание которой быстро распространилось. В 1959 г. Friedrich Vogel в Гейдельберге, Германия, ввел термин «фармакогенетика» [25]. В 1962 г. W. Kalow опубликовал первую монографию по фармакогенети-ке [26], где рассматривал все известные к тому времени примеры генетических факторов, влияющих на фармакологический ответ. Вышедшая в 1956 г. книга «Biochemical Individuality» («Биохимическая индивидуальность») уже включала главу о разнообразии лекарственных реакций [27].
В последующие годы были опубликованы многочисленные описания генетически обусловленных особенностей реакций на ЛС и активно развивались сообщества исследователей, интересовавшихся этой областью. Первая международная конференция по вопросам фармакогенетики состоялась в Нью-йоркской академии наук в 1967 г. На ней были представлены многие новые направления фармакогенетических исследований, включая изучение механизмов развития злокачественной гипертермии, семейной вегетативной дистонии, порфирии и медикаментозного гемолиза. Обсуждались и другие темы, в частности генетические и клинические аспекты дефицита таких ферментов, как Г6ФД в эритроцитах и алкогольдеги-дрогеназы в печени, а также наследственная устойчивость к кумариновым антикоагулянтам, неблагоприятные реакции (метгемоглобинемия и гемолиз) на препарат ацетофенетидин и генетические аспекты аллергических реакций на препараты. Таким образом, эта первая конференция продемонстрировала широкий диапазон и растущее значение фармакогенетиче-ских исследований.
Регулярные симпозиумы играли значительную роль в представлении фармакогенетики в других областях, и все больше фармакогенетических особенностей изучалось в последующие годы. Например, начиная с 1968 г., Vessell с коллегами использовали группы однояйцевых и разнояйцевых близнецов для оценки генетического влияния на скорость выведения многих препаратов из плазмы крови [28]. Alexanderson и соавт. [29] тоже использовали этот подход, чтобы показать влияние генетических факторов на уровень нортриптилина в плазме. Эти два исследования дали наиболее убедительные доказательства того, что гене-
тические факторы лежат в основе различий в скорости метаболизма ЛС у разных людей. Современные статистические и генные технологии, используемые для анализа таких полигенных признаков, не были доступны в то время.
Осознание масштаба разнообразия фармакологических ответов пришло в 1980-е гг., на протяжении которых было описано более 100 дополнительных примеров неблагоприятных реакций на ЛС или недостаточной эффективности препаратов как проявлений индивидуальных генетических особенностей [30-33]. Эти примеры включали также ряд генетических отклонений или ферментативных дефектов, обусловливающих возникновение аномальных, неблагоприятных реакций на ЛС, а иногда и отсутствие какой-либо реакции (пример тому - варфаринорезистентность).
Экогенетика и токсикогенетика
Генетические особенности проявляются также и в реакциях на любые экологические и ксенобиотиче-ские воздействия (экогенетика). Вероятно, первым, кто обратил внимание на важность экогенетики был Brewer [34]. Экогенетика изучает генетические особенности человека, определяющие индивидуальные реакции на воздействие отдельных экологических факторов или ядовитых веществ, таких как промышленные химикаты, загрязнители, растительные и пищевые компоненты, пестициды и др. Примеры экоге-нетических особенностей включают индивидуальную чувствительность к этанолу, связанную с дефицитом ацетальдегидрогеназы; развитие эмфиземы легких у лиц с дефицитом а1-антитрипсина; индивидуальные особенности метаболизма никотина, влияющие на курительное поведение [32,35]. Смежная область - токсикогенетика - изучает индивидуальную предрасположенность к канцерогенным, тератогенным и другим токсическим эффектам лекарственных препаратов и других химических веществ. Очевидно, что основные понятия фармакогенетики и экогенетики совпадают. В частности, к этим научным направлениям в равной мере относятся индивидуальные реакции на пищевые компоненты, например непереносимость молока из-за недостаточности лактазы.
Ферменты, метаболизирующие лекарственные средства
Если ранние фармакогенетические исследования касались лишь нескольких относительно общих случаев дефицита ферментов лекарственного метаболизма, таких как ^ацетилтрансфераза-2 и псевдохолинэ-стераза, то дальнейшее развитие этой области связано с открытием полиморфизма гена, кодирующего фермент окисления дебризохина / спартеина В 1975 г. Robert L. Smith, директор лаборатории в Лондоне, исследовал действие антигипертензивного препарата,
симпатолитика дебризохина [36]. В то же время в Бонне Michel Eichelbaum и Hans Dengler проводили рутинное фармакокинетическое исследование антиаритмического препарата спартеина [37]. Несколько лет спустя два независимых наблюдения сошлись в одну точку, когда стало ясно, что исследуется один и тот же метаболический процесс. Последующие исследования показали, что оба препарата метаболизируют-ся с участием одного и того же фермента - цитохром Р450-зависимой монооксигеназы, которая кодируется геном, обозначенным в последствии как CYP2D6 [3841]. Этот фермент участвует в метаболизме многих других препаратов, включая антидепрессанты, антиаритмические препараты и опиоиды [42,43]. Было обнаружено, что часто развивающиеся побочные эффекты таких препаратов обусловлены индивидуальными различиями в активности CYP2D6. Актуальность проблемы побочных эффектов указанных классов ЛС и необычная молекулярная генетика фермента, участвующего в их метаболизме, сделали полиморфизм CYP2D6 одной из самых хорошо изученных фарма-когенетических особенностей, что нашло отражение в более чем 2500 публикациях с момента его открытия. Появление метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволило разработать в 1990 г. первый аллель-специфичный ПЦР-тест для идентификации наиболее распространенных генотипов слабых метаболизато-ров дебризохина [44].
В дальнейшем были открыты многочисленные дополнительные аллели CYP2D6, и изучены их частоты и функциональное значение. В настоящее время классификация комитета по номенклатуре аллелей генов CYP [Home Page of the CYP Allele Nomenclature Committee: http://www.imm.ki.se/CYPalleles/] насчитывает 44 аллеля, включая генные делеции и дупликации, общее количество различных вариантов которых составляет 78. Проводятся многочисленные исследования фенотипических проявлений этого полиморфизма, его межэтнической вариабельности и корреляции с заболеваемостью. Из всех генов, кодируюших цитохром Р450-зависимые ферменты, ген CYP2D6 является, видимо, самым вариабельным и наиболее хорошо исследованным. В первые годы после открытия полиморфизма CYP2D6, был обнаружен полиморфизм и других генов супер семейства цитохрома Р450, в частности CYP2C19, замедленный метаболизм которого приводит к усиленному эффекту противоязвенного препарата омепразола Еще один пример-полиморфизм гена CYP2C9 [46], определяющий индивидуальные особенности метаболизма антикоагулянта варфарина и противосудорожного препарата фенитоина, а также некоторых других препаратов.
К важным примерам полиморфизма иных групп ферментов относятся: полиморфизм тиопурин^-ме-тилтрансферазы (TPMT), связанный с повышением
токсичности противоопухолевых и иммуносупрес-сивных препаратов, (меркаптопурина и азатиопри-на): полиморфизм ОТР-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), влияющий на метаболизм и токсичность противоопухолевого препарата иринотекана; наследственный дефицит дигидропиримидиндегидрогена-зы, приводящий к увеличению токсичности противоопухолевого препарата фторурацила [47]. Генетические тесты для определения полиморфизма генов CYP2D6, ТРМТ, СУР2С9 и UGT1A1 были рекомендованы при принятии терапевтических решений, но рутинное применение генотипирования все еще находится в зачаточном состоянии.
Транспортеры и молекулы-мишени лекарственных средств
В течение последних 10 лет открыты и изучаются полиморфизмы генов, кодирующих т.н. транспортеры ЛС (транспортеры органических анионов (ОАТР-С, ОАТ-1, ОАТ-3), транспортеры органических катионов (ОСТ-1) и гликопротеина Р (MDR1) ), а также генов, кодирующих молекулы-мишени ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы). Мутации этих генов, приводящие к нарушению структуры и функции соответствующих белков, сопряжены с изменениями фармакологических ответов [48, 49]. Особый интерес представляют последние сообщения об эффективности такого в целом неэффективного препарата, как гефитиниб, при лечении больных раком легкого, являющихся носителями мутации рецептора эпидермального фактора роста [50, 51]. Такие наблюдения - часть большого количества обнаруженных генетических особенностей, которые влияют на фармакологический ответ.
РАЗВИТИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ В СССР И РОССИИ
Фармакогенетика активно развивалась и в СССР, и в России: в её развитие внесли большой вклад внесли отечественные фармакологи, генетики и клиницисты. Интерес отечественных исследователей - фармакологов, генетиков, клиницистов - к фармакогенетике стал проявляться начиная с1960-х. Первые публикации в основном касались таких фармакогенетических феноменов, как повышенная чувствительность к сук-саметонию и дефицит глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы. Так, в 1965 г. в книге «Современные проблемы физиологии и патологии детского возраста» появился раздел «О фавизме и его этиопатогенезе», написанный И. И. Андреевым, где рассматривались проблемы гемолиза при применении некоторых ЛС и продуктов питания у лиц с наследственным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. После выхода этой работы был выполнен ряд исследований по определению частоты дефицита глюкозо-6-фосфатдеги-дрогеназы в различных регионах СССР [52-57]. А в
91
<
о о о. с о ш
к
О.
о н
о
92
о. О ш _0 ш
X
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
ш
1968 г. в журнале «Хирургия» вышла одна из первых статей, посвященных фармакогенетике миорелаксан-тов. Эта была статья И. М. Теплунковой «Некоторые проблемы фармакогенетики в анестезиологии (обзор литературы)» [58]. С этого времени в СССР начались исследования фармакогенетического феномена повышенной чувствительности к суксаметонию [59-61].
В декабре 1973 г. во 2-м МОЛГМИ им. Н. И. Пи-рогова была создана первая в СССР лаборатория фармакологической генетики, в которой стали активно проводиться фармакогенетические исследования психотропных препаратов. До 1986 г. это научное подразделение работало в составе 2-го ММИ им. Н. И. Пирогова, а затем, по настоящее время, в ГУНИИ фармакологии РАМН. Главным итогом работы лаборатории фармакогенетики в 1975-1980 гг. явилась формулировка научного положения о закономерности индивидуальных реакций на феназепам и сиднокарб и зависимости эффектов этих препаратов и других психотропных средств от генетически детерминированного индивидуального ответа на эмоционально-стрессовое воздействие; данное положение легло в основу концепции индивидуальной психофармакотерапии и профилактики [62]. Другим важным направлением работы лаборатории стало изучение мутагенеза. Значимым событием явилось доказательство индукции хромосомных повреждений у млекопитающих при эмоционально-стрессовых воздействиях [63]. В 2000 г. на базе отдела фармакогенетики ГУНИИ фармакологии им. В. В. Закусова была организована первая в России кафедра фармакогенетики РГМУ, возглавляемая С. Б. Середениным, на которой читались лекции, проводились занятия со студентами медико-биологического факультета РГМУ.
В 1974 г. Н. П. Бочков в статье «Состояние и перспективы развития медицинской генетики», опубликованной в Вестнике АМН СССР, подчеркнул большое значение фармакогенетических исследований для оптимизации применения ЛС [64]. В этом же году появились первые подробные обзоры на русском языке, посвященные состоянию фармакогенетики на тот период времени: это обзорная статья М. О. Мхеидзе «Основные направления генетических исследований в фармакологии», опубликованная в журнале «Клиническая медицина» [65], и статья Н. П. Скакуна «Фар-макогенетика, ее достижения и перспективы (обзор литературы)», опубликованная в журнале «Врачебное дело» [66]. Двумя годами позже Н. П. Скакун опубликовал первую монографию по фармакогенетике на русском языке «Основы фармакогенетики» [67], где были изложены основные принципы этой новой науки. Эта монография была переиздана со значительными дополнениями в 1981 и 2002 гг. и в течение многих лет оставалась единственным пособием по фармакогене-тике на русском языке. В 1976 г. вышло еще несколько
обзорных статей по фармакогенетике, написанных коллективом авторов под руководством Н. П. Скакуна [68].
Стимулом для фармакогенетических исследований системы биотрансформации в СССР и России был выход двух монографий: «Микросомальное окисление» (А. И. Арчаков, 1975) и «Биотрансформация лекарственных веществ» (К. М. Лакин, Ю. Ф. Крылов, 1981). В эти годы активно изучалось клиническое значение определений скорости ацетилирования изо-ниазида, сулфаниламидов и других ЛС [69-73].
В 1984 г. вышли в свет еще 2 монографии по фармакогенетике: «Введение в современную фар-макогенетику» [74] и «Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики» [75]. В настоящее время главы по фармакогенетике присутствуют во всех крупных учебниках и руководствах по фармакологии и клинической фармакологии (Ю. Б. Белоусов, 1997, 2002, В. Г. Кукес, 1999, 2004, 2006).
С конца 1990-х на кафедре клинической фармакологии ММА им. И. М. Сеченова (ныне Первого МГМУ им. И. М. Сеченова) и в Институте клинической фармакологии НЦ ЭСМП Росздравнадзора (ныне Центр клинической фармакологии НЦ ЭСМП Минздрава России), возглавляемых В. Г. Кукесом, активно ведутся клинические фармакогенетические исследования системы биотрансформации (и, соответственно, полиморфизма СТР2С9, CYP2D6, СТР3А4) и транспортеров (гликопротеин-Р) лекарственных средств, с целью разработки алгоритмов выбора лекарственных препаратов (непрямые антикоагулянты, сердечные гликози-ды, р-адреноблокаторы, статины и др.) и их режимов дозирования в зависимости от генетических особенностей пациентов. Кроме того, у представителей различных этнических групп России и стран СНГ проводятся исследования, направленные на изучение частот аллелей и генотипов по клинически значимым аллельным вариантам генов, кодирующих изоферменты цитохро-ма Р-450 и транспортеры ЛС, различия в которых являются основой этнической чувствительности к лекарственных средствам. Первым подобным исследованием русского населения было исследование, выполненное под руководством Ю. Н. Чернова, в котором участвовали жители Воронежа [76]; несколько ранее фенотипы ацетилирования у представителей коренного населения Дальнего Востока и Крайнего Севера изучались С. Ш. Сулеймановым с соавт. [73]. Результатом этих исследований стала монография «Клиническая фарма-когенетика» [2].
Таким образом, в России в течение нескольких десятков лет был проведен целый ряд фармакогенетиче-ских исследований, и интерес к этой тематике в нашей стране возрастает с каждым годом. Однако, на пути к реальной клинической практике, фармакогенетика в России, также как и во всем мире, сталкивается с пока не решенными проблемами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Roses A. D. Pharmacogenetics and the practice of medicine. Nature 2000. 405; 857-865.
2. Клиническая фармакогенетика. Под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Боч-кова. М.: Гэотар-Медиа. 2007; 248 с.
3. Sweeney B. P. Pharmacogenomics: the genetic basis for variability in drug response. Recent Advances in Anaesthesia and Intensive Care. Edited by J. N. Cashman and R. M. Grounds. 2005. 240 p.
4. Середенин С. Б. Лекции по фармакогенетике. М.: МИА, 2004. 303 с.
5. Meyer U. A. Pharmacogenetics - five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nature Reviews Genetics. 2004; 5(9): 669-676.
6. Kalow W. Pharmacogenetics and pharmacogenomics: origin, status, and the hope for personalized medicine. The Pharmacogenomics Journal. 2006; 6: 162-165.
7. Garrod A. E. The incidence of alkaptonuria. A study in chemical individuality. Lancet. 1902: 1616-1620.
8. Garrod A. E. The inborn errors of metabolism. Oxford Univ. Press, London, UK. 1909.
9. Bateson W. Mendel's principles of heredity: A defence.Cambridge Univ. Press, Cambridge, UK. 1902. 385 p.
10. Garrod A. E. The inborn factors of disease. Oxford Univ. Press, London, UK. 1931: 1-160.
11. Fox A. L. The relationship between chemical constitution and taste. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1932; Jan.; 18(1): 115-120.
12. Snyder L. H. Studies in human inheritance IX. The inheritance of taste deficiency in man. Ohio J. Sci. 1932; 32: 436-468.
13. Clayman C. B. et al. Toxicity of primaquine in Caucasians. J. Am. Med. Assoc. 1952; 149: 1563-1568.
14. Carson P. E., Flanagan C. L., Ickes C. E., Alving A. S. Enzymatic deficiency in primaquine-sensitive erythrocytes. Science. 1956;124: 484-485.
15. Luzatto L., Mehta, A. & Vulliamy T. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill, New York. 2001; vol. 3: 4517-4553.
16. Lehmann H., Ryan E. The familial incidence of low pseudocholines-terase level. Lancet. 1956; v. 2: 271-124.
17. Kalow W., Staron N. On distribution and inheritance of atypical forms of human serum cholinesterase, as indicated by dibucaine numbers. Can. J. Med. Sci. 1957; 35: 1305-1320.
18. Bonicke, R. & Reif, W. Enzymatische Inaktivierung von Isonicotin-saure hydrazide im menschlichen und tierischen Organismus. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 1953; 220: 321-333.
19. Hughes H. B., Biehl J. P., Jones A. P., Schmidt L. H. On the metabolic fate of isoniazid. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1953; 109: 444-452.
20. Hughes H. B., Biehl J. P., Jones A. P., Schmidt L. H. Metabolism of isoniazid in man as related to the occurrence of peripheral neuritis. Am. Rev. Tuberc. 1954; 70: 266-273.
21. Evans D. A. P., Manley F. A., McKusick V. A. Genetic control of isoniazid metabolism in man. Br. Med. J. 1960; 2: 485-491.
22. Blum M., Demierre A., Grant D. M., Heim M., Meyer U. A. Molecular mechanism of slow acetylation in man. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1991; 88: 5237-5241.
23. Vatsis K. P., Martel K. J. & Weber W. W. Diverse point mutations in the human gene for polymorphic N-acetyltransferase. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1991; 88: 6333-6337.
24. Motulsky A. Drug reactions, enzymes and biochemical genetics. JAMA. 1957; 165: 835-837.
25. Vogel F. Moderne Probleme der Humangenetik. Ergebn. Inn. Med. Kinderheilkd. 1959; 12: 52-125.
26. Kalow W. Pharmacogenetics: heredity and the response to drugs. Philadelphia: W.B. Saunders. 1962.
27. Williams R. J. Biochemical Individuality.John Wiley & Sons, New York, USA. 1956: 1-240.
28. Vesell E. S. Twin studies in pharmacogenetics. Hum. Genet. 1978; 1, (Suppl.): 19-30.
29. Alexanderson B., Evans D. A., Sjoqvist F. Steady-state plasma levels of nortriptyline in twins: influence of genetic factors and drug therapy. Br. Med. J. 1969; 4: 764-768.
30. Price-Evans D. A. Genetic Factors in Drug Therapy. Clinical and Molecular Pharmacogenetics. Cambridge Univ. Press, Cambridge, UK, 1993.
31. Evans W. E., McLeod H. L. Pharmacogenomics - drug disposition, drug targets, and side effects. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 538-549.
32. Weber W. W. Pharmacogenetics. Oxford Univ. Press: 1997. 334 p.
33. Kalow W., Meyer U. A. & Tyndale R. F. Pharmacogenomics. Marcel Dekker, New York and Basel, 2001.
34. Brewer G. J. Annotation: human ecology, an expanding role for the human geneticist. Am. J. Hum. Genet. 1971; 23: 92-94 .
35. Sellers E. M., Tyndale R. F., Fernandes L. C. Decreasing smoking behaviour and risk through CYP2A6 inhibition. Drug Discov. Today. 2003; 8: 487-493.
36. Smith R. L. Introduction: human genetic variations in oxidative drug metabolism. Xenobiotica. 1986; 16: 361-365.
37. Eichelbaum M., Spannbrucker N., Steincke B., Dengler H. J. Defective N-oxidation of sparteine in man: a new pharmacogenetic defect. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1979; 16: 183-187.
38. Distlerath L. M. et al. Purification and characterization of the human liver cytochromes P-450 involved in debrisoquine 4-hydroxylation and phenacetin O-deethylation, two prototypes for genetic polymorphism in oxidative drug metabolism. J. Biol. Chem. 1985; 260: 9057-9067.
39. Gut J. et al. Debrisoquine-type polymorphism of drug oxidation: purification from human liver of a cytochrome P450 isozyme with high activity for bufuralol hydroxylation. FEBS Lett. 1984; 173: 287-290.
40. Zanger U. M., Hauri H. P., Loeper J., Homberg J. C. & Meyer U. A. Antibodies against human cytochrome P-450db1 in autoimmune hepatitis type II. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988; 85: 8256-8260.
41. Gonzalez F. J. et al. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism. Nature 1988; 331, 442-446.
42. Meyer U. A. & Zanger U. M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997; 37: 269-296.
43. Zanger U. M., Raimundo S. Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. NaunynSchmiedebergs Arch. Pharmacol. 2004; 369: 23-37.
44. Heim M. & Meyer U. A. Genotyping of poor metabolisers of debrisoquine by allele-specific PCR amplification. Lancet. 1990; 336; 529-532.
45. de Morais S. M. F. et al. Identification of a new genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in Japanese. Mol. Pharmacol. 1994; 46: 594-598.
46. Sullivan-Klose T. H. et al. The role of the CYP2C9- Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism. Pharmacogenetics. 1996; 6: 341-349.
47. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 529-537.
48. Goldstein D. B., Tate S. K.,Sisodiya S. M. Pharmacogenetics goes genomic. Nature Rev. Genet. 2003; 4: 937-947.
49. Roden D. M. & George A. L. Jr. The genetic basis of variability in drug responses. Nature Rev. Drug Discov. 2002; 1: 37-44.
50. Lynch T. J. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non- small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 2129-2139.
51. Paez J. G. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science. 2004; 304: 14971500.
52. Джавыдов Р. Ш. К выявлению фавизма в Азербайджанской ССР. Азербайджанский мед.журнал. 1966; № 1; 9-12.
53. Воронов А. А., Красильников А. А. Популяционные исследования дефицита фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в Закавказье. Пробл. гематол. 1973; № 11: 21-23.
93
<
о о о. с о ш
к
S о. о н
о
94
54. Лысенко А. Я., Абрашкин-Жучков Р. Г., Алексеева М. И. Распространение наследственного дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы эритроцитов в Азербайджанской ССР Пробл. гематол. 1973; № 11: 16-21.
55. Левин Г. С., Бахрамов С. М., Фарманкулов Х. К. Распространенность гемоглобинопатий и дефицита глюкозо-6-фосфатдегиро-геназы эритроцитов среди жителей некоторых областей Узбекской ССР Пробл. гематол. 1974; № 10: 26-29.
56. Краснопольская К. Д., Филиппов И. К., Сотникова Е. Н. Частота и полиморфизм недостаточности Г6ФД в Шекинском районе Азербайджанской ССР. Генетика. 1980; № 9: 1685-1690.
57. Шатская Т. Л., Краснопольская К. Д., Захарова Т. В. Закономерности распространенности аллелей в Азербайджане. 3. Идентификация мутантных форм Г6ФД. Генетика. 1978; № 12: 2217-2225.
58. Теплункова И. М. Некоторые проблемы фармакогенетики в анестезиологии (обзор литературы). Хирургия. 1968. № 44 (7): 144-147.
59. Гладких А.С. О редких «атипичных» электрофоретическмх вариантах сывороточной холинэстразы. Суд.мед. эксперт. 1971; № 2: 20-24.
60. Спицын В. А., Афанасьева И. С., Боева С. Б. К популяционной генетике С-5-варианта псевдохолинэстразы сыворотки крови. В кн.: Вопросы антропологии. М., 1978; 59: 58-63.
61. Мачадо М. Х., Опольский А. Ф. Частота фенотипа сывороточной холинэстеразы у детей. В кн.: Тезисы докладов 4 съезда генетиков и селекционеров Украины. Одесса. 1981: т. 5: 69-70.
62. Вальдман А. В., Козловская М. М., Медведев О. С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979. 359 с.
63. Середенин С. Б., Дурнев А. Д. Фармакологическая защита генома. М.: Винити, 1992. 161 с.
64. Бочков Н. П. Состояния и перспективы развития медицинской генетики. Вестник АМН СССР. 1974; № 8: 44-53.
65. Мхеидзе М. О. Основные направления генетических исследований в фармакологии. Клиническая медицина,1974: № 10: 74-78.
66. Скакун Н. П. Основы фармакогенетики. Киев: Здоровье, 1976. 259 с.
67. Скакун Н. П. Фармакогенетика, ее достижения и перспективы (обзор литературы). Врачебное дело. 1974: № 3: 1-4.
68. Кудрин А. Н., Скакун Н. П., Шендевецкий В. И., Ситник В. А. Основные достижения и задачи фармакогенетики. Фармация, 1976. № 25(1): 82-86.
69. Добровольская М. П., Дурнев А. Д., Середенин С. Б. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. М.: Медицина, 1998. 327 с.
70. Холодов Л. Е., Лильин Е. Т., Мексин В. А., Ванюков М. М. Фар-макогенетикасульфалена. 2. Популяционно-генетический аспект. Генетика. 1979; № 12: 2210-2214.
71. Лильин Е. Т., Холодов Л. Е., Мексин В. А. Фармакогенетика-сульфалена. I. Генетическая детерминация фармакокинетиче-ских показателей. Генетика. 1979. № 12: 2204-2214.
72. Буловская Л. Н., Блинова Н. Н., Симонов Н. И. Фенотипические изменения в ацетилировании у опухолевых больных. 1978.
73. Сулейманов С. Ш., Маркова С. М., Шепелева Е. Н. и др. Анализ особенностей фенотипа ацетилирования у больных артериальной гипертонией. Здравоохранение Дальнего Востока. 2003; № 2: 11-14.
74. Лильин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в сов-ременнуюфармакогенетику. М.: Медицина, 1984. 160 с.
75. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1984. 248 с.
76. Gaikovitch E. A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P. M., Brockmoller J., Frotschl R, Kopke K., Gerloff T., Chernov J.N., Roots I. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. European Journal of Clinical Pharmacology. 2003 Aug; 59(4): 303-312.
Сведения об авторах:
Герасимова Ксения Владимировна
ассистент кафедры общественного здравоохранения и профилактической медицины ФУЭЗ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, канд. мед. наук
Сычев Дмитрий Алексеевич
профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, лечебного факультета, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, д-р мед. наук
Адрес для переписки:
119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 Телефон: 8 (909) 944-9989 E-mail: [email protected]
HISTORY
CL
О
LQ -Q
m
X
ш
о ^
о
X
X
ш
Clinical Pharmacogenetics: a Historical Overview
K. B. Gerasimova, D. A. Sychev
I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (MSMU), 119991, Moscow, Trubetskaya St., 8, bild. 2, Russia
Studies of individual genes that affect the action of particular pharmaceuticals gave rise to pharmacogenetics, which was recognized as a separate field in the 1950s. Discovering the genetic characteristics of individual patients made it possible to offer personalized drug therapy and, as a result, improve its efficacy and safety. The development of pharmacogenetics is closely associated with the progress made in genetics and human genomics, molecular pharmacology, and modern pharmacotherapy. At present pharmacogenetic research is a very active field, and a great body of data has been accumulated.
KEYWORDS: pharmacogenetics, gene polymorphism, drug effects.
О X
ш
