CC BY
60
УДК 616.514+615.356
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВИТАМИНА О В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ АКТИВНОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ СПОНТАННОЙ КРАПИВНИЦЫ © Витчук А.В.1, Ковригина Н.В.1, Аксенова С.А.1, Слабкая Е.В.1, Волкова Е.В.2, Битюцкая В.В.2, Мешкова Р.Я.1
'Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28 2Областной центр аллергологии и иммунологии, Россия, 214006, Смоленск, Фрунзе, 40
Резюме
Цель. Определить клиническую эффективность применения витамина Б в комплексной терапии больных хронической спонтанной крапивницей с различной степенью активности крапивницы.
Методика. В исследование было включено 50 больных хронической спонтанной крапивницей старше 18 лет. Все больные были разделены на группы в зависимости от активности крапивницы, которую определяли до начала исследования по показателям валидированной шкалы ИЛ8-7. В группу №1 вошло 16 больных, имевших легкую активность крапивницы; в группу №2 - 20 больных со средне-тяжелой активностью заболевания; в группу №3 - 14 больных с тяжелой активностью. Всем больным дополнительно к базисной терапии был добавлен водный раствор витамина Б3 в дозировке 10000 ЕД/сут. Длительность приема витамина Б3 составляла 4 нед. Эффективность проводимой терапии определяли путем повторного определения ИЛ8-7 у больных по окончании 4-х недельного курса приема витамина Б3.
Результаты. Применение витамина Б3 достоверно уменьшило активность хронической спонтанной крапивницы у больных с тяжелой и средне-тяжелой формой заболевания, тогда как у пациентов с легкой активностью заболевание эффекта от лечения достигнуто не было.
Заключение. Применение витамина Б3 в дозе 10000 ЕД/сут на протяжении 4 нед. в комплексной терапии хронической спонтанной крапивницы приводит к положительному клиническому эффекту у пациентов, независимо от начального уровня витамина Б у них.
Ключевые слова: хроническая спонтанная крапивница, витамин Б, шкала активности крапивницы
CLINICAL EFFICACY OF VITAMIN D IN COMPLEX THERAPY OF VARYING DEGREES OF ACTIVITY OF CHRONIC SPONTANEOUS URTICARIA
Vitchuk A.V.1, Kovrigina N.V.1, Aksenova S.A.1, Slabkaya E.V.1, Volkova E.V.2, Bityutskaya V.V.2, Meshkova R.Ya.1
'Smolensk State Medical University, 28, Krupskoj St., 214019, Smolensk, Russia
2Smolensk Regional Department of Allergy and Clinical Immunology, 40, Frunze St., 214006, Smolensk, Russia Abstract
Objective. The aim of the study was to determine the clinical efficacy of vitamin D in complex therapy of patients with chronic spontaneous urticaria with varying degrees of its activity.
Methods. The study included 50 patients with chronic spontaneous urticaria over 18 years of age. All patients were divided into groups, depending on the activity of urticaria, which was determined before the study began on the indicators of the validated UAS-7 scale. Group 1 included 16 patients with mild urticaria; Group 2 - 20 patients with medium-heavy disease activity; Group 3 - 14 patients with severe activity. All patients in addition to the basic therapy recieved an aqueous solution of vitamin D3 at a dosage of 10,000 units / day. The duration of vitamin D3 intake was 4 weeks. The effectiveness of the therapy was determined by re-determining UAS-7 in patients at the end of a 4-week course of vitamin D3 intake.
Results. The use of vitamin D3 significantly reduced the activity of chronic spontaneous urticaria in patients with severe and moderate-severe disease, while in patients with mild activity, the disease effect from treatment was not achieved.
Conclusion. The use of vitamin D3 at a dose of 10,000 units per day for 4 weeks in complex treatment of chronic spontaneous urticaria leads to a positive clinical effect in patients, regardless of the initial level of vitamin D in them.
Keywords: chronic spontaneous urticaria, vitamin D, urticaria activity score
Введение
Лечение хронической спонтанной крапивницы (ХСК) - это сложный и до конца не решенный вопрос [2]. Основой терапии заболевания является применение антигистаминных препаратов (АГП), блокирущих эффекты гистамина, который выделяется из дегранулирующих тучных клеток [2]. Однако, хороший эффект от АГП отмечают не более 50% всех больных [2]. Это вызывает необходимость поиска альтернативных препаратов, способных оказывать влияние на патогенетические аспекты заболевания. Таким препаратом может являться витамин D, который связывается со специфическими ядерными рецепторами в тучной клетке, что приводит к активации соответствующих генов в мастоците [3]. К геномным эффектам витамина D относят: торможение активации и дегрануляции тучных клеток, угнетение образования мастоцитов в костном мозге [4, 14]. Витамин D обладает ингибирующим действием на IgE-опосредованную активацию мастоцитов и влиянием на пассивную кожную анафилаксию [13, 15]. Hata и соавт. впервые в 2010 году изучили уровень кальцидиола - основного метаболита витамина D, у пациентов с ХСК [12]. Оказалось, что средняя концентрация кальцидиола в сыворотке крови больных ХСК была достоверно ниже, чем в группе здорового контроля [12]. Дальнейшие немногочисленные работы демонстрируют не только широкое распространение гиповитаминоза D у больных ХСК, но и дают основание рассматривать витамин D в качестве одного из немногочисленных биохимических маркеров заболевания [8]. В 2017 году нами был впервые описан метаболизм витамина D у больных ХСК и выдвинута гипотеза активации потребления клетками иммунной системы гормонально активного метаболита - кальцитриола [1].
Первая работа по применению витамина D в терапии ХСК появилась в 2011 г. [6]. Авторами сообщено о улучшении течения крапивницы у 40 из 57 пациентов принимавших витамин D3 в дозе 50000 ЕД 1 раз в нед. на протяжении 8 нед. [6]. Годом позже A. Rorie и соавт. (2014) показали снижение показателей шкалы Urticaria Symptom Severity (USS) на фоне использования витамина D3 в дозе 4000 ЕД/сут. Так же имеются данные положительного эффекта от терапии ХСК витамином D3 в дозе 60000 ЕД 1 раз в нед. [11]. В лечении крапивницы применялся и другой метаболит витамина D - эргокальциферол (витамин D2) [5]. T. Boonpiyathad и соавт. (2014) показали снижение UAS-7 у больных ХСК после 8-ми недельного курса приема эргокальциферола в дозе 20000 ЕД в сут. Отметим, что в имеющихся исследованиях витамин D назначался только пациентам, имеющим гиповитаминоз D. Кроме того не изучался клинический эффект проводимого лечения при различной активности заболевания.
Цель исследования - определить клиническую эффективность применения витамина D в комплексной терапии больных ХСК с различной степенью активности крапивницы.
Методика
В исследование было включено 50 больных ХСК старше 18 лет, находившихся на обследовании и лечении в Смоленском областном центре аллергологии и иммунологии. Среди пациентов было 39 женщин (95% ДИ 66,5-89,5%) и 11 мужчин (95% ДИ 10,5-33,5%), возраст больных составил 44,7±3,45 лет. Диагноз ХСК выставлялся согласно международного консенсуса по крапивнице [16]. Все больные были разделены на группы в зависимости от активности крапивницы, которую определяли до начала исследования по показателям валидированной шкалы UAS-7 (Urticaria activity score - 7) отражающей суммарную оценку количества волдырей и интенсивность зуда в течение последовательных 7 сут. [9]. В группу №1 вошло 16 больных (32,0%), имевших легкую активность ХСК (UAS-7 от 7 до 15 баллов); в группу №2 - 20 больных (40,0%) со средне-тяжелой активностью заболевания (UAS-7 от 16 до 27 баллов); в группу №3 - 14 больных (28,0%) с тяжелой активностью крапивницы (UAS-7 более 28 баллов). Пациенты на момент включения в исследование находились на ежедневной базисной терапии АГП 2 поколения. Всем больным дополнительно к базисной терапии был добавлен водный раствор витамина D3 в дозировке 10000 ЕД/сут. Длительность приема витамина D3 составляла 4 нед. Для улучшения всасывания витамин D3 принимался с едой богатой животными жирами. Критериями исключения из исследования являлись: 1) эпизодическое течение ХСК (UAS-7 - 6 баллов и меньше); 2) наличие индуцированных видов крапивниц; 3) наличие любого другого кожного заболевания, сопровождающегося хроническим зудом, которое могло повлиять на оценку и результаты исследования (например, атопический дерматит, уртикарный васкулит, сенильный зуд и пр.); 4) изменение начальной дозировки базисной терапии АГП 2 поколения; 5) применение во время исследования АГП 1 поколения, глюкокортикоидных препаратов, моноклональных анти-IgE антител, антилейкотриеновых препаратов, иммуноглобулинов для внутривенного введения, циклоспорина А; 6) наличие противопоказаний или гиперчувствительности к витамину D3. Эффективность проводимой терапии определяли путем повторного определения UAS-7 у больных по окончании 4-х недельного курса приема витамина D3. Статистическую оценку результатов
127
проводили с использованием '-критерия Вилкоксона между двумя выборками парных измерений.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе проведенного нами исследования установлено, что применение витамина Б3 в группе №1 не привело к статистически значимому изменению начальных показателей шкалы ИЛ8-7 (рис. 1).
20
18
16
14
1 12 =; п
10 I *
б
4 2 О
РХ).05
Долечения
Послелечения
Рис. 1. Показатели шкалы ИЛ8-7 у больных хронической спонтанной крапивницей группы №1 до и после терапии витамином Б3
Таким образом, при наличии у пациентов ХСК легкой активности применение витамина Б3 существенно не влияет на течение заболевания: показатели ИЛ8-7 изменились с 11,9±0,51 до 12,1±1,40 баллов (Р>0,05). В группе №1 по окончании исследования у 6 больных (37,5%) крапивница была эпизодической, у 5 (31,2%) - осталась легкой активности, тогда как у 4 (25,0%) ХСК стала средне-тяжелой активности, а у 1 (6,3%) - тяжелой. У больных ХСК средне-тяжелой активности применение витамина Б3 привело к клиническому эффекту (рис. 2).
30
Р<0.01
25
20
15
3
Ю
5
О Долечения Послелечения
Рис. 2. Показатели шкалы ИЛ8-7 у больных хронической спонтанной крапивницей группы №2 до и после терапии витамином Б3
Как видно из рисунка, у пациентов ХСК средне-тяжелой активности показатели ИЛ8-7 снизились с 20,7±0,58 до 14,4±1,29 баллов (р<0,01). В группе №2 по завершении приема витамина Б3 у 1
больного (5,0%) наблюдалось эпизодическое течение ХСК, у 11 (55,0%) активность крапивницы снизилась до легкой, у 6 (30,0%) осталась средне-тяжелой, а у 1 (5,0%) стала тяжелой. Так же положительный клинический эффект применения витамина Б наблюдался нами в группе больных с тяжелой активностью ХСК (рис. 3).
45
Р<0.01
га
чз
40 35 30 25 20 15 10
5 О
Долечения Послелечения
Рис. 3. Показатели шкалы ИЛ8-7 у больных хронической спонтанной крапивницей группы №3 до и после терапии витамином Б3
Рисунок свидетельствует о достоверном снижении показателей ИЛ8-7 в группе больных с тяжелой активностью ХСК с 37,2±1,0б до 22,4±2,65 баллов (р<0,01). После терапии витамином Б3 в группе №3 только у 5 больных (35,7%) активность ХСК осталась тяжелой, тогда как у 3 (21,5%) снизилась до средне-тяжелой, у 5 (35,7%) до легкой, а у 1 (7,1%) крапивница стала эпизодической.
В ходе проведенного нами исследования было впервые изучено применение витамина Б3 у пациентов ХСК с различной степенью активности заболевания. Отмечается хороший клинический эффект лечения больных со средне-тяжелой и тяжелой активностью ХСК и отсутствие эффекта при легкой крапивнице. Полученный результат может объясняться 2 факторами. Во-первых, имеется ряд работ демонстрирующих наличие корреляционных связей между уровнем витамина Б и активностью крапивницы: чем ниже уровень витамина, тем выше показатели ИЛ8-7 [10]. То есть у больных ХСК легкой активности содержание витамина Б должно быть выше, чем у пациентов со средне-тяжелой и тяжелой активностью крапивницы. А исходный уровень витамина Б непосредственно влияет на результат лечения - более низкое содержание витамина ассоциировано с лучшим клиническим результатом терапии [7]. Во-вторых, ХСК крайне сложное и до конца неизученное заболевание [16]. Витамин Б, обладающий выраженным иммуномодулирующим действием, принимает скорее опосредованное, чем прямое, участие в патогенезе заболевания. Это подтверждается рядом исследований, демонстрирующих положительный опыт применения витамина Б у пациентов с ХСК, при этом ни в одном из них не описывается полного выздоровления на фоне проводимого лечения. Возможно, пациенты с тяжелой и средне-тяжелой активностью ХСК нуждаются в иммуномодулирующем влиянии витамина Б, тогда как при легкой активности крапивницы это влияние не является существенным.
Стоит отметить так же одно значимое отличие нашего исследования от опубликованных ранее работ, посвященных терапии ХСК витамином Б. Нами не было проведено определение концентрации витамина Б в сыворотке крови у больных до начала терапии. Тогда как в имеющиеся к данному моменту исследования отбирались больные ХСК, имеющие гиповитаминоз Б. Таким образом, нами впервые установлено, что применение витамина Б3 в дозе 10000 ЕД/сут на протяжении 4 нед. дополнительно к базисной терапии АГП 2 поколения приводит к уменьшению активности ХСК у больных вне зависимости от начального содержания у них витамина (рис. 4).
Как видно из рисунка, проводимая терапия привела к достоверному снижению показателей ИЛ8-7 у больных ХСК с 22,5±1,2 до 15,9±1,2 баллов (р<0,05). Это показывает возможность применения витамина Б3 не только у больных ХСК, имеющих гиповитаминоз Б, но и пациентов с нормальным уровнем витамина.
3-5 30 25
1 И
п
'■D
15
10
Р<0.05
"X"
Долечения Послелечения
Рис. 4. Показатели шкалы ИЛ8-7 до и после терапии витамином Б3 у всех больных хронической спонтанной крапивницей
Выводы
1. Применение витамина Б3 в дозе 10000 ЕД/сут на протяжении 4 нед. в комплексной терапии ХСК приводит к положительному клиническому эффекту у пациентов, независимо от начального уровня витамина Б у них.
2. Применение витамина Б3 достоверно уменьшило активность ХСК у больных с тяжелой и средне-тяжелой крапивницей, тогда как у пациентов с легкой активностью заболевание эффекта от лечения достигнуто не было.
3. Возможно, компенсация потребности клеток иммунной системы в иммуномодулирующем влиянии витамина Б на фоне проводимой терапии оказывает положительное влияние на течение ХСК у больных.
Литература (references)
1. Витчук А.В., Мешкова Р.Я., Ковригина Н.В. и др. Роль витамина D в патогенезе хронической спонтанной крапивницы // Российский аллергологический журнал. - 2017. - №1. - С. 27-29. [Vitchuk A.V., Meshkova R.Ya., Kovrigina N.V. I dr., Rossiiskii allergologicgeskii jurnal. Russian Allergology Journal. - 2017. -N1. - P. 27-29. (in Russian)]
2. Мешкова Р.Я., Витчук А.В. Анализ клинического течения и иммунологических параметров у больных хронической крапивницей, резистентных к лечению антигистаминными препаратами II поколения в терапевтической дозе // Актуальные проблемы медицины. Материалы ежегодной итоговой научно-практической конференции - Гродно, 2015. - Часть 2. - С. 42-45. [Meshkova R.Ya., Vitchuk A.V. Aktualnie problem medicine. Materiali ejegodnoi itogovoi nauchno-prakticheskoi konferencii. Actual problems of medicine. Materials of the annual final scientific-practical conference. - Grodno, 2015. - Part 2. - P. 42-45. (in Russian)]
3. Babina M., Krautheim M., Grutzkau A. et al. Human leukemic (HMC-1) mast cells are responsive to 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D(3): selective promotion of ICAM-3 expression and constitutive presence of vitamin D(3) receptor // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2000. - N273(3). - P. 1104-1100.
4. Baroni E., Biffi M., Benigni F. et al. VDR-dependent regulation of mast cell maturation mediated by 1,25-dihydroxyvitamin D3 // Journal of Leukocyte Biology. - 2007. - N81(1). - P. 250-262.
5. Boonpiyathad T., Pradubpongsa P., Sangasapaviriya A. Vitamin D Supplements Improve Urticaria Symptoms and Quality of Life in Chronic Spontaneous Urticaria Patients // Dermatoendocrinology. - 2014. - N6(1). - P. 75-78.
6. Goetz D.W., Idiopathic itch, rash, and urticaria/angioedema merit serum vitamin D evaluation: a descriptive case series // West Virginia Medical Journal OA. - 2011. - N107(1). - P. 14-20.
7. Holick M.F., Vitamin D deficiency // The New England Journal of Medicine. - 2007. - N3(57). - P. 266-281.
8. Kolkhir P., André F., Church M. et al. Potential blood biomarkers in chronic spontaneous urticarial // Clinical & Experimental Allergy. - 2017. - N47(1). - P. 19-36.
9. Mathias S.D., Crosby R.D., Zazzali J.L. et al. Evaluating the minimally important difference of the urticaria activity score and other measures of disease activity in patients with chronic idiopathic urticarial // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. - 2012. - N108(1). - P. 20-24.
10. Movahedi M., Tavakol M., Hirbod-Mobarakeh A. et al. Vitamin D Deficiency in Chronic Idiopathic Urticaria // Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology. - 2015. - N14(2). - P. 222-227.
11. Roohi R., Masoodi K., Shera I. et al. Chronic urticaria merits serum vitamin D evaluation and supplementation; a randomized case control study // World Allergy Organization Journal. - 2015. - N8(1). - P. 15.
12. Rorie A., Poole J.A. Vitamin D supplementation: a potential booster for urticaria therapy // Expert Review of Clinical Immunology. - 2014. - N10(10). - P. 1269-1271.
13. Shalita-Chesner A., Koren R., Mekori Y.A. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 enhances degranulation of mast cells // M. Molecular and Cellular Endocrinology. - 1998. - N142(1-2). - P. 49-55.
14. Toyota N., Sakai H., Takahashi H. et al. Inhibitory effect of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 on mast cell proliferation and A23187-induced histamine release, also accompanied by a decreased c-kit receptor // Archives of Dermatological Research. - 1996. - N288(11). - P. 709-715.
15. Yip K.H., Kolesnikoff N., Yu Y.C. Mechanisms of vitamin D3 metabolite repression of IgE-dependent mast cell activation // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2014. - N133(5). - P. 1356-1364.
16. Zuberbier T., Aberer W., Asero R. et al. The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update // Allergy. - 2014. -N69(7). - P. 868-887.
Информация об авторах
Витчук Александр Владимирович - аспирант кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: DjonnyFunt@mail.ru
Ковригина Наталья Васильевна - ассистент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: kovriginanv@mail.ru
Аксенова Светлана Анатольевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: Aksenova7@yandex.ru
Слабкая Елена Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: slabkaja@mail.ru
Битюцкая Виктория Викторовна - врач аллерголог-иммунолог Смоленского областного центра аллергологии и иммунологии. E-mail: bjfs@mail.ru
Волкова Елена Владимировна - заведующая Смоленским областным центром аллергологии и иммунологии. E-mail: docvolkova@mail.ru
Мешкова Раиса Яковлевна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: meshkova.raisa@yandex.ru
