CC BY
41Клиническая эффективность ингаляций амброксола в лечении кашля у детей
шт Н.Г. Колосова
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России
Респираторные заболевания на протяжении многих
лет стабильно занимают первое место в структуре заболеваемости в детском возрасте. Острые и хронические воспалительные изменения дыхательных путей сопровождаются характерными клиническими проявлениями, в патогенезе которых обязательными являются отек слизистой оболочки (СО), нарушение продукции мокроты и мукоцилиарного транспорта (МЦТ).
В норме эффективная защита дыхательных путей осуществляется с помощью естественных механизмов (мукоцилиарная транспортная система, кашель) и факторов неспецифической и специфической противо-инфекционной защиты. Они обеспечивают очистительную дренажную функцию дыхательных путей, стерильность респираторных отделов, восстановление нарушенных структур и функций респираторной системы.
В процессе дыхания воздух поступает в респираторные отделы легких через верхние (рото- и носоглотка, гортань) и нижние (трахея, бронхи, бронхиолы) дыхательные пути. В процессе прохождения происходят его согревание, увлажнение и очищение. Эпителий СО верхних дыхательных путей - один из основных защитных барьеров. Под влиянием цитокинов и продуктов микробного происхождения эпителиальные клетки экс-прессируют молекулы адгезии, цитокины и другие молекулы, важные для реализации иммунных процессов. СО респираторного тракта обладает местным иммунитетом - MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissues -лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками). В формировании местного иммунитета участвуют мононуклеарные фагоциты, система комплемента, интерферон, лизоцим.
МЦТ - важнейший механизм, обеспечивающий санацию дыхательных путей, один из основных механизмов системы местной защиты. МЦТ обеспечивает необходимый потенциал барьерной, иммунной и очистительной функций респираторного тракта. Поступающие с вдыхаемым воздухом инородные частицы и микроорганизмы осаждаются на слизистых респираторного тракта и в дальнейшем выводятся из дыхательных путей вместе со слизью благодаря содружественной работе ресничек мерцательного эпителия трахеи и бронхов. Мукоцилиарный клиренс (МЦК) - выведение риноброн-хиального секрета, обусловленное колебательными движениями ресничек однослойного многорядного мерцательного эпителия СО.
Секрет следует рассматривать как постоянно обновляющийся фильтр. Бронхиальный секрет представляет собой сложную систему и на 95% состоит из воды. В соответствии с концепцией двухслойности секрета слизь состоит из наружного гелеобразного слоя толщиной 2 мкм (гель) и лежащего под ним более жидкого слоя (золь) толщиной 2-4 мкм. Верхний слой секрета формируется в основном за счет муцинов - группы вы-сокогликозилированных протеинов. Нейтральные и кис-
лые гликопротеины (5-10% бронхиальной слизи) обусловливают вязкость бронхиального секрета, что в значительной степени зависит от внутри- и межмолекулярных дисульфидных и водородных связей, разрушение которых приводит к уменьшению вязкости. Липиды, составляющие 0,3-0,5%, представлены в основном фосфолипидами из альвеол и бронхиол. В образовании бронхиального секрета участвуют клетки слизистой респираторного тракта - бронхиальные железы, бокаловидные клетки, секреторные клетки Клара, эпителий бронхиол и альвеол (рис. 1), причем количество этих клеток увеличивается в направлении от альвеол к трахее. Образование бронхиального секрета и его продвижение в проксимальном направлении от альвеол к крупным бронхам - один из важных физиологических процессов в организме человека. У детей даже раннего возраста система очищения легких функционирует достаточно хорошо.
Движению и выведению секрета в проксимальном направлении способствует согласованное биение ресничек (16-17 р./с). Благодаря постоянному движению ресничек существенно укорачивается продолжительность контакта микроорганизмов с клетками СО дыхательных путей и, следовательно, значительно затрудняется проникновение возбудителей в трахеобронхи-альный эпителий. В норме за 1 сут транспортируется от 10 до 100 мл секрета, который, попадая в глотку, проглатывается или выкашливается.
Воспаление является основным патогенетическим механизмом, приводящим к нарушению МЦТ, снижению местной защиты, созданию условий для бактериальной инфекции, гиперсекреции, развитию бронхиальной обструкции, ухудшению дренажа дыхательных путей и возникновению кашля. Воздействие на СО респираторного тракта различных факторов (токсины вирусов и бактерий, аллергены, вдыхание табачного дыма, чистого кис-
Рис. 1. Клетки, участвующие в образовании бронхиального секрета
лорода, горячего воздуха, токсических веществ и т. д.) приводит к десквамации эпителия с резким полнокровием сосудов микроциркуляторного русла, повышению их проницаемости, отеку слизистой и подслизистого слоя, изменению координации и эффективности деятельности ресничек. Одновременно с цилиарной диски-незией происходит перестройка секреторного аппарата: частичное замещение реснитчатых клеток слизеоб-разующими бокаловидными клетками и гиперплазия бронхиальных желез, изменение режимов продукции (гиперсекреция) слизи. Одновременно с гиперпродукцией слизи изменяется и состав трахеобронхиального секрета - в нем уменьшается удельный вес воды и повышается концентрация муцинов (нейтральных и кислых гликопротеинов). Это приводит к увеличению вязкости мокроты.
Гиперсекреция сопровождается также снижением антибактериальной и противовирусной активности за счет уменьшения в нем концентрации секреторного иммуноглобулина (1д) А, интерферона, лактоферрина, ли-зоцима. Фракция геля начинает преобладать над золем. Это в свою очередь способствует повышенной адгезии патогенных микроорганизмов к СО дыхательных путей и создает благоприятные условия для микробной колонизации. Застой вязкого секрета приводит к нарушению вентиля-ционно-диффузионной функции легких, что может быть основной причиной дыхательной недостаточности.
Оксидативный стресс, нарушение биосинтеза сур-фактанта также повышают адгезивность секрета к слизистой, что вносит свой вклад в нарушение МЦК (рис. 2). Мукостаз способствует обострению хронических бронхолегочных заболеваний и сохранению в фазе ремиссии вялотекущего воспаления даже при отсутствии признаков ОРЗ. Признаки нарушения вентиляции легких и влажный кашель сохраняются длительно (несколько недель).
В условиях, когда нарушенный МЦК не обеспечивает необходимого дренажа воздухоносных путей, возникает кашель. Его появление свидетельствует о неспособности физиологических механизмов защиты восстановить проходимость респираторного тракта. Кашель - сложный рефлекс, в формировании которого
участвуют кашлевые рецепторы, располагающиеся по ходу гортани, трахеи, бронхов, плевры, слухового прохода, полости носа, околоносовых пазух, глотки, перикарда, диафрагмы, желудка; афферентные и эфферентные нервы; кашлевой центр в продолговатом мозге; дыхательные мышцы. Стремительный поток воздуха, возникающий в связи с изменением внутригрудного давления, увлекает за собой слизь, инородные частицы, микроорганизмы и таким образом очищает дыхательные пути.
У здоровых детей кашель наблюдается очень редко. У детей раннего возраста в силу анатомо-физиологиче-ских особенностей кашлевой рефлекс несовершенен. Поэтому при воспалительных заболеваниях респираторного тракта у новорожденных и детей первых месяцев жизни кашель нередко отсутствует. Кроме того, ка-
Лазолван^
ОСВОБОДИСЬ ОТ КАШЛЯ!
А / О действий L Л ш ■ 1 ■
я ^ Разжижаем j \ w" очищает ^ \
Лечит кашель при острых и хронических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей у взрослых и детей1
Безопасность препарата подтверждена клиническими исследованиями и I многолетним опытом применения2
т
"554 Rnolirinaor ООО «Берингер Ингельхайм» III 1 DUCllllllgCl 125171, РФ, Москва, Ленин градское шоссе, 16 А, стр.3
\\У Ingelheim ^7«5044:факс:+7(495)5445620
www.lasolvan.ru
Сокращённая Инструкция по Медицинскому применению Лазолван* сироп 30 мг / 5 мл ! Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Торговое Название: Лазолван
Международное непатентованное название: Амброксол хронического бронхита при помощи амброксола {Мукосолван Ретард), Открытое, длительное.
Состав: активное вещество в 5 мл — 30 мг аброксола гидрохлорид, вспомогательные вещества. многоцентровое исследование на 5835 пациентах, //дыхание, 55 (прип. 1), 84-96 (1989)) Фармакотерапевтическая группа: отхаркивающее, муколитичвсков средство.
Фармакологическое действие: Амброксол увеличивает секрецию в дыхательных путях, усиливает продукцию легочного сурфактанта, стимулирует цилиарную активность. Эти эффекты приводят к усилению тока и транспорта слизи, что улучшает отхождение мокроты и облегчает кашель.
Показания: острые и хронические заболевания дыхательных путей с выделением вязкой мокроты — острый и хронический бронхит, пневмония, хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты, бронхоэкгатическая болезнь.
Противопоказания: Повышенная чувствительность к амброксолу или другим компонентам препарата, беременность (1-й триместр), период лактации, детский возраст до 6 лет, наследственная непереносимость фруктозы.
Применение при береиенноспс Доклинические исследования не выявили прямого или косвенного неблагоприятного влияния на беременность, эмбриональное/фвтальное, постнатальное развитие и на родовую деятельность. Обширный клинический опыт применения амброксола после 28 недели беременности не обнаружил свидетельств отрицательного влияния препарата на плод. Не рекомендуется принимать Лазолван6 в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности применение препарата возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Побочные действия: тошнота, снижение чувствительности в полости рта и глотки, диспепсия, рвота, диарея, абдоминальная боль, сухость во рту, сухость в горле, сыпь, краливница, анафилактические реакции, дисгевзия (нарушения вкусовых ощущений).
Способ применения и дозьс внутрь, независимо от приёма пищи. Взрослым и детям старше 12 лет по 5 мл 3 раза в сутки; детям от 6 до 12 лет по 2,5 мл 2-3 раза в сутки. Условия отпуска из алтее без рецепта. д^ медИцИНСКИХ работников и специалистов здравоохранения.
шель у детей раннего возраста может способствовать появлению синдрома срыгивания и рвоты, отказу от еды.
Одной из важнейших характеристик кашля является его продуктивность, т. е. наличие мокроты. Различают сухой и влажный кашель в зависимости от количества и качества образующейся в дыхательных путях мокроты. Дети первых 4-6 лет жизни, как правило, проглатывают мокроту, что может затруднять диагностику. Цвет, вязкость и количество мокроты зависят от характера воспалительного процесса. Факторы, снижающие эффективность кашля: недостаточный кашлевой рефлекс, большая вязкость мокроты, недостаточно глубокое дыхание, нарушение бронхиальной проходимости.
В этой ситуации фармакологическое воздействие и тщательный выбор муколитических препаратов с учетом их механизмов действия являются определяющими для коррекции МЦТ. В дебюте острого воспалительного заболевания органов дыхания, как правило, возникает сухой кашель, в связи с чем в этот период показаны препараты, стимулирующие секрецию. При непродуктивном кашле назначаются препараты, разжижающие мокроту, а при появлении продуктивного влажного кашля -мукорегуляторы, нормализующие образование и состав бронхиального секрета.
Среди многих муколитических средств успешно применяется биологически активный метаболит бром-гексина - амброксол (оригинальный препарат Лазолван®, фармацевтическая компания «Берингер Ингельхайм»). Препарат обладает быстрым и выраженным отхаркивающим эффектом, восстанавливает нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, активизирует гидролизующие ферменты, усиливает высвобождение лизосом из слизеобра-зующих клеток, а также движение ресничек мерцательного эпителия, увеличивает МЦК, успокаивает кашель. Кроме того, Лазолван® стимулирует продукцию сурфак-танта, повышая его синтез, секрецию в альвеолярных пневмоцитах 2-го типа, и тормозит его распад. Сурфак-тант оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол, усиливает активность ресничек мерцательного
эпителия, что в сочетании с улучшением вязкоэластиче-ских свойств бронхиального секрета приводит к эффективному очищению дыхательных путей: облегчается откашливание, уменьшается застой бронхиального содержимого и увеличивается скорость МЦТ Способность амброксола активировать фагоциты непосредственно и через сурфактант играет дополнительную важную роль при заболеваниях, протекающих с обструкцией. Также уменьшаются проявления обструктивного синдрома вследствие таких компонентов, как обтурация вязкой слизью. Все эти позиции важны, особенно у детей раннего возраста.
Наличие у амброксола иммуномодулирующего эффекта способствует усилению местного иммунитета: препарат усиливает выделение 1дА в 10 раз и 1дМ в 1,2 раза от начального уровня; способствует повышению активности тканевых макрофагов; может угнетать продукцию медиаторов воспаления интерлейкина (ИЛ) -1, фактора некроза опухоли-а. Ферментная антиоксидантная активность амброксола доказана в многочисленных экспериментальных исследованиях на животных моделях.
Одно из преимуществ препарата Лазолван® - повышение эффективности антибактериальной терапии и сокращение ее длительности за счет усиления проникновения антибиотиков в бронхиальный секрет и СО бронхов. Так, в рандомизированном плацебо-контроли-руемом клиническом исследовании было установлено, что амброксол повышает клиническую эффективность антибиотиков у детей с инфекциями нижних дыхательных путей, увеличивая проникновение препаратов в легочную ткань.
Есть данные о противовирусном действии амброксола. Репродукция вирусов гриппа усиливается эпителиальными протеазами, которые взаимодействуют с гликопротеинами вируса. Амброксол усиливает образование ингибитора протеаз слизистой в 1,9 раза. В нижних дыхательных путях его образование подавляется за счет сурфактанта. При вирусной инфекции препарат усиливает образование сурфактанта в 1,5-1,7 раза. Протеин А сурфактанта непосредственно взаимодействует с гемагглютинином вируса и нейтрализует его.
Рис. 2. Патогенетические механизмы мукостаза
К преимуществам препарата Лазолван® при аллергических заболеваниях следует отнести отсутствие провоцирующего влияния на бронхоспазм, способность предупреждать обострение бронхиальной астмы, хронического обструктивного заболевания легких. Амброксол уменьшает высвобождение гистамина, ИЛ-4, ИЛ-13 из тучных клеток в различных органах и тканях, таких как легкие, кишечник, кожа. Эти клетки играют важную роль в развитии ранней стадии аллергической реакции немедленного типа. Амброксол ингибирует высвобождение медиаторов из моноцитов и гранулоцитов, оказывающих влияние на позднюю стадию ответной реакции. Выявлено, что препарат ингибирует секрецию IgE тучными клетками и базофилами, уменьшает гиперреактивность бронхов, которая способствует развитию бронхиальной астмы при аллергии. Включение препарата в комплексную терапию бронхиальной астмы способствует уменьшению потребности в р2-агонистах, быстрому купированию приступа, продуктивному кашлю.
Амброксол хорошо проникает через плацентарный барьер, улучшая внутриутробный синтез сурфактанта у плода, способствуя предотвращению развития респираторного дистресс-синдрома у новорожденных. Его можно рассматривать в качестве препарата выбора у детей со сниженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, муковисцидоз, дефицит а1-антитрип-сина).
Данные многочисленных клинических исследований продемонстрировали, что амброксол является одним из самых эффективных и безопасных муколитических средств и может назначаться детям с первых дней жизни. Оригинальный препарат амброксола Лазолван® имеет несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки действующего вещества: оральный, ингаляционный. Это чрезвычайно важный фактор комплексной терапии болезней органов дыхания у детей.
Лекарственные формы препарата Лазолван
- сироп (15 мг/ 5 мл) - применяется с 0 лет;
- сироп (30 мг/ 5 мл) - назначается детям от 6 лет;
- раствор для приема внутрь и ингаляций (7,5 мг/мл) -применяется с 0 лет;
- пастилки (15 мг в одной пастилке) - для детей с 6
лет.
Ингаляционная терапия является предпочтительной для лечения большей части хронических и рецидивирующих заболеваний респираторного тракта у детей, таких как обструктивный бронхит, бронхиальная астма, рецидивирующий круп, муковисцидоз и др. Ингаляции способствуют доставке лекарственного вещества непосредственно в дыхательные пути.
Для доставки препаратов используют небулайзер (от лат. nebula - туман) - устройство, с помощью которого происходит распыление препарата в форме влажного аэрозоля. Устройство состоит из 2-х основных частей: компрессорного или ультразвукового прибора, подающего распыляющую лечебный раствор струю воздуха или кислорода, и распылителя особой конструкции (именно эта часть небулайзера определяет его основные характеристики). В небулизированном растворе образуются частицы 2-5 мкм, оптимальные для поступления в дыхательные пути. Кроме того, к преимуществам небулайзерной терапии относятся возможность доставки большей дозы препарата и получение эффекта за более короткий промежуток времени, простая техника проведения ингаляций, в т. ч. в домашних условиях. Не-булайзерная терапия может использоваться у детей с самого раннего возраста. С помощью небулайзеров
можно использовать широкий спектр лекарственных средств (все стандартные растворы для ингаляций) и их комбинаций (возможность одновременного применения 2-х и более лекарственных препаратов).
Лазолван® в форме раствора для ингаляций может использоваться с применением любого современного ингаляционного устройства, кроме ингаляторов выпаривающего типа. Для проведения ингаляции препарат смешивают с физиологическим раствором в пропорции 1:1 для достижения оптимального увлажнения воздуха в респираторе. У детей до 6 лет используют 2 мл раствора на ингаляцию, старше 6 лет - 2-3 мл, ингаляции повторяют 1-2 р./сут. Рекомендуется подогревать ингали-руемый раствор до температуры тела. При проведении ингаляции ребенок должен дышать спокойно и размеренно, не делая очень глубоких или резких вдохов, которые могут спровоцировать приступы кашля. У пациентов с бронхообструктивным синдромом возможно соче-танное ингаляционное применение препарата Лазолван® и бронхолитиков. В этом случае не требуется добавления физиологического раствора.
При лечении муколитическими препаратами, в т. ч. препаратом Лазолван®, важно соблюдать питьевой режим - следует потреблять дополнительное количество жидкости. Не следует применять препарат в вечерние часы, иначе муколитический эффект наступит у ребенка во время сна, что может усилить кашель и нарушить сон. Препарат Лазолван® обладает высоким профилем безопасности и обычно хорошо переносится.
Таким образом, амброксол (оригинальный препарат Лазолван®) занимает достойное место в комплексной терапии заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов, сопровождающихся нарушением секреции слизи и МЦК. К этим заболеваниям относятся острый и хронический бронхит различной этиологии, пневмония, брон-хоэктаз, ателектаз легкого, бронхиальная астма, трахеит, ларингит, синусит и ринит. Лазолван® обладает высокой муколитической эффективностью с выраженным отхаркивающим действием. Кроме того, препарат стимулирует синтез сурфактанта и местный иммунитет СО респираторного тракта. Амброксол обладает высокой биодоступностью и хорошей переносимостью, практически не имеет побочных эффектов, что делает его препаратом первого выбора при респираторных заболеваниях у детей.
Литература
1. Волков И.К. Место муколитической терапии в лечении хронических заболеваний легких у детей // Consilium Medicum. Приложение. 2005. № 1. С. 33-36.
2. Геппе Н.А, Снегоцкая М.Н. Вопросы дифференциальной диагностики и терапии кашляуде-тей // Consilium Medicum. Педиатрия. 2006. № 2. С. 19-22.
3. Дворецкий Л.И. Муколитические и мукорегуляторные препараты в лечении хронического бронхита // РМЖ. 2005. Т. 13. № 15.
4. Зайцева О.В. Рациональный выбор муколитической терапии в лечении болезней органов дыхания у детей // РМЖ. 2009. № 19. С. 1217-1222.
5. Ингаляционная небулайзерная терапия заболеваний респираторной системы у детей под ред. проф. Геппе Н.А. М., 2000. С. 81.
6. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста / под ред. проф. Г.А. Самсыги-ной. М.: Миклош, 2006. С. 136.
7. Клячкина И.Л. Муколитик амброксол в программе лечения заболеваний нижних дыхательных путей // Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. 2010. № 10.
8. Колосова Н.Г. Кашель при респираторных инфекциях. Простой симптом или сложная проблема? // Вопросы практической педиатрии.2013. № 5. С. 46-50.
9. Симонова О.И. Клинические эффекты амброксола гидрохлорида (Лазолвана): от чего зависит эффективность препарата?//Педиатрия. 2011. Т. 90. № 5. С. 128-133
10. Beeh K.M., Beier J, Esperester A., Paul L.D. Antiinflammatory properties of ambroxol // Eur. J. Med. Res. 2008, Dec 3. Vol 13 (12). Р. 557-562.
№ 14, 2014
РМЖ
1059
