CC BY
74
□
я
УДК 616.366-002-003.7-036:615.244
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КУРСОВОЙ ЛИТОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ХОЛЕЦИСТИТОМ И БИЛИАРНЫМ СЛАДЖЕМ ПРЕПАРАТОМ ЛИВОДЕКСА
Яковлев А. А., Волков А. С., Баштовая О. А., Столярова И. Г., Писковец В. А.
ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет», г. Ростов-на-Дону
CLINICAL EFFICACY AND SAFETY OF LITHOLYTIC THERAPY WITH LIVODEXA IN PATIENTS WITH CHRONIC CHOLECYSTITIS AND BILIARY SLUDGE
Yakovlev A. A., Volkov A. S., Bashtovaya O. A., Stolyarova I. G., Piskovets V. A.
Medical University «Rostov State Medical University», Rostov-on-Don
Резюме
Авторы приводят собственный опыт литолитической терапии 68 больных с хроническим холециститом и би-лиарным сладжем с использованием препарата Ливодекса® (Livodexa) (Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия) в режиме 12 и 24 недельного курсового лечения. В проспективном 24 недельном наблюдении оценивалось уменьшение содержания билиарного сладжа в желчном пузыре как интегрального показателя эффективности литолитической терапии и частота нежелательных явлений на фоне лечения, как показатель безопасности лечения.
Ключевые слова: хронический холецистит, калькулезный холецистит билиарный сладж, Ливодекса, литолити-ческая терапия.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 115 (3):50-54
The authors present their own experience litholytic therapy of 68 patients with chronic cholecystitis and biliary sludge using the Livodexa® (Sun Pharmaceutical Industries Ltd, India) at 12 and 24-week course of treatment. In a prospective 24-week investigation was estimated decrease in biliary sludge in the gallbladder as an integral indicator of the effectiveness of litholytic therapy and decline of adverse event during treatment, as an indicator of the safety of treatment.
Keywords: chronic cholecystitis, biliary sludge calculous cholecystitis, livodexa, litholytic therapy.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 115 (3):50-54
Яковлев
Алексей Александрович Yakovlev Aleksei A. E-mail:
клиническая эффективность и безопасность курсовой литолитической терапии... | clinical efficacy and safety of litholytic therapy.
Многочисленные эпидемиологические исследования последних лет демонстрируют высокую частоту выявления билиарного сладжа (БС), варьирующую в различных популяциях населения в широком диапазоне: от 1,7-4 % среди респондентов без клинических проявлений заболеваний органов желудочно-кишечного тракта до 24,4-55 % у больных с признаками билиарной диспепсии и указаниями на желчекаменную болезнь у родственников [2, 3, 4, 6, 7, 12]. В качестве иллюстрации можно привести исследование отечественных авторов (Вихрова Т. В., 2003; Ильченко А. А., 2004), показавших, что при трансабдоминальном УЗИ 1500 больных с билиарной патологией БС был выявлен у 613 (41 %) пациентов. К сожалению, в современной литературе нет аргументированного определения БС [11]. Известно, что специфических симптомов, характеризующих БС не существует. Наиболее часто регистрируется боль в правом подреберье, возникающая при диетических нагрузках. При этом в случаях комбинации БС с дисфункцией билиарной системы, абдоминальная боль модифицируется в синдром билиарной колики. БС, содержащий микролиты, может свободно проходить по всей протоковой системе, постоянно раздражая богатую болевыми рецепторами слизистую оболочку желчных путей (особенно сфинктерного аппарата), определяя механизм возникновение болевого синдрома и его характеристики [3, 7, 8]. Длительная персистенция БС и его постоянный пассаж в двенадцатиперстную кишку может вовлекать в патологический процесс дистальные отделы билиарной системы (сфинктерный билиарный аппарат, Фатеров сосок), осложняться развитием стриктур терминального отдела общего желчного протока и / или стенозирующего папиллита, с изменением клинической картины заболевания и преобладанием симптомов, характерных для этих осложнений. Безусловно, основное клиническое значение БС заключается в том, что он является источником камнеобразования. Установлено, что в основе формирования желчных камней лежит изменение метаболизма и физико-химических свойств желчи и БС сопровождает этот процесс [1, 2, 3, 6, 11, 13]. Более того, в 70 % случаев БС может спонтанно исчезать, однако, нередко вновь формируется, что объясняется сложными нарушениями литогенности желчи [3, 9, 11].
Материал и методы исследования
В открытое проспективное рандомизированное когортное исследование в параллельных группах было включено 86 больных (62 женщины и 24 мужчин) в возрасте от 24 до 67 лет, средний возраст составил 47,8+9,6 лет. При комплексном обследовании у всех больных был диагностирован хронический холецистит в фазе ремиссии с различными вариантами БС. Степень и характеристики БС были верифицированы и детализированы при УЗИ органов брюшной полости с использованием унифицированной методики на аппарате MINDRAY CD3 (Китай) в режиме реального времени [10] (табл. 1).
Как следует из данных представленных в таблице 1, в группе А БС был представлен взвесью
Диагностика БС основывается на данных УЗИ и визуализации маркеров измененной литогенности желчи. В зависимости от УЗ параметров выделяют 3 варианта БС: 1 — микролитиаз, представленный в виде взвеси мелких гиперэхогенных частиц в желчном пузыре (ЖП), смещаемых при изменении положения тела и не дающих акустической тени; 2 вариант — «замазкообразная желчь», характеризуется эхонеоднородной желчью с наличием сгустков различной плотности, смещаемых и не дающих акустической тени и 3 вариант — сочетание замаз-кообразной желчи с микролитами, которые могут быть как в составе сгустка желчи, так и в полости ЖП. Нередко БС сочетается с холестерозом желчного пузыря. Ряд отечественных исследователей дополнительно выделяет вариант в виде холестериновых полипов, несмещаемых образований с неоднородной структурой фиксированных к стенке ЖП или в виде замазкообразной желчи, напоминающей солидное образование в ЖП [7, 8, 9, 10, 11]. Известные патогенетические механизмы развития БС, обеспечивающие высокую литогенность желчи, диктуют ранее назначение литолитической терапии с использованием препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) реально снижающей риск формирования желчных конкрементов [2, 3, 6, 9, 11, 12].
Целью нашего исследования была оценка клинической эффективности и безопасности 12 и 24 недельной курсовой литолитической терапии больных с хроническим холециститом и билиарным сладжем препаратом Ливодекса (Sun Pharmaceutical Industries Ltd., (Индия)).
Для реализации цели исследования были поставлены следующие задачи:
1. изучить терапевтический эффект препарата Ливодекса по динамике регресса клинической симптоматики, изменения количественных параметров билиарного сладжа по данным динамического УЗИ печени и желчного пузыря, на фоне 12 и 24 недельного курса лечения;
2. оценить влияние 12 и 24 недельной монотерапии препаратом Ливодекса на клинические, лабораторные и сонографические симптомы неалкогольного стеатогепатита;
3. исследовать безопасность препарата путем сбора информации о побочных эффектах (нежелательных лекарственных реакциях), в т.ч. по данным лабораторных обследований.
гиперэхогенных частиц и эхонеоднородной желчью в 11 (34,3 %) и 8 (25 %) случаях соответственно. БС в виде замазкообразной желчи и холестероза желчного пузыря встречался в 2 и 2,5 раза реже: 6 (18,8 %) и 3 (9,4 %) случаях. В 4 (12,5 %) случаях УЗИ констатировало наличие подвижных желчных конкрементов, не превышающих 1 см в диаметре. В группе В у каждого 3 пациента УЗИ констатировало наличие БС в виде эхонеоднородной желчи с наличием сгустков, у каждого 5 пациента — хо-лестероз желчного пузыря, в то время как мелкие конкременты регистрировались в 2 раза реже.
В соответствии с дизайном клинического исследования 32 (37,2 %) больных с клинической
Таблица 1.
Характеристика билиар-ного сладжа у больных, включенных в исследование (по данным УЗИ).
Формы билиарного сладжа А группа (n = 32) В группа (n = 54)
Взвесь гиперэхогенных частиц 11 (34,3%) 18 (33,3%)
Эхонеоднородная желчь с наличием сгустков 8 (25%) 17 (31,5%)
Замазкообразная желчь 6 (18,8%) 11 (20,4%)
Холестероз желчного пузыря 3 (9,4%) 5 (9,2%)
Мелкие конкременты (< 1 см в диаметре) 4 (12,5%) 3 (5,6%)
Таблица 2.
Частота и балльная характеристика клинических симптомов у больных до назначения литолитической терапии (%, ш+п).
Клинические симптомы А группа (n = 32) В группа (n = 54)
Частота Выраженность Частота Выраженность
Боль в правом подреберье 24 (75%) 2,3 ± 0,5 34 (63%) 2,6 ± 0,7
Тяжесть в правом подреберье 19 (59,5%) 2,6 ± 0,7 42 (77,8%) 2,4 ± 1,2
Тошнота 11 (34,4%) 2,1 ± 1,1 14 (26%) 2,3 ± 0,9
Горечь во рту 21 (65,6%) 1,6 ± 0,5 18 (33,3%) 1,4 ± 0,7
Болезненность в правом подреберье
17 (53,1%)
1,6 ± 0,5
29 (53,7%)
2,0 ± 0,6
Таблица 3.
Динамика клинических симптомов в процессе курсовой литолитической терапии (ш+п).
Примечание:
*Р < 0,05 с показателями I КТ
Клинический маркер А группа (n = 32) В группа (n = 54)
(баллы) 1 КТ 2 КТ 3 КТ 1 КТ 2 КТ 3 КТ 4 КТ
Боль в правом подреберье 2,3 ± 0,5 1,6 ± 0,7 0,6 ± 0,04* 2,6 ± 0,7 2,1 ± 0,6 1,2 ± 0,3 0,4 ± 0,1*
Тяжесть в правом подреберье 2,6 ± 0,7 1,3 ± 0,4* 0,6 ± 0,15* 2,4 ± 1,2 1,9 ± 0,7 1,4 ± 0,4* 0,6 ± 0,3*
Тошнота 2,1 ± 1,1 1,15 ± 0,4 0,4 ± 0,01* 2,3 ± 0,9 1,7 ± 1,1 1,1 ± 0,3 0,3 ± 0,1*
Горечь во рту 1,6 ± 0,5 0,7 ± 0,3 * 0,3 ± 0,04* 1,4 ± 0,7 0,7 ± 0,5 0,5±0,12* 0,2 ± 0,1*
Болезненность в правом подреберье 1,6 ± 0,5 0,5 ± 0,1* 0,2 ± 0,03* 2,0 ± 0,6 1,1 ± 0,3 0,5 ± 0,12* 0,2 ± 0,02*
Таблица 4.
Динамика регресса били-арного сладжа у больных на фоне литолитической терапии (по данным УЗИ).
А группа (n = 32) В группа (n = 54)
Формы билиарного I II КТ III КТ I II КТ III КТ
сладжа КТ КТ IV КТ
Взвесь гиперэхогенных 11 7 3 18 14 10 6
частиц 34,3% 21,9% 9,4% 33,3% 25,9% 18,5% 11,1%
Эхонеоднородная желчь с наличием сгустков 8 5 2 17 12 9 6
25% 15,6% 6,25% 31,5% 22,2% 16,7% 11,1%
Замазкообразная желчь % 18 4 12,5% 3 9,4% 11 20,4% 9 16,7% 6 11,1% 5 9,2%
Холестероз желчного пузыря 3 9,4% 3 9,4% 2 6,25% 5 9,2% 5 9,2% 4 7,4% 3 5,6%
Мелкие конкременты 4 4 2 3 3 2 1
(< 1 см в диаметре) 12,5% 12,5% 6,25% 5,6% 5,6% 3,7% 1,9%
Всего 32 23 12 54 43 31 21
100% 71,9% 37,5% 100% 79,6% 57,4% 38,9%
симптоматикой и УЗ-маркерами БС составили первую группу наблюдения (группа А). У 54 (62,8 %) больных с БС были выявлены дополнительно клинические, инструментальные (УЗ) и биохимические маркеры неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с умеренной активностью цитолитиче-ского синдрома, что послужило принципом формирования второй исследовательской когорты (группа В). Всем пациентам назначался препарат Ливодекса в суточной дозе 15 мг/кг массы тела,
рекомендованной фирмой производителем в качестве эффективной дозы курсовой литолитической терапии. Длительность литолитической терапии составила: для больных группы А — 90 дней, для больных второй группы В — 180 дней. Схема и режим приема препарата не менялись на протяжении всего исследования. На всех больных заполнялись индивидуальные карты, в которых регистрировались результаты клинического, лабораторного и ультрасонографического
клиническая эффективность и безопасность курсовой литолитической терапии. | clinical efficacy and safety of litholytic therapy.
Рисунок 1.
Динамика клинических симптомов в процессе курсовой литолитической терапии (группа А).
^<0,05 по сравнению с 1 контрольной точкой наблюдения.
Рисунок 2.
Динамика клинических симптомов в процессе курсовой литолитической терапии (группа В).
*p<0,05 по сравнению с 1 контрольной точкой наблюдения.
мониторного исследования в контрольных точках (КТ) наблюдения: первичное обследование (скрининг-визит), через 4 недели (визит 1, КТ I), 8 недель (визит 2, КТ II), 12 недель (визит 3, КТ III), а для группы В — через 24 недели лечения (визит 4 — заключительный, КТ IV). Клинико-лабораторная и инструментальная оценка эффективности литолитической терапии, а также оценка частоты нежелательных явлений проводилась, также, на протоколированных визитах на 4, 8, 12 и 24 неделе наблюдения. В качестве клинических параметров использовалась полуколичественная оценка
степени уменьшения болей и ощущения тяжести в правом подреберье, симптомов диспепсии (тошнота, ощущение горечи во рту). В качестве биохимических маркеров, оценивающих выраженность НАСГ, был выбран лабораторный комплекс, включающий определение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина. УЗ-параметры, отражающие изменение объема БС в желчном пузыре и степень стеатоза печени (уменьшение размеров органа, эхоплотности печени) оценивались на последовательных визитах в определенные протоколом исследования сроки.
Результаты исследования и их обсуждение
Полный курс литолитической терапии был завершен в 82 (95,3 %) случаях, 4 пациента выбыли из исследования в связи с переменой места жительства и несоблюдения протокола исследования. Побочных явлений, приведших к отмене приема ливодексы, не отмечено. Клинические проявления БС и НАСГ перед началом и в процессе курсовой литолитической терапии больных, включенных в исследование, представлены в таблице 2, рисунках 1-2.
Результаты, представленные в таблице 2, наглядно демонстрируют преобладание абдоминальной
боли и ощущения тяжести с эпицентром в правом подреберье, возникающие после приема пищи, которые регистрировались в группах А и В в среднем с частотой: 75 %, 59 %, 63 % и 77,8 % соответственно. Выраженность симптомов была максимально высокой, достигая в среднем 2,3, 2,6 и 2,4 баллов соответственно. На втором месте по частоте регистрации находились симптомы билиарной диспепсии: тошнота и горечь во рту, которые выявлялись в группе А с частотой от 34,4 % до 65,6 % соответственно, в группе больных с БС и НАСГ — не более чем в 33,3 % случаев. Болезненность в правом подреберье
при пальпации регистрировалась в обеих группах практически у каждого второго больного.
На фоне курсовой терапии зарегистрировано существенное уменьшение клинических проявлений БС (таб. 3, рис. 1-2).
Как свидетельствуют данные, представленные в таблице 3, на рисунке 1, к моменту достижения 2 КТ наблюдения зарегистрировано 2-х кратное снижение интенсивности тяжести в правом подреберье и горечи во рту: 1,3 ± 0,4 и 0,7 ± 0,3 балла соответственно (р < 0,05). Болезненность при пальпации в правом подреберье снизилась практически в 3 раза и составила в среднем по группе 0,5 ± 0,1 балла (р < 0,05). Максимальное и статистически достоверное снижение клинической симптоматики было констатировано через 12 недель курсовой терапии в 3 КТ наблюдения. Так, в группе больных с БС интенсивность боли и тяжести в правом подреберье, тошноты и горечи во рту уменьшились до 0,6 ± 0,04; 0,6 ± 0,15; 0,4 ± 0,01; 0,3 ± 0,04 балла, что было ниже в 3,8, 4,3, 5,2 и 5,3 раза уровня значений до начала лечения (р < 0,05). Аналогичная динамика констатирована во второй исследовательской группе с УЗ маркерами НАСГ. Максимальное снижение интенсивности клинических симптомов в 6,5-10 раз до уровня: 0,4 ± 0,1; 0,6 ± 0,3; 0,3 ± 0,1; 0,2 ± 0,1; 0,2 ± 0,02 баллов, было зарегистрировано в 4 КТ (р < 0,05).
Результаты динамического УЗИ, представленные в таблице 4, наглядно демонстрируют положительный эффект литолитической терапии препаратом Ливодекса в дозе 15 мг/кг/массы тела. Так, через 4 недели лечения уменьшение частоты БС в группах А и В констатировано в среднем 28,1 % и 20,4 % случаев
Выводы
1. Результаты открытого проспективного рандомизированного когортного исследования в параллельных группах по оценке клинической эффективности и безопасности 12 и 24 недельной курсовой литолитической терапии больных с хроническим холециститом и би-лиарным сладжем препаратом Ливодекса (Sun
Литература
1. Corradini S., Elisei W., Giovannelli L. et al. Impaired human gallbladder lipid absorption in cholesterol gallstone disease and its effect on cholesterol solubility in bile // Gastroenterol. — 2000. — Vol. 118. — P. 912-920.
2. Janowitz Р., Kratzer W., Zemmier T. et al. Gallbladder sludge: spontaneous course and incidence of complications in patients without stones // Hepatology.— 1994.— Vol. 20.— Р. 291-294.
3. Jüngst C., Kullak-Ublick G., Jüngst D. Gallstone disease: Microlithiasis and sludge // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol.— 2006.— Vol. 20.— P. 1053-1062.
4. Shaffer E. Epidemiology and risk factors for gallstone diseases: has the paradigm changet the 21st centuri? // сшг. Gastroenter. Rep.— 2005.— May.— 7 (2).— Р. 132-40.
5. Shiffman M., Kaplan G., Brinkman-Kaplan V. et al. Prophylaxis against gallstone formation with ursodeoxycholic acid in patients participating in a very-low-calorie diet program // Ann. Intern. Med.— 1995.—Vol. 122.— P. 899-905.
6. Worobetz L., Inglis F., Shaffer E. The effect of urso de-oxycholic acid therapy on gallstone formation in the morbidly obese during rapid weight loss // Am. J. Gastroenterol.— 1993.— Vol. 88.— P. 1705-1710.
соответственно. Максимальный литолитический эффект зарегистрирован по отношению к двум вариантам БС: в виде взвеси гиперэхогенных частиц и эхонеоднородной желчи с наличием сгустков, при которых снижение в группе А составило 12,4 % и 9,4 % соответственно.
Частота выявления вариантов БС в виде замазко-образной желчи и холестероза желчного пузыря сохранялась на уровне, предшествующем началу лечения. В группе с НАСГ отмечена аналогичная динамика литолиза. Максимальный литолитический эффект проводимой терапии был у больных группы А к моменту завершения 12 недельного исследования. Так, частота БС в среднем по группам снизилась на 62,5 % и 42,6 % и составила: 37,5 % и 57,4 % соответственно. При внутригрупповом анализе зарегистрирован выраженный литолитический эффект, составивший 3,6, 4 и 2 кратное снижение БС в виде взвеси гиперэхогенных частиц, эхонегативной желчи с наличием сгустков и замазкообразной желчи. В 2 (50 %) случаях растворились мелкие конкременты в желчном пузыре. Аналогичная тенденция была отмечена в группе больных с НАСГ и характеризовалась практически 2-х кратным снижением частоты вышеуказанных вариантов БС. Максимальный эффект 61,1 % литолиза БС был отмечен у больных с НАСГ при УЗИ билиарной системы к моменту завершения 24 недельного курса лечения. При этом частота УЗ верификации БС в целом по группе составила лишь 38,9 %. Мелкие конкременты в желчном пузыре и холестероз желчного пузыря определялись в 1 (1,9 %) и 3 (5,6 %) случаях соответственно.
Pharmaceutical Industries Ltd., (Индия)) показал высокий результат лечения, сопровождающийся полной элиминации БС в 62,5 % и 61,1 % случаях соответственно.
2. Нежелательных побочных эффектов (нежелательных лекарственных реакций) в течение 24 недельной литолитический терапии не выявлено.
7. Вихрова Т. В. Билиарный сладж и его клиническое значение. Автореф. дис. ... к.м. н..— М., 2003.
8. Ильченко А. А. Классификация желчнокаменной болезни. Тер. арх.— 2004.— № 2.— с.30-36.
9. Ильченко А. А., ДелюкинаО. В. Клиническое значение билиарного сладжа // Consilium medicum.— 2005.— Вып. 2.— С.28-32.
10. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике: В 2-х томах. / Под ред. Митькова В. В.— М.: Видар.— 1996.— Том 1.— с. 336
11. Маев Т. В., Гуленченко Ю. С., Дичева Д. Т. и соавт. Клиническое значение билиарного сладжа как предка-менной стадии желчнокаменной болезни // Consilium medicum. — 2013. — № 8. — Том 15. — С.44-47.
12. Мехтиев С. Н., Гриневич В. Б., Кравчук Ю. А., Богданов Р. Н. Билиарный сладж: нерешенные вопросы // Лечащий врач.— 2007.— № 6.— С. 24-28.
13. Тухтаева Н. С., Мансуров Х. Х., Мансурова Ф. Х. О молекулярном механизме формирования билиарного сладжа // Проблемы ГАЭЛ.— 2006.— № 1-2.— С. 40-47.
