CC BY
509
БИОХИМИЯ
© коллектив авторов, 2014
УДК 616.153.455+616.153.915]-008.61-085.272.4
B.H. Титов, Т.А. Рожкова, B.A. Амелюшкина
КЛИНИЧЕСКАЯ БИОХИМИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ И ГИПЕРГЛИКЕМИИ. ИНСУЛИН И МЕТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ. ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России, 121552, Москва
Регуляция метаболизма глюкозы на миллионы лет старше системы инсулина и биологической функции локомоции (функции движения), поэтому гипогликемическое действие гормона опосредовано изменением метаболизма жирных кислот (ЖК). Физиологично инсулин лишает митохондрии возможности метаболизировать кетоновые тела, коротко-, средне-и длинноцепочечные ЖК и "вынуждает" их окислять глюкозу (ГЛЮ), которая филогенетически не является оптимальным субстратом. Взаимоотношения ЖК ^ ГЛЮ в цикле Рендла действуют только на аутокринном уровне (в клетке), определяя чередование в биологической функции питания (трофологии) биологических реакции экзотрофии (после приема пищи) и эндотрофии (вне приемов пищи). Большинство антидиабетических препаратов по механизму действия являются, как и инсулин, гиполипидемическими; они понижают в цитозоле клеток содержание липидных субстратов окисления, и митохондрии "вынуждены" окислять ГЛЮ. Инсулин в этих условиях усиливает поглощение клетками ГЛЮ через глюкозные транспортеры - ГЛЮТ4. Производные сульфонилмочевины усиливают секрецию инсулина в-клетками островков. Бигуанидины ковалентно необратимо связывают в цитозоле кетоновые тела, уводя их от окисления в митохондриях. Фибраты, глитазоны, флаваноиды и флавоны, липоевая тио-ЖК, эндогенные эйкозаноиды, производные т-3 и т-6 эссенциальных полиеновых ЖК, конъюгированные ненасыщенные ЖК являются агонистами рецепторов активации пролиферации пероксисом. Они усиливают в пероксисомах а-, в- и т-окисление всех экзогенных афизиологичных ЖК и избытка пальмитиновой насыщенной ЖК, формируя гиполипидемию в цитозоле. Гипогликемические препараты с действием в-блокаторов окисления останавливают поглощение митохондриями ЖК. Q-3-эссенциальные полиеновые ЖК одновременно с гиполипидемическим действием активируют функцию ГЛЮТ4. Сахарный диабет 2-го типа у лиц среднего возраста является симптомом синдрома атеросклероза - дефицита в клетках эссенциальных полиеновых ЖК и определен нарушением синтеза фосфолипидов и функции ГЛЮТ4. Обоснованно рассматривать сахарный диабет в первую очередь как патологию метаболизма ЖК и во вторую - как патологию содержания ГЛЮ. Это необходимо принимать во внимание как при лечении (мероприятиях тактических), так и при стратегической программе профилактики сахарного диабета в популяции.
Ключевые слова: жирные кислоты; инсулин; сахарный диабет; митохондрии; пероксисомы; гипертриглицери-демия.
V.N. Titov, T.A. Rojkova, V.A. Amelyushkina
the clinical biochemistry of hyperlipemia and hyperglycemia. insulin and metabolism of fatty acids. HYPOGLYCEMIC EFFEcT of HYPERLIPEMICPHARMACEUTICALS
The Russian cardiologic R&D production complex of Minzdrav of Russia, 121552 Moscow, Russia
The regulation of metabolism of glucose is billions years older than system of insulin and biological function of locomotion (function of motion). Hence hypoglycemw effect of hormone is mediated by alteration of metabolism of fatty acids. The insulin in physiological way deprives mitochondrions a possibility to metabolize ketone bodies, short chain, medium chain and long chain fatty acids and "forces" them to oxidize glucose whichphylogenetically is not an optimal substrate. The relationships between fatty acids and glucose in the Rendle cycle have an effect only on autocrine level (in cell) determining alternation of biological reactions of exotrophia (after food intake) and endotrophia (beyond food intake) in biological function of alimentation (trophology). The most anti-diabetic pharmaceuticals are as insulin hyperlipemw by their mechanism of action. The decrease content of lipid substrates of oxidation in cytosol of cells and mitochondrions "are forced" to oxidize glucose. In these conditions, insulin enhances absorption of glucose by cells through glucose carriers - GLUT4. The derivatives of sulfonil-urea increase secretion of insulin by в-cells of islets. The biguanidines bond in cytosol covalently and irreversibly ketone bodies taking them away from oxidation in mitochondrions. The fibrates, glitazones, flavonoids andflavones, lipoic tio-fatty acids. The endogenous eicosanoids, derivatives w-3 and w-6 of essential polyolefinic fatty acids and conjugated unsaturated fatty acids are the antagonists of receptors of activation ofproliferation of peroxisomes. In peroxisomes, they enhance а-, в- and w-oxidation of all exogenous aphysiological fatty acids and excess of palmitic saturated fatty acid forming hypolipidemia in cytozol. The hypolipidemic pharmaceuticals with effect of в-blocker of oxidation stop absorption of fatty acids by mitochondrions. The Q-3 essential polyolefinic fatty acids, simultaneously with hypolipidemic effect, activate function of GLUT4. In patients of middle age, the diabetes mellitus type II is a symptom of syndrome of atherosclerosis. The reason is that in cells the deficiency of essential polyolefinic fatty acids and is determined by derangement ofsynthesis ofphospholipids andfunction of GLUT4. It is valid to consider diabetes mellitus primarily as a pathology of metabolism of fatty acids and secondly as a pathology of content ofglucose. It is necessary to take into account both under treatment (tactic activities) and strategic program ofprevention of diabetes mellitus in population.
Keywords: fatty acid, insulin, diabetes mellitus, mitochondrion, peroxisome, hyperglyceridmia
С учетом функциональных особенностей ранних ступеней филогенеза действие филогенетически позднего инсулина (ИНС) и всех гипогликемических препаратов основано на способности активировать окисление глюкозы (ГЛЮ) в митохондриях клеток. Однако ни филогенетически ранняя гипергликемия в межклеточной среде, ни филогенетически поздний ИНС не могут непосредственно повлиять на функциональную активность митохондрий и активировать окисление ГЛЮ. Цикл Рендла, цикл ГЛЮ ^ жирные кислоты (ЖК) [1] функционирует только в клетках, на аутокринном уровне, определяя в биологической функции трофологии (функции питания) смену биологических реакций экзотро-фии (при приеме пищи) и эндотрофии (при ее отсутствии). Цикл Рендла не функционирует даже на уровне паракринных сообществ - на "муниципальном" уровне регуляции, тем более его нет на уровне организма - на "федеральном" уровне [2]. Клинические наблюдения показывают, что инфузия неэтерифицированных ЖК (НЭЖК) с альбумином блокирует поглощение клетками ГЛЮ и окисление ее в митохондриях миоцитов. В то же время сколь ни была бы высокой гипергликемия в межклеточной среде и даже в цитозоле клеток, блокировать окисление митохондриями ЖК она не может [3, 4]. Не может сделать это и высокая концентрация ИНС ни в пуле межклеточной среды, ни в плазме крови. Это и составляет патогенетическую основу синдрома резистентности к ИНС, инсулинорезистентности (ИР). Если прямое действие ИНС на клетки через специфичные рецепторы и гипергликемии через глюкозные транспортеры (ГЛЮТ) не позволяет достичь состояния нормогликемии (эугликемии) в межклеточной среде и плазме крови, можно использовать биологические косвенные подходы [5] и уменьшить содержание в цитозоле клеток тех "ингибиторов", которые "мешают" митохондриям окислять ГЛЮ.
Возвращаясь к ранним ступеням филогенеза, к прокариотам (безъядерным клеткам), в которых сформировалась функция митохондрий, мы полагаем, что "ингибиторами" окисления клетками ГЛЮ являются субстраты, которые митохондрии окисляют с большей степенью "предпочтения", с более высокой константой скорости реакции, по сравнению с ГЛЮ. Если мы, исходя из предполагаемых нами физико-химических условий ранних ступеней филогенеза, расставим все субстраты, которые митохондрии окисляют в процессе образования АТФ, то полагаем получится следующая последовательность [6]: 1 - кетоновые тела (КТ) - метаболиты самой короткой С4-масляной насыщенной (н-ЖК) Р-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон; 2 - короткоцепо-чечные С 6-С 10-н-ЖК; 3 - среднецепочечные С12 и С14 н-ЖК; 4 - длинноцепочечная С 16:0 пальмитиновая (Пальм) н-ЖК, для которой во внутренней мембране митохондрий имеется специфичный транспортер - карнитинпальмитои-лацилтрансфереза; 5 - С 18:1 олеиновая моноеновая (моно-ЖК), которая, при наличии Д-9 двойной связи (ДС) имеет более высокую константу скорости окисления [7]; 6 - последней в ряду предпочтения субстратов является ГЛЮ.
Согласно описанному нами принципу биологической субординации, филогенетически более поздние системы регуляции метаболизма "надстраиваются" над более ранними, функционально с ними взаимодействуют, но отменить действие филогенетически ранних гуморальных медиаторов они не могут. Становление биологической реакции ИНС происходило при формировании биологической функции локомо-ции, функции движения на уровне организма. В то же время все филогенетически ранние гормоны начали свою функцию
Для корреспонденции:
Титов Владимир Николаевич, д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клин. биохимии липидов
Адрес: 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а E-mail: vn_titov@mail.ru
на многие миллионы лет раньше, на уровне паракринных сообществ клеток. Эти сообщества клеток являются структурными и функциональными единицами всех органов; нет ни одного гуморального медиатора (гормона), становление функции которого не произошло бы на уровне паракринных сообществ клеток. Когда при становлении биологической функции локомоции уже на уровне организма был начат синтез ИНС, обоснованно полагать, что все механизмы регуляции метаболизма ГЛЮ уже были сформированы и функционировали многие миллионы лет.
Рассмотрение становления в филогенезе биологических функций и биологических реакций дает нам основание полагать, что митохондрии окисляют ГЛЮ только при условии, что в цитозоле клетки нет ни одного субстрата с большей степенью "предпочтения", чем ГЛЮ. Мы полагаем, что действие ИНс происходит сходным образом. ИНс а) блокирует гидролиз триглицеридов (ТГ) в ИНС-зависимых адипо-цитах; б) уменьшает высвобождение в межклеточную среду ЖК в форме полярных НЭЖК в ассоциации с альбумином; в) уменьшает пассивное поглощение клетками НЭЖК и содержание их в цитозоле; в) ингибирует р-окисление ЖК, образование КТ и г) "вынуждает" митохондрии окислять ГЛЮ. Одновременно ИНС увеличивает на плазматической мембране клеток число ИНС-зависимых глюкозных транспортеров - ГЛЮТ4, которые действуют пассивно. ИНС блокирует в адипоцитах активность гормонозависимой липазы и уменьшает мобилизацию ЖК в форме НЭЖК. Однако активность этой липазы в адипоцитах и клетках рыхлой соединительной такни на уровне паракринных сообществ может усилить и филогенетически более ранние тиреоид-ные гормоны, соматотропный гормон, глюкокортикоиды [8], катехоламины, эстрогены и натрийуретические пептиды. Филогенетически поздний ИНС способен ингибиро-вать липолиз в жировых клетках только в том случае, если секреция и действие каждого из филогенетически ранних гормонов являются физиологичными. При гиперсекреции филогенетически ранних гормонов, при активации ими гормонозависимой липазы адипоцитов, при гидролизе ТГ, освобождении НЭЖК в межклеточную среду и пассивном поглощении их клетками, филогенетически поздний ИНС не может блокировать действие филогенетически более ранних гормональных медиаторов. Это в той же степени относится и к действию гуморальных медиаторов иной биологической функции, функции эндоэкологии (поддержание "чистоты" межклеточной среды многоклеточного организма), к гуморальным медиаторам биологической реакции воспаления. Эта филогенетически обоснованная неспособность гормона и является основой формирования синдрома ИР.
ИР - это патофизиологичное состояние in vivo, при котором ИНС в биологической функции трофологии, в биологической реакции экзотрофии "утрачивает" способность: а) блокировать гидролиз ТГ в адипоцитах при гиперсекреции филогенетически ранних гормонов с липолитическим действием; б) предотвращать повышение в межклеточной среде содержание НЭЖК+альбумин; в) понижать пассивное поглощение клетками НЭЖК через ГЛЮТ4 по градиенту концентрации и содержание их в цитозоле; г) останавливать окисление клетками КТ и ЖК и д) вынудить митохондрии окислять ГЛЮ. Содержание ГЛЮ в цитозоле всегда несколько ниже, чем в межклеточной среде; этот небольшой градиент и обеспечивает функцию всех ГЛЮТ, которые являются пассивными транспортерами. Содержание в межклеточной среде НЭЖК+альбумин составляет 0,5-0,8 ммоль/л; оно повышается в 3-4 раза в биологической реакции экзотрофии, во время постпрандиальной гиперлипидемии; в цитозоле же содержание НЭЖК в ассоциации с липидпереносящими белками цитозоля представлено следовыми количествами [9]. Столь высокий градиент для полярных форм ЖК обеспечивает быстрое интенсивное поглощение клетками полярных НЭЖК из межклеточной среды.
Пока в цитозоле имеются КТ и НЭЖК митохондрии не
начнут окислять ГЛЮ. Этиологических факторов формирования синдрома ИР много, патогенез всегда один. Мы полагаем, что диабет 2-го типа - это структурно обусловленный, стойкий и длительный синдром ИР. Он часто является одним из ранних симптомов атеросклероза. Не диабет 2-го типа является фактором риска атеросклероза, а ИР является ранним симптомом атеросклероза как синдрома внутриклеточного дефицита эссенциальных полиеновых ЖК (ЭС поли-ЖК) [10]. При ИР, если мы хотим, чтобы митохондрии окисляли ГЛЮ, а клетки ее поглощали, следует не допустить пассивного поглощения клетками и поступления в цитозоль тех субстратов, которые митохондрии окисляют с константой скорости реакции больше, чем для ГЛЮ. Все функциональные "ингибиторы" окисления митохондриями ГЛЮ клетки поглощают из межклеточной среды пассивно, по градиенту концентрации, как и саму ГЛЮ. Поэтому, определяя в плазме крови содержание КТ, НЭЖК, Пальм н-ЖК, олеиновой моно-ЖК и ГЛЮ, можно отслеживать все происходящие нарушения метаболизма и по возможности купировать синдром ИР. Поэтому патогенетически обоснованное лечение ИР и диабета 2-го типа часто начинают с нормализации метаболизма ЖК. Мы всеми способами пытается имитировать действие in vivo ИНС, который филогенетически предназначен не для регуляции метаболизма ГЛЮ (метаболизм ГЛЮ сформирован намного раньше становления системы ИНС), а для регуляции метаболических превращений ЖК, обеспечения энергией биологической функции локомоции, функции движения. И только после нормализации метаболизма ЖК можно восстановить физиологичное окисление митохондриями ГЛЮ.
Мы еще похоже не осознаем, что все препараты "против диабета", да и сам ИНС, являются в первую очередь гиполипидемическими и, нормализуя метаболизм ЖК [11], они только во вторую очередь, после ЖК, нормализуют метаболические превращения ГЛЮ. По данным Ассоциации диабетологов США и Европейской ассоциации по изучению диабета, основное гиполипидемическое действие бигуани-дов рассматривают как "негликемические эффекты" лечения [12]. Проявляя в первую очередь гиполипидемическое действие, антидиабетические препарата "лишают" митохондрии возможности окислять ЖК и "вынуждают" окислять ГЛЮ, проявляя выраженное гипогликемическое действие. В условиях ИР для восстановления окисления миоцитами ГЛЮ необходимо не допустить повышения в плазме крови и цитозо-ле клеток содержания НЭЖК и КТ и таким образом усилить поглощение клетками ГЛЮ. Поэтому гипогликемические препараты первично по механизму действия - это все-таки гиполипидемические средства [13].
Гипогликемическое действие проявляют:
1. ИНС; он блокирует липолиз в ИНС-зависимых адипо-цитах и понижает в межклеточной среде (плазме крови) и цитозоле содержание ЖК в форме НЭЖК и КТ.
2. Производные сульфонилмочевины, которые стимулируют секрецию ИНС р-клетками островков Лангерганса.
3. Секретогены активируют секрецию ИНС; это производные не сульфонилмочевины, а бензойной кислоты; действуют они подобным же образом.
4. Бигуаниды, которые способны ковалентно, необратимо связывать КТ в гетероциклические комплексы; происходит это как в цитозоле клеток, так и в межклеточной среде. КТ не поступают в цитозоль и в митохондрии; последние усиливают при этом окисление ГЛЮ.
5. Тиазолиденидионы (глитазоны) - синтетические аго-нисты рецепторов активации пролиферации пероксисом (РАПП). Препараты усиливают в этих органеллах клеток окисление экзогенных, афизиологичных ЖК и избыточное количество экзогенной и эндогенной Пальм н-ЖК), активируя при этом в митохондриях окисление ГЛЮ.
6. Фенофибраты (производные фиброевой кислоты) - искусственно синтезированные химически модифицированные, "ароматические" ЖК в форме эфиров с разными спиртами; они также являются синтетическими агонистами РАПП,
инициируют утилизацию (окисление) афизиологичных ЖК и окисление избыточного количества экзогенной Пальм н-ЖК. У грызунов они вызывают выраженную пролиферацию пе-роксисом вплоть до развития гепатомегалии.
7. ró-3 С 20:5 эйкозапентаеновая полиеновая ЖК (Эйко-за поли-ЖК), в первую очередь, и ró-6 С 20:4 арахидоновая (Арахи) ЭС поли-ЖК, в меньшей степени, являются натуральными экзогенными лигандами для РАПП на мембране ядра, которые усиливают окисление н-ЖК, избытка ЭС поли-ЖК и всех синтезированных из них эйкозаноидов; они увеличивают окисление ЖК в пероксисомах и уменьшают окисление их в митохондриях. Пероксисомы в отношении ЖК и липидов in vivo исполняют те же функциональные обязанности, что и лизосомы по отношению к молекулам белка. Только пероксисомы используют для этого реакции окисления, а липосомы - реакции гидролиза. Пероксисомы способны ка-таболизировать все молекулы липидов, которые синтезированы из полярного ацетата, из неполярной, активированной формы ацетил-КоА. Напомним, что липидами являются все ЖК и все соединения, в которые они входят. Спирт холестерина липидом не является, а эфиры холестерина с ЖК - это липиды.
8. Липоевая, тиооктовая ЖК, которая в пятичленном кольце содержит два атома S, сходна по строению и действию с фенофибратами; это натуральная, растительная, экзогенная циклическая ЖК - природный агонист РАПП.
9. Изофлаваноиды и изофлавоны - структуры синтезированные растениями, растительные эстрогены; они являются натуральными агонистами РАПП; на них во многом похожа структура синтетических тиазолиденидионов. Они, как и все, что синтезировано из ацетата, подвергаются in vivo катаболизму в пероксисомах.
10. ró-6 С 18:2 линолевая, ró-6 С 18:3 у-линоленовая и ró-3 С 18:3 а-линоленовая ЭС нена-ЖК растительного происхождения: они уменьшают микровязкость липидного бислоя плазматической мембраны и увеличивают ее жидкостность, чем более ненасыщенными (полиеновыми) являются ЖК в составе аминофосфолипидов, чем больше они имеют ДС, тем выше производительность всех членов семейства пассивных транспортеров ГЛЮТ, в том числе и ГЛЮТ4.
11. Конъюгированные (с иным расположением ДС в цепи атомов углерода) линолевая и линоленовая нена-ЖК являются афизиологичными, активными агонистами РАПП, но обладают, вероятно, и иным, пока непонятым действием.
12. Никотиновая кислота и ее производные выраженно ингибируют в адипоцитах активность гормонозависимой липазы, гидролиз ТГ и понижают в межклеточной среде содержание НЭЖК, пассивное поглощение их клетками, увеличивая при этом окисление ГЛЮ в митохондриях и поглощение ее клетками.
13. Блокаторы р-окисления в митохондриях (ингибиторы карнитинпальмитоилацилтрансфрезы и переноса ацил-КоА в матрикс митохондрий) формируют дефицит в матриксе всех липидных субстратов и "вынуждают" митохондрии окислять ГЛЮ.
14. Препараты - ингибиторы функции специфичных белков-переносчиков ЖК в форме полярных НЭЖК; они переносят ЖК между пероксисомами и митохондриям, замедляя окисление ацил-КоА и образование ацетил-КоА [14].
15. Ингибиторы глюкагонподобного пептида - инкректи-ны, которые стимулируют секрецию ИНС р-клетками поджелудочной железы и ингибируют синтез глюкагона.
Все гипогликемические препараты в первую очередь являются гиполипидемическими. Сахарный диабет можно рассматривать как патологию ЖК, всего-то двух ЖК - С 16:0 Пальм н-ЖК и С 18:0 олеиновой моно-ЖК, которые являются основными субстратами для наработки клетками энергии. В этой паре патогенетически негативной, более ранней в филогенезе является Пальм н-ЖК, действие же филогенетически более поздней олеиновой моно-ЖК является патогенетически позитивным. Превращение Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК
инициировано биологическим действием ИНС, активностью Д9-стеароил-КоАдесатуразы. ИНС активирует превращение ЖК по пути: С 16:0 Пальм н-ЖК ^ С 18:0 стеариновая н-ЖК ^ С 18:1 олеиновая моно-ЖК. Поэтому, чем ниже в липидах плазмы крови натощак отношение Пальм н-ЖК/олеиновая моно-ЖК, тем более совершенной является компенсация диабета и более физиологично разносторонне реализовано действие ИНС [13]. Так, бигуанид метформин устраняет активированную избытком экзогенной Пальм н-ЖК гибель гепатоци-тов по типу апоптоза в процессе формирования неалкогольной жировой болезни печени, стеатоза печени [15].
ró-3 ЭС поли-ЖК (Эйкоза и Докоза) и ró-6 Арахи проявляют гиполипидемическое действие путем выраженной активации в пероксисомах одновременно а-, в- и ró-окисления экзогенных, афизиологичных ЖК и избытка экзогенной Пальм н-ЖК и тщательной "выбраковки" гепатоцитами всех афизиологич-ных ЖК пищи и избытка н-ЖК. Это происходит в пероксисо-мах без синтеза АТФ; порой функция органелл бывает столь выражена, что происходит функциональная пролиферация пероксисом. Чем больше афизиологичных ЖК и избыточного количества Пальм н-ЖК будет окислено в пероксисомах, тем меньше их будет этерифицировано в состав ТГ, меньше их ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) перенесут к клетками и меньше афизиологичных ЖК будет депонировано в липид-ных каплях цитозоля. Пища с оптимальным количеством ró-3 ЭС поли-ЖК (рыба, морепродукты) не может содержать н-ЖК и Пальм н-ЖК более чем 15% общего содержания ЖК. В ге-патоцитах в физиологичных условиях биологической реакции экзотрофии апоВ-100 структурирует в состав пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП только физиологичные ТГ.
В кровотоке посгепариновая липопротеинлипаза (ЛПЛ) быстро гидролизует олеиновые ТГ, апоВ-100, изменяя свою конформацию (пространственную форму) быстро формирует апоЕ/В-100-лиганд и ИНС-зависимые скелетные миоциты поглощают лигандные олеиновые ЛПОНП путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза. ró-3 ЭС поли-ЖК определяют короткие сроки гиперлипидемии, а следовательно, и гипергликемии в постпрандиальном периоде [16]. Этерификация ЭС поли-ЖК в состав аминосфосфолипидов приводит к увеличению их ненасыщенности, повышает жидкостность аннулярных фосфолипидов в окружении каждого из ГЛЮТ4, увеличивая их производительность и усиливая поглощение клетками ГЛЮ. Желательно, чтобы больше, чем физиологичное количество, ró-3 ЭС поли-ЖК поступало при употреблении в пищу рыбы и морепродуктов, а не в форме очищенных ЭС поли-ЖК. Заметим, что функциональная активность ró-3 С 20:5 Эйкоза ЭС поли-ЖК как в метаболизме ЖК, так и в превращениях in vivo ГЛЮ является более высокой по сравнению с ró-6 С 20:4 Арахи ЭС поли-ЖК.
Примитивным является мнение, что ЭС поли-ЖК - это биологическая добавка; ЭС поли-ЖК - это основа наиболее совершенной гуморальной регуляции метаболизма и всех биохимических и физиологических процессов на уровне паракринных сообществ клеток. Если даже большие количества ró-3 ЭС поли-ЖК (несколько граммов) добавлять к пище при высоком содержании в ней Пальм н-ЖК, активное рецепторное поглощение клетками ЭС поли-ЖК путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза ЛП низкой плотности (ЛПНП) будет блокировано. При этом большая часть ЭС поли-ЖК пополнит массу липидов в ате-роматозных бляшках интимы в проксимальном отделе артериального русла - в артериях эластического типа. Сочетание в пище высокого содержания Пальм н-ЖК и больших доз ЭС поли-ЖК в форме препаратов есть эффективный способ стимулировать формирование атероматоза (атеротромбоза) коронарных арте-
О
°ч Р
% // у
н н
R2
Рис. 1. Структурная основа всех препаратов сульфонилмоче-вины. В позициях П и Я2 располагаются химические радикалы, которые определяют свойства индивидуальных фармпрепаратов.
рий, развитие ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Согласно правилу Кейтса, 1 г Пальм н-ЖК повышает в плазме крови уровень ХС больше, чем 2 г ЭС поли-ЖК его снижают [16].
Препараты сульфонилмочевины активируют секрецию ИНС р-клетками островков Лангерганса. Синтезированы препараты с разным по силе и длительности действием; они составляют основу и комбинации гипогликемических препаратов. Производные сульфонилмочевины специфично связывают протеины на плазматических мембранах р-клеток в составе АТФ-зависимых калиевых каналов. К+АТф-каналы обеспечивают перенос ионов калия через мембрану р-клеток и являются гуморальными регуляторами секреции ИНС и поглощения клетками ГЛЮ. На рис. 1 представлена структура препаратов сульфонилмочевины; при наличии разных радикалов в позициях П и Г2, препараты в разной мере активируют синтез ИНС р-клетками поджелудочной железы [17]. Секрецию ИНС усиливает повышение концентрации в клетках ионизированного Са2+. Это обусловлено активацией кальциевых каналов на плазматической мембране клеток. При повышении содержания ГЛЮ в межклеточной среде ее пассивно поглощают р-клетки, используя для этого ГЛЮТ2. При метаболизме ГЛЮ образуются метаболиты, которые блокируют (закрывают) калиевые каналы. Закрытие калиевых каналов приводит к деполяризации мембраны (уменьшение отрицательного потенциала) и открытию потенциал зависимых кальциевых каналов. Далее следует вход ионов Са2+, повышение их концентрации в цитоплазме и усиление секреции ИНС. Полагают, что важную роль проявляют внутриклеточные нуклеотиды, АТФ и MgАДФ [18] (рис. 2). Увеличение пассивного поглощения ГЛЮ через ГЛЮТ2 приводит к накоплению в цитозоле АТФ и закрытию К+-ионных каналов [18]. При генетических мутациях, которые наруша-
Рис. 2. Механизмы стимуляции операции ИНС р-клетками островков поджелудочной железы препаратами сульфонилмочевины.
Обозначения в тексте [18].
ют функцию этих каналов, секреция ИНС р-клетками становится нерегулируемой с развитием гипогликемии, что происходит при детской врожденной гиперинсулинемии [20]. Напротив, при формировании гипергликемии в межклеточной среде калиевые каналы могут оставаться открытыми, что подавляет секрецию ИНС; это составляет основу этиологии юношеского диабета 2-го типа [1].
Все производные сульфонилмочевины липофильны, непо-лярны, поэтому их легко поглощают клетки. Они эффективно связываются как с наружным, так и с внутренним монослоем плазматической мембраны. Добавление толбутамида в среду, которая контактирует с плазматической мембраной, быстро и обратимо понижает проводимость потока электронов.
Аналогичные данные получены в отношении глибенкла-мида и меглитидина; последний, правда, является производным бензойной кислоты, но проявляет сходное действие. Нежелательной стороной действия препаратов сульфонил-мочевины является гипогликемия при избыточной активации секреции ИНС. Активность препаратов сульфонилмочевины разная; толбутамид оказывает действие в дозе 0,5 г, а гли-бенкламид и манинил обладают в 100 раз большей активностью.
Метформин (МЕТ). Гипогликемическое действие препарата сочетается с нормализацией параметров гиперлипиде-мии: происходит понижение в плазме крови уровня спирта холестерина (ХС) ТГ, ХС-ЛПНП и уменьшение накопления ТГ в гепатоцитах. МЕТ понижает смертность от сердечнососудистой патологии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В отличие от иных бигуанидов МЕТ не понижает АД и не увеличивает в экспериментах на животных частоту сердечных сокращений. МЕТ один из двух пероральных, антидиабетических препаратов, который внесен в список важнейших лекарственных средств ВОЗ; второй - производное сульфонилмочевины глибенкламид. Применение МЕТ, кроме сахарного диабета, эффективно при диабете беременных и поликистозе яичников (синдром Штейна-Левенталя), при неалкогольной жировой болезни печени, стеатозе печени.
Производными гуанидина являются диметилбигуаниды (МЕТ и глюкофаг - глюкофаж) и бутилбигуаниды (адебит и силубин). Биодоступность препарата - 50-60%, период полувыведения около 6 ч. МЕТ гидрофилен, выведение его происходит путем экскреции с мочой; концентрация МЕТ в ци-тозоле энтероцитов и эритроцитов в десятки раз выше, чем в плазме крови. Используя высокоэффективную жидкостную хроматографию, содержание МЕТ можно определить в плазме крови и моче [21]. Осложнением при приеме МЕТ является метаболический ацидоз - лактацидоз; причины накопления лактата в цитозоле и выход его в межклеточную среду остаются непонятыми. Дозы вводимых препаратов (МЕТ, глюко-фаг) являются не столь уж низкими - 0,5 г 3 раза в день. МЕТ применяют в форме гидрохлорида метформина. В состоянии ассоциации (протонированная форма) и при диссоциации в форме аниона электронная структура МЕТ является разной и установили ее только несколько лет назад. МЕТ описан в 1922 г. как производное П,П-диметилгуанидина; последний выделен из залежей чилийского гуано (птичьего помета). Однако на фоне популярности в это же время ИНС, интерес к МЕТ угас. И только в 50-е годы прошлого века при нарастании проблем с лечением гетерологичными формами ИНС (бычий и свиной ИНС) и увеличением количества пациентов с диабетом 2-го типа началось применение «глюкофага», глюкофажа - «пожирателей ГЛЮ».
МЕТ, полагают, снижает концентрацию ГЛЮ в крови путем угнетения глюконеогенеза и эндогенного синтеза в гепатоцитах ГЛЮ in situ de novo [22]. При сахарном диабете 2-го типа уровень глюконеогенеза, как правило, увеличивается в несколько раз и МЕТ уменьшает его более чем на треть. Препарат активирует ц-АМФ-зависимую протеинкиназу и передачу сигнала ИНС от рецептора к ГЛЮТ4, изменяя при этом метаболизм в клетках ГЛЮ и ингибируя глюконеогенез [23]. Кроме того, МЕТ увеличивает «чувствительность тканей к
ИНС» и усиливает функциональную активность ГЛЮТ4, повышая далее и окисление ЖК. Увеличение поглощения клетками ГЛЮ связывают с повышением аффинность рецепторов к ИНС. При терапии МЕТ удается понизить уровень ГЛЮ в межклеточной среде на 20%, содержание гликированного гемоглобина на 1,5% и достоверно улучшить тесты, которые характеризуют перенос к клеткам ЖК в составе апоВ-100 ЛП, понижая концентрацию в плазме крови спирта ХС, ТГ и ХС-ЛПНП. При отсутствии в межклеточной среде и плазме крови ИНС действие МЕТ проявляется только в слабой степени.
Пик концентрации МЕТ в плазме крови и эритроцитах приходится на период около 3 ч, после чего следует выведение его с мочой. Далее наступает длительный период медленного высвобождения [24] МЕТ из клеток (из эритроцитов). Если период полувыведения препарата из крови составляет приблизительно 3 ч, то из эритроцитов выведение его продолжается 24 ч, а то и 48 ч. Блокаторы рецепторов к гистамину приводят к задержке в плазме крови МЕТ по причине сокращения его экскреции почками. Теоретически любой катионный препарат (амилорид, дигоксин, морфин, хинин и хинидин) может пролонгировать действие МЕТ; би-гуаниды мало совместимы с этанолом, который также может инициировать лактацидоз. Производные сульфонилмочеви-ны, акарбоза, ингибиторы ангиотензина II, клофибрат и са-лицилаты усиливают действие МЕТ. При применении гормональных контрацептивов, эпинефрина, глюкагона, гормонов щитовидной железы, тиазидных диуретиков, производных никотиновой кислоты действие МЕТ уменьшается. Эффективным является применение МЕТ при неалкогольной жировой болезни печени [25].
Лактацидоз - наиболее нежелательное, не частое побочное действие бигуанидов. Лактацидоз развивается у пациентов с диабетом 2-го типа при сопутствующих нарушениях функции почек и печени. Полагают, что поглощение лактата гепатоцитами при применении МЕТ уменьшается, не происходит использования лактата как субстрата в реакции глюконеогенеза [26]. Если МЕТ ингибирует глюконеогенез, то накопление лактата и лактацидоз имеют ретенционное происхождение [27]. Однако все это не очень физиологично и желательно более четкое изложение формирования метаболического ацидоза при действии бигуанидов. Возможно выделить МЕТ и из растительного сырья - Galega officinalis, что и сделано из французской лилии. Отличий в действии синтетического и натурального МЕТ не найдено. Не показано лечение пациентов МЕТ при нарушении функции почек; повышении содержания креатинина в плазме крови; наличии острых и хронических заболеваний; гипоксии, сердечной и легочной недостаточности, инфаркте миокарда и метаболическом ацидозе. МЕТ, полагают, инициирует выставление на мембрану миоцитов дополнительное количества ГЛЮТ4 и усиливает поглощение клетками ГЛЮ [28].
Мы полагаем, что реально распознать такой механизм действия МЕТ, который дает возможность понять основы гиполипидемического действия препарата - понижение содержания ЖК и ТГ в плазме крови и цитозоле; выраженное гипогликемическое действие у пациентов с диабетом; развитие молочнокислого метаболического ацидоза в клетках и межклеточной среде. МЕТ стимулирует окисление в клетках ЖК и вместе с ИНС понижает содержание НЭЖК, увеличивая при этом окисление митохондриями ГЛЮ. Пребывание препарата в цитозоле является на порядок более длительным по сравнению с межклеточной средой; это непонятно, поскольку белки цитозоля не связывают МЕТ. МЕТ обладает свойствами активного основания, активной щелочи. По нашему мнению, основное действие бигуанидинов с их уникальной структурой состоит в том, что они образованы из двух молекул гуанидина, которые обладают специфичными физико-химическими свойствами. Двумя гуанидиновыми группами (рис. 3) бигуаниды активно взаимодействуют с веществами, которые в структуре имеют два альдегидных,
CH, RO n
I 3 H
H,C/NYNYNH2 \ H2SO4,POCI3>H2
3 (H2N)2C=NH + сн2 -"
Рис. 3. Структурная формула метформина - диметилбугуа- / ^q
нида.
RO
кетоновых, спиртовых или амидных радикала. При этом образуются стабильные гетероциклические соединения (рис. 4) и происходит выведение (метаболитов) из биохимических реакций; выраженно понижается биодоступность КТ для митохондрий; это вынуждает органеллы усиливать окисление ГЛЮ. Веществами, с которыми в биологических средах необратимо взаимодействуют бигуаниды, являются в первую очередь полярные метаболиты самой короткой с4 масляной ЖК, а именно КТ. Субстратами реакции с бигуанидами являются также гликотоксины, такие как глиоксаль, метилгли-оксаль [29], короткие дикарбоновые кислоты и конечный продукт окисления нена-ЖК активными формами кислорода - малоновый диальдегид. Основу реакционной активности бигуанидов составляют физико-химические свойства гуанидина - (H2N)2C=NH. Гуанидин - основание (щелочь), сравнимое по силе (рКа 13,5) с NaOH и КОН. Гуанидин является фрагментом структуры нуклеиновых кислот (гуанина), аминокислоты аргинина, антибиотика стрептомицина и фолиевой кислоты. В плазме крови содержание гуанидина составляет 0,3-0,5 мг/дл; гуанидин присутствует в моче как физиологичный компонент.
Вместе с тем мы полагаем, что каждый эффективный препарат обладает одним механизмом действия; результатом этого являются многие стороны позитивного влияния; их часто и принимают за самостоятельные механизмы. В цитозоле МЕТ необратимо связывает КТ, выводя их из биохимических реакций. Если КТ мы рассматриваем как «ингибитор окисления митохондриями ГЛЮ» под номером 1, то при снижении содержания КТ: митохондрии вынужденно начинают усиленно окислять ГЛЮ; происходит понижение ее содержания в цитозоле: возрастает пассивное поглощение клетками ГЛЮ из межклеточной среды по градиенту концентрации и происходит уменьшение гипергликемии в межклеточной среде. Связывание МЕТ образуемой в цитозоле молочной кислоты и есть возможная причина снижения ее участия в глюконео-генезе, в формирования ГЛЮ de novo. Мы полагаем, что усиление продукции лактата является биологической реакцией компенсации в ответ на химическое, токсичное действие бигуанидов как активной щелочи и развитие внутриклеточного экзогенного, неметаболического, алкалоза. В цитозоле клеток компенсация химического, метформинового алкалоза (ощелачивания цитозоля и межклеточной среды) происходит путем усиления продукции клетками молочной кислоты. Это мнение подтверждает и то, что ощелачивание межклеточной среды и плазмы крови путем инфузии раствора бикарбоната не только не приносит успеха, но дает нежелательные результаты. Наиболее эффективный способ лечения интоксикации МЕТ - возможно быстрое выведение препарата из клеток и внутрисосудистого пула межклеточной среды при использовании процедуры плазмафереза [30].
Пролифераторы пероксисом. Тиазолиденидионы и фи-браты являются по механизмам действия активными агони-стами РАПП. Будучи экзогенными и синтетическими, все они в клетке связываются на мембране ядра с разными (а, в и у) РАПП и экспрессируют синтез в эндоплазматическом рети-кулуме цитозоля гепатоцитов всего комплекса неспецифичных оксидаз (а-, в- и ró-оксидазы ЖК). Эти оксидазы предназначены в первую очередь для окисления in vivo в перокси-сомах самих натуральных и синтетических пролифераторов пероксисом (лигандов для ядерных РАПП). При активации экспрессии генов и синтеза всего семейства оксидаз перокси-сомы усиливают окисление всех продуктов, которые синте-
-► H2N —(х Ч)
nNH2(CH2)6NH2+ n(H2N)2C=NH-HX —► —NH2[~(CH2)6NH — С — NH-]+2nNH3
NH-HCI
Рис. 4. Реакции необратимой конденсации гуанидина с бифункциональными веществами (диальдегидами, дикетона-ми, диэфирами и диамидами) с образованием стабильных гетероциклических соединений.
зированы из ацетата, ацетил-КоА [31]. Пероксисомы начинают усиленно окислять: а) все афизиологичные ЖК, которые поступают в гепатоциты в составе хиломикронов, а также избыточное количество принятой с пищей Пальм н-ЖК; б) эндогенный и экзогенный спирт ХС и его эфиры; в) фосфо-липиды (ФЛ): г) желчные кислоты; д) ЭС поли-ЖК и отработавшие свое время эйкозаноиды; з) стероидные гормоны и) все экзогенные пролифераторы пероксисом, включая фла-ваноиды и изофлавоны, а-липоевую тио-ЖК и гидрофобные натуральные ксенобиотики типа кверцетина и танина [32]. В отношении гидрофобных липидов пероксисомы выполняют in vivo те же «окислительные обязанности» по утилизации и оптимальному (бережному) использованию коротких ЖК, как и лизосомы исполняют «гидролитические обязанности» в утилизации и повторном использовании коротких пептидов и аминокислот.
Тиазолидинедионы и фибраты - химически разные про-лифераторы пероксисом. Синтетические тиазолидинедионы схожи со структурой растительных флаваноидов [33], а фи-браты являются производными фиброевой кислоты, по сути, синтетическими, афизиологичными ЖК с бензольными кольцами в цепи атомов углерода. Они могут быть в форме НЭЖК (атромид) или в форме эфиров с разными спиртами (безафибрат и фенофибрат). Основная функция пероксисом состоит в «утилизации» в гепатоцитах поступающих с пищей (в биологической реакции экзотрофии) афизиологичных ЖК, в том числе и избытка Пальм н-ЖК. Напомним, что с растительной и животной пищей люди в разных климатических зонах мира могут поглощать около 800 индивидуальных, разных ЖК; в метаболизме же липидов у человека задействованы около 20 ЖК. Остальные более 700 экзогенных ЖК - это «биологический мусор», который в принципе должен быть утилизирован в гепатоцитах и его не должно быть уже в составе ТГ, которые гепатоциты включают в состав ТГ в ЛПОНП. До этого все афизиологичные ЖК вынужденно (без разбора) поглощают энтероциты, а апоВ-48 столь же вынужденно структурирует их в форме ТГ в состав хиломикронов; последние путем апоВ-48-рецепторного эндоцитоза активно поглощают только гепатоциты со всей массой экзогенных, афизиологичных ЖК и избытком Пальм н-ЖК. И только в гепатоцитах проявляется биологическая «ответственность» пероксисом, которые призваны осуществлять функцию таким образом, чтобы все афизиологичные ЖК и афизиоло-гично избыточное количество Пальм н-ЖК были полностью утилизированы, не стали компонентами ЛПОНП и не были перенесены к клеткам.
Пероксисомы призваны утилизировать все афизиологич-
ные ЖК, в том числе и избыток экзогенной Пальм н-ЖК in situ; происходит это путем одновременного окисления афизи-ологичных ЖК разными оксидазами (а-, в- и ю-оксидазами) и при необходимости одновременно с обеих концов углеродной цепи. Экспрессию синтеза всего семейства пероксисо-мальных оксидаз и инициируют пролифераторы пероксисом - лиганды РАПП на мембране ядра гепатоцитов. Конечными продуктами окисления афизиологичных ЖК являются СО2 и Н2О; происходит окисление в аэробных условиях и без синтеза АТФ. Когда в процессе комплексного окисления образуются короткоцепочечные, физиологичные ЖК, белки, связывающие НЭЖК в цитозоле, переносят их из пероксисом в митохондрии, которые окисляют их только в-окислением с образованием АТФ. По сути окисление многих ЖК, в том числе и очень длинноцепочечных и физиологичных ЭС поли-ЖК, происходит последовательно вначале в перокси-сомах и затем в митохондриях. Такое окисление энергетически более эффективно, чем просто окисление в митохондриях; это определено низкой проницаемостью внутренней (матриксной) мембраны митохондрий для многих ЖК. Афи-зиологичные дикарбоновые ЖК оксидазы укорачивают до С 4-С 6 и экскретируют с мочой в форме короткоцепочечных дикарбоновых ЖК. Часть афизиологичных ЖК в составе афизиологичных ТГ, которые не смогли полностью окислить пероксисомы, особенно при выраженно избыточном количестве Пальм н-ЖК, могут быть этерифицированы в такие ТГ, которые невозможно гидролизовать и которые надолго остаются в гепатоцитах, формируя неалкогольную жировую болезнь печени, стеатоз. Это ТГ как пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (трипальмитат) с температрой плавлении 48oC; такие ТГ не может гидролизовать ни одна липаза in vivo, и удалить их из печени можно только вместе с гепатоцитами, которые при этом гибнут по типу апоптоза.
Тиазолидинедионы и фибраты рассматривают как синтетические агонисты РАПП; действуют они так же, как и все афизиологичные ЖК, ЭС поли-ЖК, эйкозаноиды и стероидные гормоны, как пролифераторы пероксисом. По сути реакции окисления в пероксисомах являются субстратзави-симыми, а агонисты рецепторов in vivo сами являются субстратами для окисления в пероксисомах. При повышении в цитозоле гепатоцитов содержания любого из их субстратов, который подлежит окислению в пероксисомах, он связывается с РАПП и сам экспрессирует синтез всего семейства ок-сидаз; в этом и состоит механизм аутоактивации окисления в пероксисомах самим же субстратами. Однако Пальм н-ЖК, сколь велико не было бы ее содержание в пище, не может взаимодействовать с РАПП и инициировать свое окисление в пероксисомах; Пальм н-ЖК , синтез которой происходит и экзогенно in situ de novo, не обладает свойствами проли-фератора пероксисом. Физиологично в пище эту функцию реализуют ЭС поли-ЖК. При высоком содержании в пище Пальм н-ЖК и низком содержании ЭС поли-ЖК необходимо, кроме нормализации питания, применение и синтетических пролифераторов пероксисом. Поскольку тиазолиденидионы и фибраты связываются с разными рецепторами на мембране ядра, комбинация препаратов (пролифераторов пероксисом) при диабете 2-го типа является эффективной. Действуя через разные РАПП, вместе они увеличивают «чувствительность тканей к ИНС» и уменьшают в цитозоле клеток содержание малонил-КоА, который в цикле Рендла инициирует окисление митохондриями ацетил-КоА, образованного не из ЖК и ацил-КоА, а из пирувата и ГЛЮ. Содержание последнего метаболита, по нашему мнению, может быть тестом снижения в митохондриях окисления НЭЖК и усиления окисления ГЛЮ.
Тиазолинедионы как активаторы РАПП уменьшают содержание в плазме крови комплексов НЭЖК+альбумин [34], уменьшают пассивное поглощение их клетками по градиенту концентрации и содержание НЭЖК в цитозоле клеток. Параллельно понижению содержания НЭЖК в цитозоле митохондрии начинают окислять ГЛЮ; далее клетки увеличи-
вают поглощение ГЛЮ через ГЛЮТ4 и понижают уровень гликемии в плазме крови. При действии гипогликемических тиазолиденидионов, таких как РАПП, вначале происходит уменьшение гипертриглицеридемии, далее понижение в плазме крови содержания НЭЖК и только после этого начинается гипогликемическое действие препарата. Поэтому обязательным условием формирования синдрома ИР является повышение содержания НЭЖК в межклеточной среде и плазме крови [35]. Физиологичный уровень НЭЖК в плазме крови является важным условием и профилактики сердечнососудистой патологии. В последнее время комбинированная терапия диабета включает и химические активаторы синтеза в-клетками ИНС, такие как меглитинид [36]. Механизм действия фибратов не отличается от такового тиазолидинедио-нов (глитазонов), кроме того что они связываются с РАПП-а на мембране ядра. Фибраты усиливают окисление афизио-логичных ЖК в пероксисомах и при наличии генетических нарушений в структуре и действии оксидаз. Видимо поэтому применение фибратов эффективно при лечении семейной комбинированной ГЛП фенотипа 11б [37]. Содержание фено-фибровой кислоты можно определить в плазме крови при использовании жидкостной хроматографии [38]. Фибраты при смешанной ГЛП фенотипа 11б, фенотипа V и гипергликемии уменьшают вначале гиперлипидемию, а позже и гипергликемию естественно при надлежащей коррекции диеты в отношении н-ЖК, ЭС поли-ЖК и углеводов [39].
Блокаторы в-окисления. Чтобы лишить митохондрии возможности метаболизировать НЭЖК и заставить их окислять ГЛЮ, можно блокировать в клетках в-окисление и образование пула ацетил-КоА из ЖК. Для этого ингибируют функцию транспортера ЖК - карнитинпальмитоилацилтранс-феразы, которая функционирует во внутренней мембране митохондрий. Биологической активностью транспортера in vivo обладает только L-карнитин (КАР), метаболит С 4 масляной ЖК. Одновременно DL-аминоКАР (01-3-амино-4-триметиламинобутират)являетсяингибиторомкарнитинпаль-митоилацилтрансферезы. Деканоил^1-аминоКАР и паль-митоил^1-аминоКАР ингибируют активность карнитин-пальмитоилацилтрансферазы in vitro. Увеличение дозы не приводит к дальнейшему ингибированию окисления ЖК; окисление очень длинноцепочечных ЖК в клетках продолжается, но не в митохондриях, а в пероксисомах. Продолжается и окисление в митохондриях среднецепочечных ЖК и КТ, которые митохондрии поглощают без участия транспортера. Доза 0,3 ммоль на 1 кг массы тела ингибирует окисление 14С-Пальм н-ЖК на 45-70%. Небольшие дозы DL-аминоКАР предотвращают развитие кетоацидоза при голодании у мышеи и моделировании диабета.
DL-аминоКАР проявляет выраженное гипогликемическое действие у контрольных мышей при голодании; однократное введение нормализует уровень ГЛЮ в плазме крови при диабете на 4-8 ч, действие его продолжается до 12 ч. В тканях голодающих животных, которым вводили L-аминоКАР, происходит накопление длинноцепочечных КАР-эфиров ЖК. Уровень в крови НЭЖК, длинноцепочеч-ных ацилкарнитинов и ТГ достоверно увеличен, при этом содержание ГЛЮ существенно снижено. Митохондрии, изолированные из печени крыс, которым скармливали L-аминоКАР, нормально окисляют пируват и сукцинат, но не могут окислять карнитиновые эфиры Пальм ЖК по причине блокады активности специфичного транспортера. Это постепенно приводит к накоплению в тканях длинноцепо-чечных ацилкарнитинов, поскольку гидрофобные эфиры ЖК некому гидролизовать; при этом клетки "отлагают" их в межклеточной среде. Из этого следует и то, что карни-тиновые эфиры Пальм н-ЖК не удается гидролизовать и в пероксисомах. При фармакологически вызванных нарушениях метаболизма происходит отложение гидрофобных карнитиновых эфиров Пальм н-ЖК в тканях между клетками с развитием миопатии, в частности специфичной формы кардиомиопатии со снижением сократительной функции
кардиомиоцитов. Все это происходит на уровне нормо- или даже гипогликемии и в условиях моделирования экспериментального стрептозоотоцинового диабета. Даже однократное выведение L-аминоКАР вызывает выраженную и длительную гипогликемию. Вместе с тем приведены данные, что фибраты могут в некоторой степени уменьшить содержание карнитиновых эфиров Пальм н-ЖК при врожденной недостаточности за счет усиления их окисления в пероксисомах.
Блокатором р-окисления ЖК в митохондриях является и мидолат, который рассматривают как средство улучшения метаболизма и энергетического обеспечения тканей. Мидо-лат - аналог у-бутиробетаина, который ингибирует в клетках активность у-бутирилбетаингидроксилазы и синтез КАР из С 4 масляной кислоты - бутират+лизин+цистеин [40]. Препарат угнетает активность карнитинпальмитоилацилтранс-феразы, уменьшая перенос ацил-КоА через внутреннюю мембрану митохондрий. Препарат блокирует доступность ацетил-КоА из ЖК как субстрата для окисления в митохондриях, и они начинают окислять ацетил-КоА, который образуется из ГЛЮ, из пировиноградной кислоты. Мидолат, действительно, может уменьшить окисление в митохондриях ЖК при увеличении окисления ГЛЮ, однако это только незначительно (~ 10%) понизит потребление митохондриями О2. В то же время позитивное кратковременное действие препарата и усиление окисления митохондриями ГЛЮ может сопровождаться медленным накоплением длинно-цепочечных, неполярных карнитиновых эфиров ЖК, что при длительном применении способно привести к формированию миопатии и кардиомиопатии. Аналогом мидолата и ингибитором р-окисления длинноцепочечных ЖК в митохондриях является и милдронат [41]; в Японии его именуют Met-88 [42]. Процессы окисления НЭЖК и ГЛЮ в клетке находятся в реципрокной зависимости; ингибирование поглощения митохондриями ЖК сопровождается усилением окисления ГЛЮ. В условиях недостатка О2 и при сахарном диабете ИНС-зависимым миоцитам биологически выгоднее окислять ГЛЮ, чем НЭЖК, поскольку для этого надо меньше О2. Милдронат стимулирует аэробный гликолиз, при котором не происходит накопления в цитозоле лакта-та, поскольку комплекс пируватдегидрогеназы [43] быстро превращает молочную кислоту в пировиноградную и далее в ацетил-КоА, который взаимодействует с оксалацетатом и вступает в цикл Кребса.
Блокада секреции глюкагона [44], применению глюкагон-подобного пептида как одного из членов семейства инкрети-нов способствует снижению гипергликемии [45]. Инкрети-ны - гуморальные медиаторы тонкого кишечника, которые секретируют клетки в зависимости от количества поступающей с пищей ГЛЮ [46]. Глюкагонподобный пептид -один из инкретинов, который стимулирует секрецию ИНС Р-клетками островков, ингибируя одновременно секрецию глюкагона. Натуральный флаваноид зеленого чая - кверце-тин может взаимодействовать с рецепторами глюкагонпо-добного пептида-1 и вызывать умеренную гипогликемию. У пациентов с диабетом 2-го типа постоянно повышен уровень базальной секреции глюкагона и столь же стабильно активированы биохимические реакции глюконеогенеза [47]. Применение моноклональных антител и блокада ими рецепторов глюкагона на мембране клеток могут понизить в крови уровень ГЛЮ. Полагают, что гастроинтестинальная система инкретинов иметь отношение к патогенезу диабета 2-го типа [48]. Инкретины не только снижают гипергликемию, но могут нормализовать и иные параметры in vivo, включая массу тела, гиперлипидемию как фактор риска сердечно-сосудистой патологии. Однако инкретины могут вызывать панкреатит; поэтому распространения в клинике они не получили.
Изменения in vivo - усиление секреции а-клетками островков глюкагона и активация реакций глюконеогенеза [49] дают основание полагать, что при диабете 2-го типа,
несмотря на гипергликемию и гиперинсулинемию в межклеточной среде, в цитозоле ИНС-зависимых клеток развивается выраженная гликопения. Получается так, что организм при диабете 2-го типа борется с гипогликемией в ци-тозоле - гликопенией, нормализуя биологическую функцию гомеостаза; эндокринолог же старается побороть гипергликемию во внеклеточной среде и нормализовать биологическую функцию эндоэкологии. И опять-таки причиной гликопении при диабете 2-го типа, как и гипергликемии и гиперинсулинемии в межклеточной среде и плазме крови, является нарушение метаболизма ЖК - ЭС поли-ЖК, их низкая биодоступность. В результате чего развивается дефицит в клетках ш-6 С 20:4 Арахи и ш-3 С 20:5 Эйкоза ЭС поли-ЖК и компенсаторный синтез самими клетками только ш-6 С 20:3 дигомо-у-линоленовой нена-ЖК. При этом выраженно изменяются физико-химические свойства анну-лярных аминофосфолипидов [50], которые окружают каждый из ГЛЮТ4 в плазматической мембране; алиментарный дефицит ЭС поли-ЖК и выраженное увеличение отношения ш-6/ш-3 ЭС поли-ЖК выраженно уменьшает производительность ГЛЮТ4. При дефиците в клетках ЭС поли-ЖК все ГЛЮТ работают плохо; плотно зажатые гидрофобными аминофосфолипидами с малым количеством ЭС поли-ЖК, ГЛЮТ4 с трудом могут совершать столь необходимые при переносе ГЛЮ конформационные изменения формы молекулы и функционировать как осциллятор. Применение ш-3 ЭС поли-ЖК в течение многих лет является эффективным способом лечения диабета 2-го типа; ЭС поли-ЖК даже именуют «метаболическим ключом» [9], поскольку эйко-заноиды - основные гуморальные регуляторы метаболизма на уровне паракринных клеточных сообществ. Поэтому нормализация тестов нарушения переноса и поглощения клетками липидов и ЛП является столь достоверным фактором компенсации сахарного диабета [51]. В свете всего изложенного можно рассматривать высокую эффективность гиполипидемических, гипогликемических препаратов при лечении неалкогольной жировой болезни печени [52]. Это еще раз подчеркивает реальное, первичное гиполипидеми-ческое действие гипогликемических препаратов и общность патогенеза сахарного диабета и неалкогольной жировой болезни печени.
Можно обоснованно говорить, что сахарный диабет в первую очередь патология метаболизма ЖК и во вторую -патология ГЛЮ, и это необходимо принимать во внимание как при лечении - мероприятиях тактических, так и при стратегической программе профилактики. Регуляция ГЛЮ на многие миллионы лет старше системы ИНС, поэтому действие филогенетически более позднего ИНС на метаболизм ГЛЮ опосредованно через изменение метаболизма ЖК. Взаимоотношения ЖК^ГЛЮ в цикле Рендла отработаны многие миллионы лет назад, но действуют они только на аутокринном, внутриклеточном уровне, определяя чередование в биологической функции трофологии биологических реакции экзо- и эндотрофии при реализации биологической функции гомеостаза. Формирование же ИНС произошло в филогенезе при формировании биологической функции локомоции, биологической функции движения. И постепенная утрата этой функции, биологической функции локомоции, на фоне афизиологичной по характеру субстратов пищи биологической функции трофологии и является основой развития всех наиболее распространенных в популяции homo (далеко не) sapiens заболеваний. Поэтому сахарный диабет, атеросклероз, ожирение, эссенциальная артериальная гипертония, ИР являются биологическими и филогенетически синдромами с единым патогенезом и патологией в первую очередь ЖК [2]. Природа в течение многих миллионов лет совершенствовала биологическую функцию как трофологии, так и локомоции, которые мы игнорируем все в большей степени. И в дальнейшем, ни к чему хорошему столь абиологичное поведение вида Homo sapiens привести не может.
ЛИТЕРАТУРА
1. Randle P.J. Glucokinase and candidate genes for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 1993; 36 (4): 269-75.
2. Титов B.H. Биологические функции (экзотрофия, гомеостаз, эндоэкология) биологические реакции (экскреция, воспаление, эндоцитоз) и патогенез артериальной гипертонии. М.: Триада-Х; 2009: 15-156.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А, Фадеев В.В. Эндокринология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007.
4. Алексеева Р.И., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Зыкина В.В. Роль полиненасыщенных жирных кислот семейства ю-3 в профилактике и лечении сахарного диабета 2-го типа. Российский медицинский журнал. 2009; 5: 42-6.
5. Свердлов Е.Д. Фундаментальные заперты биологии. Биохимия. 2009; 74 (9): 1157-64.
6. Титов В.Н. Инсулин - гуморальный фактор обеспечения биоэнергией биологической функции локомоции. Вестник РАМН. 2005; 2: 3-8.
7. Лисицын Д.М., Разумовский С.Д., Тишинин М.А., Титов В.Н. Кинетические параметры окисления озоном индивидуальных жирных кислот. Бюллетень экспериментальной биологии, медицины. 2004; 138 (11): 117-9.
8. Macfarlane D.P., Forbes S., Walker B.R. Glucocorticoids and fatty acid metabolism in humans: fuelling fat redistribution in the metabolic syndrome. J. Endocrinol. 2008; 197 (2): 189-204.
9. Delarue J., Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. Curr. Opin. Clin. Metab. Care. 2007; 10 (2): 142-8.
10. Титов В.Н. Первичный и вторичный атеросклероз, атероматоз и атеротромбоз. М.: Триада-Х; 2008: 13-110.
11. KrugerP.S. Forget glucose: what about lipids in critical illness? Crit. Care. Resusc. 2009; 11 (4): 305-9.
12. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. и др. Лечение гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа: алгоритм-консенсус для начальной и последующей терапии (Консенсус американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации изучения диабета). Проблемы эндокринологии. 2007; 5 (3): 33-40.
13. Титов В.Н., Крылин В.В., Ширяева Ю.К. Профилактика атеросклероза. Избыток в пище пальмитиновой кислоты - причина гиперхолестеринемии, синдрома воспаления, резистентности миоцитов к инсулину и апоптоза. Клиническая лабораторная диагностика. 2011; 2: 4-15.
14. Kim J.K., Gimeno R.E., Higashimori Т. et al. Inactivation of fatty acid transport protein 1 prevents fat-induced insulin resistance in skeletal muscle. J. Clin. Invest. 2004; 113 (5): 756-63.
15. Kim D.S., Jeong S.K., Kim H.R. et al. Metformin regulates palmi-tat-induced apoptosis and ER stress response in GepG2 liver cells. Immunopharmacol. 2010; 32 (2): 251-7.
16. Титов B.H. Лабораторная диагностика и диетотерапия гиперли-попротеинемий. Биологические основы. М.: Медпрактика; 2006: 215-61.
17. Asheroft F.M., Reimann F. Современные представления о молекулярных механизмах действия производных сульфонилмоче-вины на КАТф-каналы. Проблемы эндокринологии. 2001; 47 (6): 42-6.
18. Aas V., Rokling-AndersenM.H., KaseE. et al. Eicosapentaenoic acid (20:5 n-3) increases fatty acid and glucose uptake in cultured human skeletal muscle cells. J. Lipid Res. 2006; 47 (2): 366-74.
19. Cook D.L., Hales C.N. Intracellular ATP directly blocks channels in panceatic P-cells. Nature. 1984; 311 (5983): 271-3.
20. Меликян M.B. Врожденный гиперинсулинизм. Проблемы эндокринологии. 2010; 6: 41-7.
21. Chen L., Zhou Z., Shen М., Ma A. Simultaneous determination and pharmacokinetic study of metformin and rosiglitazone in human plasma by HPLC-ESI-MS. J. Chromatogr. Sci. 2011; 49: 94-100.
22. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: in update. Ann. Intern. Med. 2002; 137 (1): 25-33.
23. Zhou G., Myrs R., Li Y. et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J. Clin. Invest. 2001; 108 (8): 1167-74.
24. Robert F., Fendri S., Hary L. et al. Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects. Diabet. Metab. 2003; 29 (3): 279-83.
25. Saryusz-Wolska M., Szymahska-Garbacz E., Jabikowski M. et al. Rosiglitazone treatment in nondiabetic subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Pol. Arch. Med. Wewn. 2011; 121 (3): 61-6.
26. Lalau J.D., Race J.M. Lactic acidosis in metformin-treated patients
prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations. Drug. Saf. 1999; 20 (4): 377-84.
27. BruijstensL.A., vanLuinM., Buscher-JungerhansP.M. et al. Reality of severe metformin-induced lactic acidosis in the absence of chronic renal impairment. Neth. J. Med. 2008; 66 (5): 185-90.
28. Старостина Е.Г., Древаль A.B. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. М.: Медпрактика; 2000.
29. ТитовВ.Н., ДмитриевЛ.Ф., КрылинВ.А. Метилглиоксаль - тест нарушения биологических функций гомеостаза и эндоэкологии, низкого уровня глюкозы в цитозоле и глюкогеногенеза из жирных кислот. Терапевтический архив. 2010; 10: 71-7.
30. Millican S., Cottrell N., Reen В. Do risk factors for lactic acidosis influence dosing of metformin? J. Clin. Pharm. Ther. 2004; 29 (5): 449-54.
31. Sears D.D., Hsiao A., Hsiao A. et al. Mechanisms of human insulin resistance and thiazolidinedione-mediated insulin sensitization. Proc. Natl. Acad. Sci. 2009; 106 (44): 18 745-50.
32. Lalloyer F., Staels B. Fibrates, glitazones, and peroxisome prolifer-ator-activated receptors. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30 (5): 894-9.
33. LawM.R., Morris J.K. By how much does fruit and vegetables consumption reduce the risk of ischemic heart disease? Eur. J. Clin. Nutr. 1998; 52 (8): 549-56.
34. BajajM., BaigR., Suraamornkul S. et al. Effects of pioglitazone on intramyocellular fat metabolism in patients with type 2 diabetes mel-litus. J. Clin. Endocrinol. 2010; 95: 1916-23.
35. Boden G. Interaction between free fatty acids and glucose metabolism. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2002; 5 (5): 545-9.
36. Scheen A.J. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin. Pharma-cokinet. 1996; 30 (5): 359-71.
37. Krusiak R., Stachura A., Okopien B. Metabolic and monocyte-sup-pressing actions of fenofibrate in patients with mixed dyslipidemia and early glucose metabolism disturbances. Pharmacol. Rep. 2010; 62 (1): 120-30.
38. StrakaK.J., BurkhardtR.T., Fisher J.E. Determination of fenofibric acid concentrations by HPLC after anion exchange solid-pase extraction from human serum. Ther. Drug. Monit. 2007; 29 (2): 197-202.
39. Рожкова Т.А., Титов B.H., Амелюшкина В.А. и др. Диагностика умеренной и высокой гипертриглицеридемии у пациентов в поликлинической практике: первичные и вторичные нарушения липидного обмена. Терапевтический архив. 2010; 4: 10-7.
40. Tars K., Rumnieks J., Zeltins A. et al. Crystal structure of human y-butyrobetaine hydroxylase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 398(4): 634-9.
41. Кальвинш И.Я. Милдронат: механизм действия и перспективы его применения. Рига; 2002.
42. Hayashi Y., Ishida H., Hoshiai M. et al. MET-88 a y-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, improves cardiac SR Ca2+ uptake activity in rats with congestive heart failure following myocardial infarction. Mol. Cell. Biochem. 2000; 209 (1): 2: 39-46.
43. Martin E., Rosenthal R.E., Fiskum G. Pyruvate dehydrogenase complex: metabolic link to ischemic brain injury and target of oxidative stress. J. Neurosci. Res. 2005; 79 (1): 240-7.
44. Young A. Inhibition of glucagon secretion. Adv. Pharmacol. 2005; 52: 151-71.
45. GarberA.J. Incretin-based therapies in the management of type 2 diabetes: rationale and reality in a managed care setting. Am. J. Manag. Care. 2010; 16 (7): 187-94.
46. ШестаковаM.B., Сухарева О.Ю. Расширение группы препаратов основанных на действии инкретинов: новый ингибитор ДПП-4 саксаглипин. Проблемы эндокринологии. 2010; 5: 52-60.
47. Lau Y.Y., Ma P., Gibiansky L. et al. Pharmacokinetic and pharmaco-dynamic modeling of a monoclonal antibody antagonist of glucagon receptor in male ob/ob Mice AAPS J. 2009; 11 (4): 700-9.
48. Unger J. Incretins: clinical perspectives, relevance, and applications for the primary care physician in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin. Proc. 2010; 85: 38-49.
49. ГородецкийВ.К. Патофизиология углеводного обмена. Клиническая лабораторная диагностика. 2006; 2: 25-32.
50. Pepe S. Dietary polyunsaturated fatty acids and age-related membrane changes in the heart. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2007; 1114: 381-8.
51. Kim-DornerS. J., DeusterP. A., Zeno S. A. et al. Should triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol ratio be used as surrogates for insulin resistance? Metabolism. 2010; 59 (2): 299-304.
52. Utzschneider К. M., Kahn S.E. The role of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91 (12): 4753-61.
references
1. Randle P.J. Glucokinase and candidate genes for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 1993; 36 (4): 269-75.
2. Titov V.N. Biological functions (exotrophy, homeostasis, endoecol-ogy) biological reactions (urinary inflammation, endocytosis) and the pathogenesis of hypertension. M.: Triada-Х; 2009: 15-156 (in Russian).
3. Dedov I.I., Melnichenko G.A., Fadeev V.V. Endocrinology. M.: GEo-TAR-Media; 2007 (in Russian).
4. AlekseevaR.I., Scharafetdinov Ch.Ch., Plotnikova O.A., Zykina V.V. The role of polyunsaturated fatty acids family 6-3 in the prevention and treatment of diabetes mellitus type 2. Rossiysky medicinsky zhurnal. 2009; 5: 42-6 (in Russian).
5. Sverdlov E.D. Fundamental locked biology. Biochimiya. 2009; 74 (9): 1157-64 (in Russian).
6. Titov V.N. Insulin - a humoral factor of the energy of the biological function of locomotion. Vestnik Rossiyskoy academii meditsinskih nauk. 2005; 2: 3-8 (in Russian).
7. Lisitzin D.M., Razumovsky S.L., Tichinin M.A., Titov V.N. Kinetic parameters of individual ozone oxidation of fatty acids. Bulleten experi-mentalnoy biologii i medicine. 2004: 138 (11): 117-9 (in Russian).
8. Macfarlane D.P., Forbes S., Walker B.R. Glucocorticoids and fatty acid metabolism in humans: fuelling fat redistribution in the metabolic syndrome. J. Endocrinol. 2008; 197 (2): 189-204.
9. Delarue J., Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. curr. opin. clin. Metab. care. 2007; 10 (2): 142-8.
10. Titov V.N. Primary and secondary atherosclerosis, atheromatosis and atherothrombosis. M.: Triada-X; 2008: 13-110 (in Russian).
11. KrugerP.S. Forget glucose: what about lipids in critical illness? crit. care. Resusc. 2009; 11 (4): 305-9.
12. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. и др. Лечение гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа: алгоритм-консенсус для начальной и последующей терапии (Консенсус американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации изучения диабета). Проблемы эндокринологии. 2007; 5 (3): 33-40.
13. Titov V.N., Krylin V.V., Shiryaev J.K. Prevention of atherosclerosis. Excess of palmitic acid in the diet - the cause of hypercholesterolemia, a syndrome of inflammation, insulin resistance, and myocyte apoptosis. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2011; 2: 4-15 (in Russian).
14. Kim J.K, Gimeno R.E., Higashimori Т. et al. Inactivation of fatty acid transport protein 1 prevents fat-induced insulin resistance in skeletal muscle. J. clin. Invest. 2004; 113 (5): 756-63.
15. KimD.S., JeongS.K., KimH.R. et al. Metformin regulates palmitat-induced apoptosis and ER stress response in GepG2 liver cells. Im-munopharmacol. 2010; 32 (2): 251-7.
16. Titov V.N. Laboratory diagnosis and nutritional therapy hyperlipoproteinemia. Biological basis. M.: Medpraktika; 2006: 215-61 (in Russian).
17. AsheroftF.M., ReimannF. Современные представления о молекулярных механизмах действия производных сульфонилмочевины на КАТф-каналы. Проблемы эндокринологии. 2001; 47 (6): 42-6.
18. Aas V., Rokling-AndersenM.H., KaseE. et al. Eicosapentaenoic acid (20:5 n-3) increases fatty acid and glucose uptake in cultured human skeletal muscle cells. J. Lipid Res. 2006; 47 (2): 366-74.
19. CookD.L., Hales C.N. Intracellular ATP directly blocks channels in panceatic P-cells. Nature. 1984; 311 (5983): 271-3.
20. MelikyanM.V. congenital hyperinsulinism. Problemу endicrinologii. 2010; 6: 41-7 (in Russian).
21. Chen L., Zhou Z., Shen М., Ma A. simultaneous determination and pharmacokinetic study of metformin and rosiglitazone in human plasma by HPLc-Esi-Ms. J. chromatogr. sci. 2011; 49: 94-100.
22. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: in update. Ann. Intern. Med. 2002; 137 (1): 25-33.
23. Zhou G., MyrsR., Li Y. et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J. clin. Invest. 2001; 108 (8): 1167-74.
24. RobertF., FendriS., Hary L. et al. Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects. Diabet. Metab. 2003; 29 (3): 279-83.
25. saryusz-Wolska M., szymahska-Garbacz E., Jabikowski M. et al. Rosiglitazone treatment in nondiabetic subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Pol. Arch. Med. Wewn. 2011; 121 (3): 61-6.
26. Lalau J.D., Race J.M. Lactic acidosis in metformin-treated patients prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations. Drug. saf. 1999; 20 (4): 377-84.
27. BruijstensL.A., van LuinM., Buscher-JungerhansP.M. et al. Reality of severe metformin-induced lactic acidosis in the absence of chronic renal impairment. Neth. J. Med. 2008; 66 (5): 185-90.
28. StarostinaE.G., DrevalA.V. Biguanides in the treatment of diabetes. M.: Medpraktika; 2000 (in Russian).
29. Titov V.N., DmitrievL.F., Krylin V.V. Methylglyoxal - test impaired biological functions of homeostasis and endoecology, low level of glucose in the cytosol and glyukogenogeneza from fatty acids. Terapevtichesky archiv. 2010; 10: 71-7 (in Russian).
30. Millican S., Cottrell N., Reen B. Do risk factors for lactic acidosis influence dosing of metformin? J. Clin. Pharm. Ther. 2004; 29 (5): 449-54.
31. Sears D.D., Hsiao A., Hsiao A. et al. Mechanisms of human insulin resistance and thiazolidinedione-mediated insulin sensitization. Proc. Natl. Acad. Sci. 2009; 106 (44): 18 745-50.
32. Lalloyer F., Staels B. Fibrates, glitazones, and peroxisome prolifer-ator-activated receptors. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30 (5): 894-9.
33. Law M.R., Morris J.K. By how much does fruit and vegetables consumption reduce the risk of ischemic heart disease? Eur. J. Clin. Nutr. 1998; 52 (8): 549-56.
34. BajajM., Baig R., SuraamornkulS. et al. Effects of pioglitazone on intramyocellular fat metabolism in patients with type 2 diabetes mel-litus. J. Clin. Endocrinol. 2010; 95: 1916-23.
35. Boden G. Interaction between free fatty acids and glucose metabolism. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2002; 5 (5): 545-9.
36. Scheen A.J. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin. Pharma-cokinet. 1996; 30 (5): 359-71.
37. Krusiak R., Stachura A., Okopien B. Metabolic and monocyte-sup-pressing actions of fenofibrate in patients with mixed dyslipidemia and early glucose metabolism disturbances. Pharmacol. Rep. 2010; 62 (1): 120-30.
38. StrakaK.J., BurkhardtR.T., Fisher J.E. Determination of fenofibric acid concentrations by HPLC after anion exchange solid-pase extraction from human serum. Ther. Drug. Monit. 2007; 29 (2): 197-202.
39. Rozhkova T.A., Titov V.N., Amelyushkina V.A. et al. Diagnostics moderate and high hypertriglyceridemia in patients in outpatient practice: primary and secondary disorders of lipid metabolism. Terapevtiches-kiy archiv. 2010; 4: 10-7 (in Russian).
40. Tars K., Rumnieks J., Zeltins A. et al. Crystal structure of human y-butyrobetaine hydroxylase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 398(4): 634-9.
41. Kalvinsh I.J. Mildronat: mechanism of action and the prospects of its application. Riga; 2002 (in Russian).
42. Hayashi Y., Ishida H., Hoshiai M. et al. MET-88 a y-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, improves cardiac SR Ca2+ uptake activity in rats with congestive heart failure following myocardial infarction. Mol. Cell. Biochem. 2000; 209 (1): 2: 39-46.
43. MartinE., RosenthalR.E., Fiskum G. Pyruvate dehydrogenase complex: metabolic link to ischemic brain injury and target of oxidative stress. J. Neurosci. Res. 2005; 79 (1): 240-7.
44. Young A. Inhibition of glucagon secretion. Adv. Pharmacol. 2005; 52: 151-71.
45. GarberA.J. Incretin-based therapies in the management of type 2 diabetes: rationale and reality in a managed care setting. Am. J. Manag. Care. 2010; 16 (7): 187-94.
46. Shestakova M.V., Sukharev O. Extension of the group of drugs based on the action of incretins: a new DPP-4 inhibitor saksaglipin. Prob-lemy endocrinologii. 2010; 5: 52-60 (in Russian).
47. Lau Y.Y., Ma P., Gibiansky L. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of a monoclonal antibody antagonist of glucagon receptor in male ob/ob Mice AAPS J. 2009; 11 (4): 700-9.
48. Unger J. Incretins: clinical perspectives, relevance, and applications for the primary care physician in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin. Proc. 2010; 85: 38-49.
49. Gorodetzky V.K. Pathophysiology of carbohydrate metabolism. Klini-cheskaya laboratornaya diagnostika. 2006; 2: 25-32 (in Russian).
50. Pepe S. Dietary polyunsaturated fatty acids and age-related membrane changes in the heart. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2007; 1114: 381-8.
51. Kim-DornerS. J., DeusterP. A., ZenoS. A. et al. Should triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol ratio be used as surrogates for insulin resistance? Metabolism. 2010; 59 (2): 299-304.
52. Utzschneider K. M., Kahn S.E. The role of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91 (12): 4753-61.
noctynuna 05.03.13
