CC BY
240
© В.Н. ТИТОВ, 2014 УДК 615.272.4.036.8
ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Титов В.Н.
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, 121552 Москва
Регуляция метаболизма глюкозы на миллионы лет старше системы инсулина и биологической функции локомоции (функции движения), поэтому гипогликемическое действие гормона опосредовано изменением метаболизма жирных кислот (ЖК). Физиологически инсулин лишает митохондрии возможности окислять кетоновые тела, коротко-, средне- и длинноцепочечные ЖК и «вынуждает» их окислять глюкозу, которая филогенетически не является оптимальным субстратом. Взаимоотношения ЖК^глюкоза в цикле Рендла действуют только на аутокринном уровне (в клетке), определяя чередование в биологической функции питания (трофологии) биологических реакций экзотро-фии (после приема пищи) и эндотрофии (вне приемов пищи). Большинство антидиабетических препаратов по механизму действия, как и инсулин, являются гиполипидемическими; они уменьшают содержание липидных субстратов окисления в цитозоле клеток, и митохондрии «вынуждены» окислять глюкозу. Инсулин в этих условиях усиливает поглощение клетками глюкозы через глюкозные транспортеры — ГЛЮТ4. Производные сульфонилмочевиныусиливают секрецию инсулина в-клетками островков. Бигуанидины ковалентно необратимо связывают в цитозоле кетоновые тела, уводя их от окисления в митохондриях. Фибраты, глитазоны, флавоноиды и флавоны, липоевая тио-ЖК, эндогенные эйкозаноиды, производные ю-3 и ю-6 эссенциальных полиеновых ЖК, конъюгированные ненасыщенные ЖК являются агонистами рецепторов активации пролиферации пероксисом. Они усиливают в пероксисомах а-, в- и ю-окисление всех экзогенных нефизиологических ЖК и избытка пальмитиновой насыщенной ЖК, формируя гиполипи-демию в цитозоле. Гипогликемические препараты с действием в-блокаторов окисления останавливают поглощение митохондриями ЖК. ю-3 эссенциальные полиеновые ЖК одновременно с гиполипидемическим действием активируют функцию ГЛЮТ4. Сахарный диабет 2-го типа у людей среднего возраста является симптомом синдрома атеросклероза — дефицита в клетках эссенциальных полиеновых ЖК и определен нарушением синтеза фосфолипидов и функции ГЛЮТ4. Есть основания рассматривать сахарный диабет в первую очередь как патологию метаболизма ЖК и во вторую — как патологию глюкозы. Это необходимо принимать во внимание как при лечении (мероприятиях тактических), так и при стратегической программе профилактики сахарного диабета в популяции.
Ключевые слова: глюкоза; инсулин; гиполипидемические препараты; жирные кислоты; филогенез.
HYPOGLYCEMIC ACTIVITY OF HYPOLIPIDEMIC PREPARATIONS Titov V.N.
Russian Cardiological Research and Production Complex
The system of glucose metabolism regulation is millions of years older than the insilin system and locomotor function. For this reason, the hypoglycemic activity of the hormone is mediated through fatty acid (FA) metabolism. Insulin blocks the ability of mitochondria to oxidize ketone bodies, short-, medium- and long-chain FA and makes them oxidize glucose, i.e. a physiologically unoptimal substrate. The relationship between FA and glucose in the Rnadle cycle is apparent only on the autocrine level (in the cell); they determine alternation of nutritive function (trophology) and biological exo/endo-reactions (after and without feeding respectively). Most antidiabetic medicines exhibit hypoglycemic activity, like insulin; they reduce the level of lipid substrates of oxidation in cytosol and mitochondria have to oxidize glucose. In these conditions, insulin increases glucose uptake by the cells mediated through GLUT4 transporters. Sulfonylurea derivatives enhance secretion of insulin by beta-cell. Biguanides covalently and irreversibly bind ketone bodies thereby preventing their oxidation by mitochondria. Fibrates, glitazones, flavonides, flavones, lipoic thio-FA, endogenous eicosanoids, derivatives of ю-3 and ю-6 essential polyenic FA, and conjugated unsaturated FA are agonists of peroxisome proliferator-activated receptors. They stimulate a-, P-, and ю -oxidation of all exogenous aphysiological FA and excessive palmitic saturated FA in peroxisomes which leads to cytosol hypolipidemia. Hypoglycemic preparations with the activity of oxidation beta-blockers arrest FA uptake by mitochondria. Hypoglycemic Q-3 essential polyenoic FA activate GLUT4 function. Type 2 diabetes in middle-aged patients is a symptom of atherosclerosis, i.e. deficit of essential polyenoic FA caused by disturbed phospholipid synthesis and GLUT4 function. Diabetes should be in the first place considered as pathological FA metabolism and only in the second place as glucose pathology. This inference needs to be taken into account in the treatment of diabetes and in strategic programs of its prophylaxis.
Key words: glucose; insulin; hypolipidemic medicines; fatty acids; phylogenesis.
С позиций филогенетической теории общей патологии действие филогенетически позднего инсулина и всех гипогликемических препаратов основано на их способности активировать поглощение и окисление клетками глюкозы в митохондриях. Ни филогенетически ранняя гипергликемия в межклеточной среде, ни филогенетически более поздняя гиперинсулинемия во внеклеточной среде непосредственно не оказывают влияния на функциональную активность еще более ранних митохондрий и активацию ими окисления глюкозы. Цикл Рендла глюкоза-жирные кислоты (ЖК)
[1] активен только в клетках, на аутокринном уровне, определяя чередование в биологической функции трофологии (функции питания) биологических реакций экзотрофии (при приеме пищи) и эндотрофии (при ее отсутствии). Цикл Рендла не функционирует на уровне паракринных сообществ и органов, тем более на уровне организма [2].
Клинические наблюдения показывают, что внутривенное введение неэтерифицированных ЖК (НЭЖК) в комплексе с альбумином блокирует поглощение клетками глюкозы и окисление ее в митохондриях. В то же
время, сколь бы ни была высокой концентрация глюкозы в межклеточной среде и даже в цитозоле клеток, блокировать окисление митохондриями ЖК она не может [3, 4]. Часто не может этого и высокая концентрация инсулина в межклеточной среде и плазме крови. Эта неспособность и составляет патогенетическую основу синдрома инсулинорезистентности (ИР). Если действие инсулина на клетки через специфические рецепторы и гипергликемии через глюкозные транспортеры 4 (ГЛЮТ4) не позволяет достичь нормогликемии (эугликемии) в межклеточной среде и плазме крови, реально использовать косвенные биологические подходы [5]. Можно уменьшить содержание в цитозоле клеток тех ингибиторов, которые «мешают» клеткам активно превращать глюкозу в ацетил-КоА и окислять его в митохондриях в цикле Кребса, синтезируя при этом аде-нозинтрифосфат (АТФ).
Согласно филогенетической теории общей патологии, еще у прокариотов (клетки без ядер), которые сформировали функцию митохондрий, мы полагаем, что ингибиторами окисления глюкозы являются все субстраты, которые митохондрии окисляют с большей мерой «предпочтения», с более высокой константой скорости реакции по сравнению с глюкозой. Если мы, исходя из предполагаемых физико-химических условий ранних ступеней филогенеза, расставим все субстраты, которые митохондрии используют для окисления в цикле Кребса при образования АТФ, получится следующая последовательность [6]: кетоновые тела (КТ) — метаболиты самой короткой С 4 масляной насыщенной ЖК (НЖК) : бутират, Р-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон ^ короткоцепочечные С 6—С 10 НЖК ^ среднецепочечные С 12 и С 14 НЖК ^ длин-ноцепочечная С 18:1 олеиновая мононенасыщенная ЖК (МЖК), которая (при наличии Д-9 двойной связи) имеет более высокую константу скорости окисления [7] ^ длинноцепочечная С 16:0 пальмитиновая НЖК, для которой во внутренней мембране митохондрии имеют специфичный транспортер карнитинпальмитоилацил-трансферазу; последней в ряду используемых для окисления митохондриях субстратов является глюкоза.
Филогенетическая теория общей патологии дает основание полагать, что митохондрии окисляют ацетил-КоА из глюкозы при условии, что в цитозоле клетки нет ни одного субстрата с более высокими параметрами образования ацетил-КоА, чем глюкоза. Мы полагаем, что так в филогенезе реализовано и биологическое действие инсулина; гормон блокирует в адипоцитах подкожной клетчатки гидролиз триглицеридов, образование КТ, короткоцепочечных ЖК, ацетил-КоА и окисление его в митохондриях путем уменьшения содержания в межклеточной среде средне- и длинноцепочечных ЖК. Инсулин блокирует в подкожных адипоцитах гормо-нозависимую липазу, активность которой усиливают катехоламины, тиреоидные гормоны, соматотропный гормон, глюкокортикоиды [8], катехоламины, эстрогены и натрийуретический пептид. Поздний в филогенезе инсулин может ингибировать липолиз только в
адипоцитах подкожной жировой ткани и только в том случае, если секреция всех филогенетически более ранних гормонов не повышена. При гиперсекреции филогенетически более ранних гормонов, при активации ими гормонозависимой липазы в жировых инсулиноне-зависимых клетках сальника, при гидролизе триглице-ридов, высвобождении НЭЖК в межклеточную среду и пассивном поглощении их клетками филогенетически поздний инсулин не может блокировать действие филогенетически более ранних гуморальных, гормональных медиаторов. Это филогенетически обусловленное различие и является основой становления ИР.
Резистентность к инсулину — патофизиологическое функциональное состояние in vivo, при котором инсулин в биологической реакции экзотрофии утрачивает функциональное действие. Инсулин теряет способность блокировать гидролиз триглицеридов в поздних в филогенезе инсулиночувствительных адипоцитах подкожной жировой ткани при гиперсекреции более ранних гормонов с липолитическим действием; понижать в межклеточной среде содержание комплекса НЭЖК—альбумин; уменьшать пассивное поглощение клетками НЭЖК путем диффузии через мембрану клеток по градиенту концентрации и содержание их в цитозоле; уменьшать биодоступность для клеток in vivo КТ и короткоцепочечных ЖК и вынуждать клетки метаболизировать, а митохондрии — окислять ацетил-КоА из глюкозы в цикле Кребса с образованием АТФ. Уровень глюкозы в цитозоле клеток всегда немного ниже, чем в межклеточной среде; содержание комплекса НЭЖК—альбумин в межклеточной среде составляет 0,5—0,8 ммоль/л; в цитозоле клеток НЭЖК присутствуют в следовых количествах [9].
Пока в цитозоле имеются КТ и НЭЖК клетки не начнут метаболизировать глюкозу и митохондрии — окислять образованный из нее ацетил-КоА. Этиологических факторов ИР много, патогенез — один. Наиболее часто гипергликемия и гиперинсулинемия у пациентов с гиперлипидемией, гипертриглицеридемией является функциональным патофизиологическим состоянием, синдромом ИР, который можно подвергнуть обратному развитию. ИР, особенно у женщин, является наиболее ранним проявлением атеросклероза. ИР не является фактором риска развития атеросклероза, а это ранний симптом атеросклероза, синдрома внутриклеточного дефицита полиненасыщенных ЖК (ПНЖК) [10]. При ИР, для того чтобы клетки поглощали глюкозу, осуществляли ее метаболизм, а митохондрии окисляли ацетил-КоА, следует ингибировать пассивное поглощение клетками, поступление в цитозоль всех субстратов, которые митохондрии окисляют с константой скорости реакции более высокой, чем для глюкозы. Все функциональные ингибиторы окисления глюкозы клетки поглощают из межклеточной среды пассивно, по градиенту концентрации, поэтому определение в плазме крови содержания КТ, НЭЖК, пальмитиновой НЖК, олеиновой МЖК и глюкозы позволяет отслеживать происходящие нарушения метаболизма ЖК и глюкозы и купировать
состояние ИР. В связи с этим филогенетически и патогенетически обосновано лечение ИР начинать с нормализации метаболизма ЖК. Мы всеми способами пытаемся имитировать действие инсулина in vivo, который в филогенезе предназначен для регуляции метаболизма ЖК, обеспечения субстратами энергии биологической функции локомоции, функции движения за счет сокращения поперечно-полосатых миоцитов. И только при регуляции инсулином метаболизма ЖК, можно восстановить физиологическое поглощение клетками глюкозы через ГЛЮТ4; образование из глюкозы в цитозоле ацетил-КоА; окисление его в митохондриях; наработку макроэргического АТФ.
Мы, похоже, не думаем, что все препараты для лечения сахарного диабета, да и сам инсулин являются в первую очередь гиполипидемическими и, нормализуя метаболические превращения ЖК [11], инсулин во вторую очередь нормализует метаболические превращения глюкозы. По данным Ассоциации диабетологов США и Европейской ассоциации изучения диабета, основное гиполипидемическое действие бигуанидов рассматривают как «негликемические эффекты лечения» [12]. Оказывая в первую очередь гиполипидемическое действие, антидиабетические препараты «лишают» митохондрии возможности окислять ЖК и «вынуждают» их усиленно поглощать глюкозу, оказывая гипогликеми-ческое действие. При ИР для нормализации метаболизма глюкозы в инсулинозависимых скелетных миоцитах необходимо не допускать повышения в плазме крови содержания комплекса НЭЖК и альбумина; пассивное (активированное) поглощение их и повышение содержания в цитозоле клеток НЭЖК и КТ и, таким образом, усилить поглощение клетками глюкозы; поэтому гипо-гликемические препараты первично, по механизму действия это все-таки гиполипидемические средства [13].
Гипогликемическое действие проявляют следующие вещества:
1. Инсулин блокирует липолиз в инсулинозависимых адипоцитах подкожных жировых депо и уменьшает в плазме крови и цитозоле содержание НЭЖК и КТ.
2. Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина Р-клетками островков Лангерганса.
3. Секретогены активируют секрецию инсулина; это производные не сульфонилмочевины, а бензойной кислоты; действуют они подобным же образом.
4. Бигуаниды ковалентно необратимо связывают КТ в гетероцикличные комплексы; при этом КТ не могут поглотить клетки, они не поступают в цитозоль и митохондрии.
5. Тиазолидиндионы (глитазоны) — синтетические агонисты рецепторов активации пролиферации перок-сисом (РАПП); связываясь с рецепторами на мембране ядра, в пероксисомах они активируют окисление экзогенных нефизиологических ЖК, избыточное количество пальмитиновой НЖК и этим опосредованно активируют окисление митохондриями глюкозы.
6. Фибраты (производные фиброевой кислоты) — синтетические, химически модифицированные арома-
тические ЖК в форме эфиров со спиртами. Это также агонисты РАПП; они в пероксисомах инициируют окисление нефизиологических ЖК и избыточного количества экзогенной пальмитиновой НЖК, активируя функциональную гипертрофию и даже пролиферацию пероксисом.
7. га-3 С 20:5 эйкозапентаеновая (в первую очередь) и га-6 С 20:4 арахидоновая ЭС-ПНЖК (в меньшей степени) являются натуральными экзогенными лигандами для РАПП. Они усиливают окисление НЖК, избыточного количества ЭС-НЖК и синтезированных из них эйкозаноидов, увеличивают окисление ЖК в перок-сисомах и уменьшают окисление их в митохондриях, увеличивая окисление митохондриями глюкозы и поглощение ее клетками.
8. Липоевая (тиоктовая) ЖК в цепи атомов углерода в пятичленном кольце содержит 2 атома серы. Действие ее сходно с фенофибратами; это натуральная растительная экзогенная циклическая ЖК — натуральный агонист РАПП.
9. Изофлаваноиды и изофлавоны — структуры, синтезированные растениями; они являются растительными агонистами РАПП; на них во многом похожи синтетические тиазолиденидионы. Они, как и все, что синтезировано из ацетил-КоА, подвергаются in vivo катаболизму в пероксисомах.
10. га-6 С 18:2 линолевая, га-6 С 18:3 у-линоленовая и га-3 С 18:3 а-линоленовая ненасыщенные ЖК (ННЖК) растительного происхождения уменьшают микровязкость плазматической мембраны клеток за счет увеличения жидкостности (ненасыщенности, числа двойных связей) в фосфатидилхолинах липидного бислоя плазматической мембраны; это улучшает функцию ГЛЮТ4 и поглощение клетками глюкозы.
12. Конъюгированные (с иным расположением двойных связей -С=С- в цепи) линолевая и линоленовая ННЖК являются нефизиологическими активными агонистами РАПП, но оказывают и иное, физиологическое, локальное, не до конца понятное действие.
13. Никотиновая кислота и ее производные выра-женно ингибируют в адипоцитах активность гормоно-зависимой липазы, гидролиз триглицеридов и уменьшают в межклеточной среде содержание НЭЖК, увеличивая при этом метаболизм в клетках и окисление митохондриями глюкозы.
14. Ингибиторы Р-окисления ЖК в митохондриях химически блокируют активность карнитинпальмитои-лацилтрансферазы — перенос пальмитиновой НЖК через внутреннюю мембрану митохондрий. Блокируя поглощение митохондриями и окисление пальмитиновой НЖК, препараты (триметазин, милдронат) «вынуждают» клетки усиленно поглощать из межклеточной среды глюкозу; формировать из нее в цитозоле ацетил-КоА; усиливать окисление его (активированной уксусной кислоты) в митохондриях и усиливать синтез АТФ.
15. Препараты — ингибиторы переноса НЭЖК в цитозоле неспецифическими белками-переносчиками. Физиологически они переносят метаболиты (частично
окисленные) ЖК между внутриклеточными органел-лами — от пероксисом к митохондриям. Повышение содержания метаболитов (укороченных) ЖК в цитозоле при замедлении поглощения их митохондриями уменьшает пассивное (по градиенту концентрации) поглощение НЭЖК и КТ клетками, усиливая поглощение глюкозы [14].
16. Ингибиторы глюкагонподобного пептида — ин-кректины, которые стимулируют секрецию инсулина Р-клетками поджелудочной железы и ингибируют освобождение (секрецию) запасенной в перипортальных гепатоцитах глюкозы. Это способствует активации пассивного поглощения клетками глюкозы.
Почти все гипогликемические препараты являются в первую очередь гиполипидемическими. Сахарный диабет обоснованно рассматривать как патологию ЖК (всего двух ЖК — пальмитиновой НЖК и олеиновой МЖК); они являются основными субстратами для наработки клетками энергии во всех инсулинозависимых (и независимых от инсулина) клетках in vivo. В этой паре патогенетически негативной, ранней в филогенезе является пальмитиновая НЖК, действие олеиновой МЖК патогенетически позитивно. Превращение пальмитиновой НЖК в олеиновую МЖК определено биологическим действием инсулина, активацией гормоном Д-9-стеарил-КоА-десатуразы; это одно из основных регуляторных действий инсулина in vivo. Чем меньше в липидах плазмы крови натощак отношение пальмитиновая НЖК/олеиновая МЖК, тем более совершенной является компенсация сахарного диабета и более физиологически реализовано действие инсулина. Так, метформин устраняет активированную экзогенной пальмитиновой НЖК гибель гепатоцитов и самих Р-клеток островков по типу запрограммированного апоптоза [15].
ю-3 ПНЖК проявляют гиполипидемическое действие путем выраженной активации в пероксисомах одновременно a-, Р- и ю -окисления экзогенных нефизиологических ЖК и избытка пальмитиновой НЖК, которая поступает с пищей. Происходит это в пероксисомах без синтеза АТФ; порой функция органелл бывает настолько активна, что происходит функциональная гипертрофия и даже пролиферация пероксисом при активации субстратом. Это происходит у крыс при добавлении в пищу фибратов. Чем больше нефизиологических ЖК и избытка пальмитиновой НЖК будет окислено в пероксисомах, тем меньше их будет этерифицировано в триглицериды, меньше липопротеины перенесут к клеткам и меньше нефизиологических ЖК будет депонировано в липидных каплях цитозоля клеток.
Пища с оптимальным количеством ю-3 ЭС-ПНЖК (рыба, морепродукты) не может содержать избытка пальмитиновой НЖК. В гепатоцитах аполипопротеин (апо)В-100 этерифицирует НЖК и МЖК (преимущественно МЖК) в физиологические олеиновые тригли-цериды и далее в одноименные липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Далее в крови постгепариновая липопротеинлипаза активно гидролизует
олеиновые триглицериды. АпоВ-100, изменяя конфор-мацию (пространственную форму), выставляет на поверхность ЛПОНП апоЕ/В-100-лиганд. Далее инсу-линозависимые клетки (преимущественно скелетные миоциты) поглощают лигандные олеиновые и пальмитиновые ЛПОНП путем апоЕ/В-100-рецепторного эндоцитоза. ю-3 ЭС-ПНЖК определяют короткие сроки гиперлипидемии и гипергликемии в постпран-диальном периоде. Этерификация ПНЖК в состав аминосфосфолипидов уменьшает их гидрофобность, повышает жидкостность аннулярных фосфолипидов, которые в плазматической мембране создают функционально лучшие условия для функции ГЛЮТ4, повышая их активность и усиливая поглощение клетками глюкозы. Желательно, чтобы физиологическое количество ю-3 ПНЖК поступало при употреблении в пищу рыбы и морепродуктов, однако возможно применять и очищенные ЭС-ПНЖК, однако действие их будет эффективным только при физиологическом содержании в пище НЖК не более 15% всего количества ЖК. Функциональная активность ю-3 С 20:5 эйкозапентаеновой ЭС-ПНЖК в метаболизме ЖК и глюкозы является более высокой по сравнению с ю-6 С 20:4 арахидоновой ПНЖК. Соотношение в пище НЖК+МЖК:ННЖК:ПНЖК составляет 100:10:1.
Есть мнение, что ЭС-ПНЖК — это «биологическая добавка». Это основа наиболее совершенной гуморальной регуляции метаболизма на уровне паракринных сообществ клеток, однако если даже большое количество ю-3 ЭС-ПНЖК (несколько граммов) добавить к пище при высоком содержании в ней пальмитиновой НЖК, поглощение их клетками путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза в составе ЛПНП будет блокировано избытком пальмитиновой НЖК. При этом большая часть ПНЖК пополнит массу липидов в атероматозной массе интимы в проксимальном отделе артериального русла — в артериях эластического типа. Сочетание в пище высокого содержания пальмитиновой НЖК и больших доз ПНЖК в форме фармацевтических препаратов — эффективный способ стимулировать атероматоз (атеротромбоз) коронарных артерий, развитие ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Согласно правилу Кейтса, 1 г пальмитиновой НЖК повышает в крови уровень спирта холестерина больше, чем 2 г ЭС-ПНЖК его снижают [16].
Препараты сульфонилмочевины активируют секрецию инсулина Р-клетками островков Лангерганса. Синтезированы препараты с разной активностью и длительностью действия. Производные сульфонилмо-чевины специфически связывают протеины в плазматических мембранах Р-клеток в составе АТФ-зависимых калиевых каналов, которые обеспечивают перенос ионов К+ через мембрану Р-клеток и являются гуморальными регуляторами секреции инсулина и поглощения глюкозы клетками. На рис. 1 представлена структура препаратов сульфонилмочевины; радикалы Я1 и Я2 в разной мере активируют синтез инсулина Р-клетками поджелудочной железы [17]. Секрецию инсулина уси-
Рис. 1. Структурная основа всех препаратов сульфонил-мочевины. В позициях И1 и И2 располагаются химические радикалы, которые определят свойства индивидуальных фармацевтических препаратов.
ливает повышение концентрации в цитозоле клеток ионов Са2+. При увеличении содержания глюкозы в межклеточной среде ее пассивно поглощают Р-клетки через ГЛЮТ2 с образованием метаболитов глюкозы, которые блокируют калиевые каналы. Закрытие калиевых каналов приводит к деполяризации мембраны и открытию кальциевых каналов. Далее следуют вход ионов Са2+, повышение их концентрации в цитоплазме и усиление секреции инсулина [18] (рис. 2). Увеличение пассивного поглощения глюкозы через ГЛЮТ2 приводит к накоплению в цитозоле АТФ и закрытию калиевых каналов [19]. При врожденных мутациях, которые нарушают функцию этих каналов, секреция инсулина Р-клетками становится нерегулируемой с развитием гипогликемии, что происходит при врожденной гипе-ринсулинемии у детей [20]. Напротив, при формировании гипергликемии в межклеточной среде калиевые каналы могут длительно оставаться закрытыми, подавляя секрецию инсулина; это составляет основу этиологии юношеского сахарного диабета 2-го типа [1]. Нежелательной стороной действия препаратов сульфо-нилмочевины является гипогликемия при избыточной активации секреции инсулина.
Гипогликемическое действие метформина сочетается с нормализацией показателей гиперлипидемии, понижением в плазме крови уровня спирта холестерина,
Рис. 2. Механизмы стимуляции секреции инсулина в-клетками островков поджелудочной железы препаратами сульфонилмочевины.
Объяснение в тексте.
триглицеридов, холестерина ЛПНП. Метформин понижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов при ИР и атеросклерозе. В отличие от иных бигуанидов метформин не понижает артериальное давление и не увеличивает в экспериментах частоту сердечных сокращений. Метформин — один из двух антидиабетических препаратов для перорального применения, внесенных в список важнейших лекарственных средств ВОЗ, как и препарат сульфонилмочевины глибенкламид. Применение метформина, помимо синдрома ИР, эффективно при диабете беременных, по-ликистозе яичников, синдроме Штейна—Левенталя и неалкогольной жировой болезни печени.
Производными гуанидина являются диметилбигуа-ниды — метформин и глюкофаг (глюкофаж) и бутилби-гуаниды (адебит и силубин). Биодоступность препарата составляет 50—60%, период полувыведения — около 6 ч. Метформин гидрофилен (растворим в воде), экскреция его происходит с мочой; концентрация метфор-мина в цитозоле энтероцитов в десятки раз выше, чем в плазме крови. Содержание метформина можно определить в плазме крови и в моче [21]. Основным осложнением при приеме метформина является метаболический ацидоз — лактацидоз. Доза метформина, глюкофага составляет 0,5 г 3 раза в сутки. Гидрохлорид метформина предложен для применения в клинической практике в 1922 г.; выделен из чилийского гуано (птичьего помета). Однако на фоне популярности инсулина интерес к мет-формину был недолгим. И только в 50-е годы прошлого века при проблемах с гетерологичными формами инсулина и увеличением количества пациентов с ИР стали широко применять глюкофаг (глюкофаж).
Полагают, что метформин понижает концентрацию глюкозы в крови путем угнетения глюконеогенеза, эндогенного синтеза гепатоцитами глюкозы de novo [22]. При ИР глюконеогенез, как правило, увеличен в несколько раз и метформин уменьшает его более чем на треть [23]. Кроме того, препарат усиливает чувствительность тканей к инсулину и активность ГЛЮТ4, повышая одновременно окисление в клетках ЖК. Увеличение поглощения глюкозы клетками связывают с повышением аффинности рецепторов к инсулину. При терапии мет-формином уровень глюкозы в межклеточной среде можно понизить на 20%, гликированного гемоглобина — на 1,5% и достоверно улучшить тесты переноса к клеткам ЖК в апоВ-100-липопротеинах, понижая концентрацию спирта холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПНП. При отсутствии в межклеточной среде и плазме крови инсулина действие метформина проявляется слабо.
Пик концентрации метформина в плазме крови и эритроцитах приходится на период около 3 ч, после чего следует выведение с мочой. Далее наступает длительный период медленного высвобождения препарата [24]. Если период полувыведения препарата из крови составляет около 3 ч, то выведение из эритроцитов продолжается до 48 ч. Блокаторы рецепторов для гистами-на провоцируют задержку в плазме крови метформина при уменьшении экскреции его почками. Теоретически все катионные препараты (амилорид, дигоксин, морфин, хинин и хинидин) способны пролонгировать действие метформина; он мало совместим с этанолом, который также инициирует лактацидоз. При применении гормональных контрацептивов, эпинефрина, глюкагона, гормонов щитовидной железы, тиазидных диуретиков, производных никотиновой кислоты действие метфор-мина уменьшается. Эффективно действие препарата и при неалкогольной жировой болезни печени [25].
Лактацидоз — нежелательное действие бигуанидов; развивается у пациентов при сопутствующих нарушениях функции почек и печени [26]. Если метформин ингибирует глюконеогенез, то происходит накопление лактата [27]. Желательно, однако, более четкое изложение причин метаболического ацидоза. Можно выделить метформин и из растения Galega officinalis (га-лега лекарственная, французская лилия). Не показано лечение метформином при нарушении функции почек, увеличении содержания креатинина в плазме крови, наличии острых и хронических заболеваний, гипоксии, сердечной и легочной недостаточности, инфаркте миокарда и метаболическом ацидозе. Препарат способствует выставлению на мембрану скелетных миоцитов дополнительного числа ГЛЮТ-4 и усиливает поглощение глюкозы клетками [28].
Метформин стимулирует окисление в клетках ЖК и вместе с инсулином уменьшает содержание НЭЖК в цитозоле, увеличивая метаболизм в клетках и окисление глюкозы митохондриями. Длительность пребывания препарата в цитозоле на порядок больше, чем в межклеточной среде, при том, что белки цитозоля не связывают метформин. Это вещество со свойствами активной щелочи. По нашему мнению, основное действие бигуанидинов состоит в том, что они образованы из двух молекул гуанидина со специфичными физико-химическими свойствами (рис. 3). Они активно взаимодействуют с веществами, которые в структуре имеют альдегидные кетоновые, спиртовые или амидные группы. В реакции образуются стабильные гетероциклические соединения (рис. 4), которые почки экскретируют с мочой. Бигуаниды необратимо реагируют с метаболитами самой короткой ЖК — С 4 масляной, с КТ, а также с такими гликотоксинами, как глиоксаль, метилглиок-саль [29], короткими дикарбоновыми кислотами и конечным продуктом окисления ННЖК активными формами кислорода — малоновым диальдегидом. Основу реакционной активности бигуанидов составляют физико-химические свойства гуанидина — (H2N)2C=NH. Гуанидин — основание (щелочь), сравнимое с №OH и
NH NH
Рис. 3. Структурная формула метформина — диметилби-гуанида.
KOH. В плазме крови содержание гуанидина составляет 0,3—0,5 мг/дл; присутствует он и в моче как физиологический компонент.
В цитозоле метформин необратимо связывает КТ, делая их неактивными. Если КТ мы оцениваем как ингибитор окисления митохондриями глюкозы номер 1, то при уменьшении содержания КТ митохондрии начинают активно окислять глюкозу, понижая содержание ее в цитозоле и увеличивая пассивное поглощение ее клетками по градиенту концентрации. Связывание метформи-ном образуемой в цитозоле молочной кислоты — причина уменьшения ее участия в глюконеогенезе, в формировании глюкозы de novo. Мы полагаем, что усиление продукции лактата клетками является биологической реакцией компенсации в ответ на токсическое действие бигуанидов как щелочи и развитие внутриклеточного алкалоза. В цитозоле клеток купирование метформи-нового алкалоза (ощелачивания межклеточной среды) происходит путем усиленного образования молочной кислоты. Это мнение подтверждено и тем, что ощелачивание in vivo путем инфузии пациентам бикарбоната (ощелачивание межклеточной среды) успеха не приносит. Эффективное лечение редкой интоксикации мет-формином — выведение препарата путем плазмафереза [30].
Пролифераторы пероксисом тиазолиденидионы и фибраты по механизму действия являются активными агонистами РАПП. Будучи экзогенными и синтетическими, все они в клетке связываются на мембране ядра с разными (а, в и у) РАПП и экспрессируют синтез в эн-доплазматическом ретикулуме цитозоля гепатоцитов всех неспецифических оксидаз (а-оксидазы, в-оксидазы и ш -оксидаз ЖК); физиологически они предназначены для окисления in vivo всех продуктов, которые образованы из ацетата [31]. Пероксисомы окисляют нефизиологические ЖК, которые поступают с пищей, и избыток экзогенной пальмитиновой НЖК; эндо- и экзогенный
О О
NH NH
Рис. 4. Реакции необратимой конденсации гуанидина с бифункциональными веществами (диальдегидами, дикетона-ми, диэфирами и диамидами) с образованием стабильных гетероциклических соединений.
спирт холестерин и его эфиры; фосфолипиды; желчные кислоты и ПНЖК; эйкозаноиды; стероидные гормоны и все экзогенные пролифераторы пероксисом, включая флавоноиды и изофлавоны, а-липоевую ЖК и гидрофобные ксенобиотики кверцетин и танин [32]. В отношении гидрофобных липидов пероксисомы выполняют in vivo те же «окислительные обязанности» по утилизации и оптимальному (бережному) использованию коротких ЖК, как лизосомы исполняют «гидролитические обязанности» при утилизации белков и пептидов.
Тиазолидиндионы и фибраты различаются по химическому составу. Синтетические тиазолидиндионы схожи по структуре с флаваноидами растений [33], а фибраты являются производными фиброевой кислоты, химическими и нефизиологическими ЖК. Они могут быть в форме НЭЖК (атромид) или эфиров со спиртами (безафибрат и фенофирбрат). Основная функция пероксисом состоит в «утилизации» в гепатоци-тах поступающих с пищей (в биологической реакции экзотрофии) нефизиологических ЖК, в том числе и избытка пальмитиновой НЖК. С растительной и животной пищей люди в разных климатических районах мира употребляют около 800 разных ЖК; в метаболизме липидов у человека использовано максимально 40 ЖК. Остальные 760 экзогенных ЖК должны быть утилизированы. И если такие ЖК поглотили энтероциты, апоВ-48 структурировал их в хиломикроны и они доставили их к гепатоцитам, биологическая «ответственность» пероксисом в гепатоцитах состоит в том, чтобы далее из печени нефизиологические ЖК перенесены не были. Пероксисомы призваны утилизировать нефизиологические ЖК, в том числе и избыток экзогенной пальмитиновой НЖК, in situ путем одновременного окисления разными оксидазами с образованием конечных продуктов — СО2 и Н2О; происходит это в аэробных условиях, но без образования АТФ. Если при окислении образуются промежуточные короткоцепо-чечные ЖК, которые можно окислить в митохондриях, цитозольные белки, переносящие НЭЖК, доставляют их в митохондрии; последние поглощают и окисляют их с образованием АТФ. Окисление многих ЖК, в том числе и физиологических ЭС-ПНЖК, происходит последовательно вначале в пероксисомах, затем в митохондриях. Такое окисление знергетически эффективно. Это определено низкой проницаемостью внутренней (матриксной) мембраны митохондрий для многих ЖК, поэтому часть нефизиологических ЖК в составе нефизиологических триглицеридов, которые не связываются с РАПП и не могут быть вовремя окислены в перок-сисомах, остается в печени, формируя специфическую патологию, которую именуют неалкогольной жировой болезнью печени.
Тиазолидиндионы и фибраты рассматривают как синтетические агонисты РАПП; действуют они как нефизиологические ЖК, ПНЖК, эйкозаноиды и стероидные гормоны. По сути реакции окисления в пероксисо-мах являются субстратзависимыми, а агонисты рецепторов in vivo сами являются субстратом окисления. При
увеличении в цитозоле гепатоцитов содержания любого из субстратов, который подлежит окислению в перок-сисомах, субстрат связывается с РАПП и сам экспрес-сирует синтез семейства оксидаз; это и есть механизм аутоактивации окисления в пероксисомах. Поскольку тиазолидиндионы и фибраты связываются с разными рецепторами на мембране ядра, комбинация препаратов при ИР является эффективной; вместе они увеличивают «чувствительность тканей к инсулину» и уменьшают содержание малонил-КоА в цитозоле клеток. Концентрация этого метаболита, по нашему мнению, может быть показателем уменьшения в митохондриях окисления НЭЖК и активации окисления глюкозы.
Тиазолидиндионы как РАПП уменьшают содержание в плазме крови комплексов НЭЖК—альбумин [34], снижают уровень НЭЖК в плазме крови, пассивное поглощение их клетками по градиенту концентрации. Параллельно уменьшению содержания НЭЖК в цитозоле митохондрии начинают окислять глюкозу; далее клетки увеличивают поглощение глюкозы через ГЛЮТ-4 и уменьшают уровень глюкозы в плазме крови. При действии гипогликемических тиазолидиндионов вначале происходит уменьшение гипертриглицеридемии, далее — понижение в плазме крови уровня НЭЖК и только после этого начинается реализация гипоглике-мического действия. Обязательным условием образования in vivo синдрома ИР является увеличение содержания НЭЖК в плазме крови [35]. Поддержание физиологического уровня НЭЖК в плазме крови — важное условие профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В последнее время комбинированная терапия ИР включает и активаторы синтеза Р-клетками инсулина как меглитинид [36]. Механизм действия фибратов не отличается от такового тиазолидиндионов (глитазонов) кроме того, что они связываются с РАППа на мембране ядра. Фибраты усиливают окисление нефизиологических ЖК в пероксисомах и при генетических нарушениях в структуре и действии оксидаз. Применение фи-братов эффективно при лечении семейной комбинированной гиперлипопротеинемии фенотипа II б [37, 38]. Фибраты при смешанной гиперлипопротеинемии фенотипов II б, V и гипергликемии уменьшают вначале гиперлипидемию, позже гипергликемию, естественно при эффективной коррекции диеты [39].
Чтобы лишить митохондрии возможности окислять НЭЖК и заставить их окислять глюкозу, можно блокировать в клетках Р-окисление и образование пула ацетил-КоА из ЖК. Для этого ингибируют функцию транспортера ЖК — карнитинпальмитоилацилтранс-феразы — во внутренней мембране митохондрий. Биологической активностью in vivo обладает только L-карнитин — метаболит С4 масляной ЖК. Одновременно DL-аминокарнитин является конкурентным ингибитором карнитинпальмитоилацилтрансферазы. Увеличение дозы не приводит к большему ингибиро-ванию окисления ЖК; окисление очень длинноцепо-чечных ЖК в клетках продолжается, но не в митохондриях, а в пероксисомах. Продолжается окисление в
митохондриях КТ и среднецепочечных ЖК, поскольку митохондрии поглощают их без участия транспортера. Доза 0,3 ммоль на 1 кг массы тела ингибирует окисление 14С-пальмитиновой НЖК на 45—70%. Небольшие дозы БЬ-аминокарнитина предотвращают кетоацидоз при голодании у мышей и при моделировании сахарного диабета.
БЬ-аминокарнитин оказывает выраженное ги-погликемическое действие у мышей при голодании; однократное введение нормализует уровень глюкозы в плазме крови при сахарном диабете на 4—8 ч, реже на 12 ч. В тканях голодающих животных, леченных Ь-аминокарнитином, происходит накопление длинно-цепочечных карнитиновых эфиров ЖК. Уровень в крови НЭЖК, длинноцепочечных ацилкарнитинов и три-глицеридов достоверно повышен; при этом содержание глюкозы понижено. Митохондрии, изолированные из печени крыс, которых кормили Ь-аминокарнитином, нормально окисляют пируват и сукцинат, но не могут окислять карнитиновые эфиры пальмитиновой НЖК по причине блокады активности специфического транспортера. Это приводит к накоплению в тканях длинноцепо-чечных ацилкарнитинов; гидрофобные карнитиновые эфиры ЖК нечему гидролизовать, и они отлагаются в межклеточной среде. Карнитиновые эфиры пальмитиновой НЖК не удается гидролизовать и в пероксисомах. При длительном лечении гидрофобные карнитиновые эфиры пальмитиновой НЖК отлагаются в тканях между клетками с развитием миопатии, в частности кардиоми-опатии с потерей сократительной функции кардиомио-цитов. Все это происходит при нормо- и гипогликемии, как и при моделировании экспериментального стреп-тозотоцинового диабета. Даже однократное выведение Ь-аминокарнитина вызывает выраженную и длительную гипогликемию. Вместе с тем имеются данные, свидетельствующие о том, что фибраты в некоторой степени уменьшают содержание карнитиновых эфиров пальмитиновой НЖК при врожденной недостаточности за счет усиления их окисления в пероксисомах.
Блокатором Р-окисления ЖК в митохондриях является и мидолат, который преподносят как средство улучшения метаболизма и энергетического обеспечения клеток. Мидолат ингибирует в клетках активность у-бутирилбетаингидроксилазы и синтез карнитина из комплекса С 4 масляная кислота (бутират) — лизин — цистеин [40]. Препарат угнетает активность карни-тинпальмитоилацилтрансферазы, уменьшая перенос ацил-КоА через внутреннюю мембрану митохондрий. Препарат блокирует доступность ацетил-КоА из ЖК как субстрата окисления в митохондриях; органеллы начинают окислять ацетил-КоА, который образуется в цитозоле из глюкозы, из пировиноградной кислоты. Мидолат уменьшает окисление в митохондриях ЖК при увеличении окисления глюкозы, однако это только незначительно (приблизительно 10%) понижает потребление митохондриями кислорода. Аналогом мидолата и ингибитором Р-окисления длинноцепочечных ЖК в митохондриях является и милдронат [41, 42]. Процессы
окисления НЭЖК и глюкозы в клетке находятся в реци-прокной зависимости; ингибирование поглощения митохондриями ЖК сопровождается усилением окисления глюкозы. В условиях недостатка кислорода и при синдроме ИР инсулинозависимые скелетные миоциты окисляют больше глюкозы, чем НЭЖК, поскольку меньше расход кислорода. Милдронат стимулирует аэробный гликолиз; при этом не происходит накопления в цитозо-ле лактата, поскольку комплекс пируватдегидрогеназы [43] превращает молочную кислоту в пировиноградную и в ацетил-КоА, который вступает в цикл Кребса.
Возможны при ИР блокада секреции глюкагона [44] и ингибирование глюкагонподобного пептида — члена семейства инкретинов [45]. Инкретины — гуморальные медиаторы тонкой кишки, которые секрети-руют клетки в зависимости от количества глюкозы в пище [46]. Глюкагонподобный пептид — один из ин-кректинов, который стимулирует секрецию инсулина ß-клетками островков, ингибируя одновременно секрецию глюкагона. Натуральный флавоноид зеленого чая кверцетин может взаимодействовать с рецепторами глюкагонподобного пептида типа 1 и вызывать умеренную гипогликемию. При ИР постоянно повышен уровень базальной секреции глюкагона и столь же стабильно активированы биохимические реакции глюко-неогенеза [47]. Применение моноклональных антител и блокада ими рецепторов для глюкагона на мембране клеток понижает в крови уровень глюкозы. Полагают, что гастроинтестинальная система инкретинов имеет отношение к патогенезу ИР и сахарного диабета 2-го типа [48]. Инкретины не только снижают гипергликемию, но могут нормализовать и иные параметры in vivo, включая массу тела, липиды как факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако могут иногда стать причиной панкреатита.
Изменения in vivo — усиление секреции а-клетками островков глюкагона и активация реакций глюконео-генеза [49] — дают основание полагать, что при резистентности к инсулину, несмотря на гипергликемию и гиперинсулинемию в межклеточной среде, в цитозоле инсулинозависимых клеток развивается гликопения. Организм при сахарном диабете 2-го типа «борется» с гипогликемией в цитозоле гликопенией, нормализуя биологическую функцию гомеостаза; эндокринолог же старается побороть гипергликемию во внеклеточной среде и нормализовать биологическую функцию эндоэкологии. И опять-таки причиной гликопении при ИР, как и гипергликемии и гиперинсулинемии в межклеточной среде и плазме крови, является нарушение метаболизма ЖК — ПНЖК, низкая биодоступность их для клеток. В результате развивается дефицит в клетках га-6 С 20:4 арахидоновой и га-3 С 20:5 эйкозапента-еновой ЭС-ПНЖК и компенсаторный синтез клетками га-9 С 20:3 эйкозатриеновой ННЖК, мидовой кислоты. При этом изменяются физико-химические свойства аннулярных аминофосфолипидов [50], которые окружают ГЛЮТ4 в плазматической мембране; дефицит ПНЖК выраженно уменьшает производительность
ГЛЮТ4. При отсутствии в клетках ПНЖК все ГЛЮТ4 работают с низкой эффективностью; плотно зажатые гидрофобными фосфолипидами в мембране ГЛЮТ4 не могут совершать необходимые при переносе глюкозы конформационные изменения и функционировать как осциллятор. Применение га-3 ПНЖК является эффективным способом лечения ИР; его даже назвали метаболическим ключом [9], поскольку эйкозаноиды — основные гуморальные регуляторы метаболизма на уровне паракринных сообществ клеток. Поэтому тесты нарушения переноса и поглощения клетками липидов и липопротеинов являются достоверными факторами компенсации синдрома ИР [51]. Гиполипидемические, гипогликемические препараты эффективны и при лечении неалкогольной жировой болезни печени [52].
Можно обоснованно говорить, что сахарный диабет это в первую очередь патология метаболизма ЖК и во вторую — патология метаболизма глюкозы, и это следует принимать во внимание как при лечении — мероприятиях тактических, так и при стратегической программе профилактики. Регуляция метаболизма глюкозы на сотни миллионов лет «старше» инсулина, поэтому действие филогенетически более позднего гормона на метаболизм глюкозы опосредованно через изменение метаболизма ЖК. Взаимоотношения ЖК ^ глюкоза в цикле Рендла отработаны миллионы лет назад, но действует цикл только на аутокринном, внутриклеточном уровне. Цикл ЖК ^ глюкоза определяет чередование в биологической функции трофологии биологических реакций экзо- и эндотрофии, реализуя при этом и биологическую функцию гомеостаза. Формирование инсулина произошло в филогенезе при становлении биологической функции локомоции, биоСведения об авторе: Титов Владимир Николаевич — нов; e-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Randle P. J. Glucokinase and candidate genes for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 1993; 36(4): 269—75.
2. Титов В.Н. Биологические функции (экзотрофия, гомеостаз, эндоэкология) биологические реакции (экскреция, воспаление, эндоцитоз) и патогенез артериальной гипертонии. М.: Триада; 2009. 15—156.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Гэотар Медиа; 2007.
4. Алексеева Р.И., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Зыкина В.В. Роль полиненасыщенных жирных кислот семейства ю-3 в профилактике и лечении сахарного диабета 2-го типа. Российский медицинский журнал. 2009; 5: 42—6.
5. Свердлов Е.Д. Фундаментальные запреты биологии. Биохимия. 2009; 74(9): 1157—64.
6. Титов В.Н. Инсулин — гуморальный фактор обеспечения энергией биологической функции локомоции. Вестник РАМН. 2005; 2: 3—8.
7. Лисицын Д.М., Разумовский С.Д., Тишинин М.А., Титов В.Н. Кинетические параметры окисления озоном индивидуальных жирных кислот. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004; 138(11): 117—9.
8. Huang Z., Wan X., Liu J. et al. Short-term continuous subcutaneous insulin infusion combined with insulin sensitizers rosiglitazone, metformin, or antioxidant a-lipoic acid in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Diabetes. Technol. Ther. 2013; 15(10): 859—69.
логической функции движения на сотни миллионов лет позже. И постепенная утрата биологической функции локомоции на фоне нефизиологической по характеру субстратов пищи биологической функции трофологии является основой развития наиболее распространенных в популяции Momo (далеко не) sapiens заболеваний. Поэтому сахарный диабет, атеросклероз, ожирение, ИР являются биологическими и филогенетически синдромами с объединенным патогенезом [2]. Природа в течение многих миллионов лет совершенствовала биологическую функцию локомоции, которую мы игнорируем все в большей степени. И в дальнейшем ни к чему хорошему столь небиологическое поведение вида Momo sapiens не приведет.
Изложенное выше — практическое доказательство реальности филогенетической теории общей патологии [53]. Каждый терапевт и эндокринолог на рабочем месте ежедневными лечебными действиями подтверждает, что ИР в первую очередь является нарушением регуляции метаболизма ЖК с развитием вначале гипер-триглицеридемии, гиперлипопротеинемии и только во вторую очередь — нарушением метаболизма глюкозы с развитием гипергликемии и гиперинсулинемии. При этом стоит обратить внимание на то, что ИР является функциональным нарушением, в то время как сахарный диабет 1-го и 2-го типа — это приобретенное или врожденное нарушение структуры. Это в равной мере относится к деструкции Р-клеток островков Лангерган-са при сахарном диабете 1-го типа и структурным (необратимым) нарушениям передачи гормонального сигнала от рецепторов к инсулину на мембране клеток к исполнительным органеллам в цитозоле при сахарном диабете 2-го типа.
9. Hara T., Kimura I.M., Inoue D. et al. Free Fatty Acid receptors and their role in regulation of energy metabolism. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2013; 164: 77—116.
10. Titov V.N. Formation of biological function of locomotion and insulin system in phylogenesis: biological basis of hormone action. Biol. Bull. Rev. 2012; 2(4): 318—32.
11. Kruger P.S. Forget glucose: what about lipids in critical illness? Crit. Care Res. 2009; 11(4): 305—9.
12. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Консенсус американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации изучения диабета. Проблемы эндокринологии. 2007; 53(3): 33—40.
13. Титов В.Н., Крылин В.В., Ширяева Ю.К. Профилактика атеросклероза. Избыток в пище пальмитиновой кислоты — причина гиперхолестеринемии, синдрома воспаления, резистентности миоцитов к инсулину и апоптоза. Клиническая лабораторная диагностика. 2011; 2(4): 3—15.
14. Volpe C.M., Nogueira-Machado J.F. The dual role of free fatty acid signaling in inflammation and therapeutics. Recent Pat. Endocr. Metab. Immune Drug Discov. 2013; 7(3): 189—97.
15. Kim D.S., Jeong S.K., Kim H.R. et al. Metformin regulates palmitat-induced apoptosis and ER stress response in GepG2 liver cells. Immunopharmacology. 2010; 32(2): 251—7.
16. Титов В.Н. Лабораторная диагностика и диетотерапия ги-перлипопротеинемий. Биологические основы. М.: Медпрактика; 2006: 215—61.
17. Asheroft F.M., Reimann F. Современные представления о молекулярных механизмах действия производных сульфонилмочевины на КАТф-каналы. Проблемы эндокринологии. 2001; 47(6): 42—6.
д-р мед. наук, проф., руководитель лаб. клинической биохимии метаболизма липидов и липопротеи-
18. Aas V., Rokling-Andersen M.H., Kase E. et al. Eicosapentaenoic acid (20:5 n-3) increases fatty acid and glucose uptake in cultured human skeletal muscle cells. J. Lipid Res. 2006; 47(2): 366—74.
19. Liu J.H., Liu D.F., Wang N.N. et al. Possible role for the thioredoxin system in the protective effects of probucol in the pancreatic islets of diabetic rats. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2011; 38(8): 528—33.
20. Меликян М.В. Врожденный гиперинсулинизм. Проблемы эндокринологии. 2010; 6: 41—7.
21. Chen L., Zhou Z., Shen M., Ma A. Simultaneous determination and pharmacokinetic study of metformin and rosiglitazone in human plasma by HPLC-ESI-MS. J. Chromatogr. Sci. 2011; 49: 94—100.
22. Lautatzis M.E., Goulis D.G., Vrontakis M. Efficacy and safety of metformin during pregnancy in women with gestational diabetes mellitus or polycystic ovary syndrome: A systematic review. Metabolism. 2013; 62(11): 1522—34.
23. Zhou G., Myrs R., Li Y. et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J. Clin. Invest. 2001; 108(8): 1167—74.
24. Robert F., Fendri S., Hary L. et al. Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects. Diabete et Metab. 2003; 29(3): 279—83.
25. Kostapanos M.S., Kei A., Elisaf M.S. Indications for heart valve replacement. World J. Hepatol. 2013; 5(9): 470—8.
26. Lalau J.D., Race J.M. Lactic acidosis in metformin-treated patients: prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations. Drug Saf. 1999; 20(4): 377—84.
27. Bruijstens L.A., van Luin M., Buscher-Jungerhans P.M. et al. Reality of severe metformin-induced lactic acidosis in the absence of chronic renal impairment. Neth. J. Med. 2008; 66(5): 185—90.
28. Старостина Е.Г., Древаль А.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. М.: Медпрактика; 2000.
29. Титов В.Н., Дмитриев Л.Ф., Крылин В. А. Метилглиоксаль — тест нарушения биологических функций гомеостаза и эндоэкологии, низкого уровня глюкозы в цитозоле и глюкогеногенеза из жирных кислот. Терапевтический архив. 2021; 10: 71—7.
30. Millican S., Cottrell N., Reen B. Do risk factors for lactic acidosis influence dosing of metformin? J. Clin. Pharmacol. Ther. 2004; 29(5): 449—54.
31. Conlon B.A., Beasley J.M., Aebersold K. et al. Nutritional management of insulin resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Nutrients. 2013; 5(10): 4093—114.
32. Lalloyer F., Staels B. Fibrates, glitazones, and peroxisome prolif-erator—activated receptors. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30(5): 894—9.
33. Chen F., Xiong H., Wang J. et al. Antidiabetic effect of total flavo-noids from Sanguis draxonis in type 2 diabetic rats. J. Ethnopharma-col. 2013; 149(3): 729—36.
34. Bajaj M., Baig R., Suraamornkul S. et al. Effects of pioglitazone on intramyocellular fat metabolism in patients with type 2 diabetes mel-litus. J. Clin. Endocrinol. 2010; 95: 1916—23.
35. Muneyyirci-Delale O., Kaplan J., Joulak I. et al. Serum free fatty acid levels in PCOS patients treated with glucophage, magnesium oxide and spironolactone. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29(5): 474—7.
36. Scheen A.J. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin. Pharma-cokinet. 1996; 30(5): 359—71.
37. Krusiak R., Stachura A., Okopien B. Metabolic and monocyte-sup-pressing actions of fenofibrate in patients with mixed dyslipidemia and early glucose metabolism disturbances. Pharmacol. Rep. 2010; 62(1): 120—30.
38. Lella M., Indira K. A comparative study of efficacy of atorvastatin alone and its combination with fenofibrate on lipid profile in type 2 diabetes mellitus patients with hyperlipidemia. J. Adv. Pharm. Tech-nol. Res. 2013; 4(3): 166—70.
39. Рожкова Т.А., Титов В.Н., Амелюшкина В.А. и др. Диагностика умеренной и высокой гипертриглицеридемии у пациентов в поликлинической практике: первичные и вторичные нарушения липидного обмена. Терапевтический архив. 2010; 4: 10—7.
40. Tars K., Rumnieks J., Zeltins A. et al. Crystal structure of human gamma-butyrobetaine hydroxylase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 398(4): 634—9.
41. Кальвинш И.Я. Милдронат: механизм действия и перспективы его применения. Рига; 2002.
42. Hayashi Y., Ishida H., Hoshiai M. et al. MET-88 a y-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, improves cardiac SR Ca2+ uptake activity in rats with congestive heart failure following myocardial infarction. Mol. Cell. Biochem. 2000; 209(1): 39—46.
43. Martin E., Rosenthal R.E., Fiskum G. Pyruvate dehydrogenase complex: Metabolic link to ischemic brain injury and target of oxidative stress. J. Neurosci. Res. 2005; 79(1-2): 240—7.
44. Young A. Inhibition of glucagon secretion. Adv. Pharmacol. 2005; 52: 151—71.
45. Garber A.J. Incretin-based therapies in the management of type 2 diabetes: rationale and reality in a managed care setting. Am. J. Manag. Care. 2010; 16(7): 187—94.
46. Шестакова М.В., Сухарева О.Ю. Расширение группы препаратов основанных на действии инкретинов: новый ингибитор ДПП-4 саксаглипин. Проблемы эндокринологии. 2010; 5: 52—60.
47. Lau Y.Y., Ma P., Gibiansky L. et al. Pharmacokinetic and pharmaco-dynamic modeling of a monoclonal antibody antagonist of glucagon receptor in male ob/ob mice. AAPS J. 2009; 11(4): 700—9.
48. Unger J. Incretins: clinical perspectives, relevance, and applications for the primary care physician in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin. Proc. 2010; 85: 38—49.
49. Городецкий В.К. Патофизиология углеводного обмена. Клиническая лабораторная диагностика. 2006; 2: 25—32.
50. Udupa A., Nahar P., Shah S. et al. A comparative study of effects of omega-3 Fatty acids, alpha lipoic Acid and vitamin e in type 2 diabetes mellitus. Ann. Med. Hlth Sci. Res. 2013; 3(3): 442—6.
51. Kim-Dorner S. J., Deuster P. A., Zeno S. A. et al. Should triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol ratio be used as surrogates for insulin resistance?Metabolism. 2010; 59(2): 299—304.
52. Kathirvel E., Morgan K., French S.W., Morgan T.R. Acetyl-l-carni-tine and lipoic acid improve mitochondrial abnormalities and serum levels of liver enzymes in a mouse model of nonalcoholic fatty liver disease. Nutr. Res. 2013; 33(11): 932—41.
53. Титов В.Н. Теория гуморальной патологии К. Рокитанского, цел-люлярная патология Р. Вирхова и новая филогенетическая теория становления болезни. Этиология и патогенез «метаболических пандемий». Клиническая медицина. 2013; 4: 3—8.
REFERENCES
1. Randle P.J. Glucokinase and candidate genes for Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 1993; 36(4): 269—75.
2. Titov V.N. Biological functions (exotrophy, homeostasis, endo-ecology) biological reactions (excretion, inflammation, endocytosis) and the pathogenesis of hypertension. Moscow: Wada; 2009: 15— 156 (in Russian).
3. Dedov 1.1., Mеlnichenko G.A., Fadeev V.V. Endocrinology. Moscow: Geotar Media; 2007 (in Russian).
4. Alekseeva R.I., Scharafetdinov H.H., Plotnikova О.А., Zikina V.V. The role of polyunsaturated fatty acids family rn-3 in the prevention and treatment of diabetes mellitus type 2. Rossiiskyi medizinskyi zhurnal. 2009; 5: 42—6 (in Russian).
5. Sverdlov E.D. Fundamental locked biology. Biochimiya. 2009; 74(9): 1157—64 (in Russian).
6. Titov V.N. Insulin — a humoral factor of the energy of the biological function of locomotion. VestnikRAMN. 2005; 2: 3—8 (in Russian).
7. Lisitsin D.M., Razumovskyi S.D., Tischinin М.А., Titov V.N. Kinetic parameters of individual ozone oxidation of fatty acids. Bulluten eksperimentalnoy biologii i meditsini. 2004; 138(11): 117—9 (in Russian).
8. Huang Z., Wan X., Liu J. et al. Short-term continuous subcutaneous insulin infusion combined with insulin sensitizers rosiglitazone, metformin, or antioxidant a-lipoic acid in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Diabetes. Technol. Ther. 2013; 15(10): 859—69.
9. Hara T., Kimura I.M., Inoue D. et al. Free Fatty Acid receptors and their role in regulation of energy metabolism. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2013; 164: 77—116.
10. Titov V.N. Formation of biological function of locomotion and insulin system in phylogenesis: biological basis of hormone action. Biol. Bull. Rev. 2012; 2(4): 318—32.
11. Kruger P.S. Forget glucose: what about lipids in critical illness? Crit. Care Res. 2009; 11(4): 305—9.
12. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. The consensus of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Problemy endokrinologii. 2007; 53(3): 33—40 (in Russian).
13. Titov V.N., Krylin V.V., Schiryaeva Yu.K. Prevention of atherosclerosis. The excess of palmitic acid in food — the cause of hy-percholesterolemia, inflammation syndrome, insulin resistance and myocyte apoptosis. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2011; 2(4): 3—15 (in Russian).
14. Volpe C.M., Nogueira-Machado J.F. The dual role of free fatty acid signaling in inflammation and therapeutics. Recent Pat. Endocr. Metab. Immune Drug Discov. 2013; 7(3): 189—97.
15. Kim D.S., Jeong S.K., Kim H.R. et al. Metformin regulates palmitat-induced apoptosis and ER stress response in GepG2 liver cells. Im-munopharmacology. 2010; 32(2): 251—7.
16. Titov V.N. Laboratory diagnosis and nutritional treatment of hy-perlipoproteinemia. Biological basis. Moscow: Mеdpraktika; 2006: 215—61 (in Russian).
17. Asheroft F.M., Reimann F. Modern concepts of the molecular mechanisms of action of sulfonylureas on CATF-channels. Problemy endokrinologii. 2001; 47(6): 42—6 (in Russian).
18. Aas V., Rokling-Andersen M.H., Kase E. et al. Eicosapentaenoic acid (20:5 n-3) increases fatty acid and glucose uptake in cultured human skeletal muscle cells. J. LipidRes. 2006; 47(2): 366—74.
19. Liu J.H., Liu D.F., Wang N.N. et al. Possible role for the thioredoxin system in the protective effects of probucol in the pancreatic islets of diabetic rats. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2011; 38(8): 528—33.
20. Melikyan M.V. Congenital hyperinsulinism. Problemy endokrinolo-gii. 2010; 6: 41—7 (in Russian).
21. Chen L., Zhou Z., Shen M., Ma A. Simultaneous determination and pharmacokinetic study of metformin and rosiglitazone in human plasma by HPLC-ESI-MS. J. Chromatogr. Sci. 2011; 49: 94—100.
22. Lautatzis M.E., Goulis D.G., Vrontakis M. Efficacy and safety of metformin during pregnancy in women with gestational diabetes mellitus or polycystic ovary syndrome: A systematic review. Metabolism. 2013; 62(11): 1522—34.
23. Zhou G., Myrs R., Li Y. et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J. Clin. Invest. 2001; 108(8): 1167—74.
24. Robert F., Fendri S., Hary L. et al. Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects. Diabete et Metab. 2003; 29(3): 279—83.
25. Kostapanos M.S., Kei A., Elisaf M.S. Indications for heart valve replacement. World J. Hepatol. 2013; 5(9): 470—8.
26. Lalau J.D., Race J.M. Lactic acidosis in metformin-treated patients: prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations. Drug Saf. 1999; 20(4): 377—84.
27. Bruijstens L.A., van Luin M., Buscher-Jungerhans P.M. et al. Reality of severe metformin-induced lactic acidosis in the absence of chronic renal impairment. Neth. J. Med. 2008; 66(5): 185—90.
28. Starostina E.G., Dreval A.V. The biguanides in the treatment of diabetes. Moscow: Mеdpraktika; 2000 (in Russian).
29. Titov V.N., Dmitriev L.F., Krylin V.V. Methylglyoxal — test impaired biological functions and Endoecology homeostasis, low glucose levels in the cytosol and glyukogenogeneza of fatty acids. Tera-pevticheskiy arkhiv. 2021; 10: 71—7 (in Russian).
30. Millican S., Cottrell N., Reen B. Do risk factors for lactic acidosis influence dosing of metformin? J. Clin. Pharmacol. Ther. 2004; 29(5): 449—54.
31. Conlon B.A., Beasley J.M., Aebersold K. et al. Nutritional Management of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Nutrients. 2013; 5(10): 4093—114.
32. Lalloyer F., Staels B. Fibrates, glitazones, and peroxisome prolif-erator—activated receptors. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30(5): 894—9.
33. Chen F., Xiong H., Wang J. et al. Antidiabetic effect of total flavo-noids from Sanguis draxonis in type 2 diabetic rats. J. Ethnopharma-col. 2013; 149(3): 729—36.
34. Bajaj M., Baig R., Suraamornkul S. et al. Effects of pioglitazone on intramyocellular fat metabolism in patients with type 2 diabetes mel-litus. J. Clin. Endocrinol. 2010; 95: 1916—23.
35. Muneyyirci-Delale O., Kaplan J., Joulak I. et al. Serum free fatty acid
levels in PCOS patients treated with glucophage, magnesium oxide and spironolactone. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29(5): 474—7.
36. Scheen A.J. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin. Pharma-cokinet. 1996; 30(5): 359—71.
37. Krusiak R., Stachura A., Okopien B. Metabolic and monocyte-sup-pressing actions of fenofibrate in patients with mixed dyslipidemia and early glucose metabolism disturbances. Pharmacol. Rep. 2010; 62(1): 120—30.
38. Lella M., Indira K. A comparative study of efficacy of atorvastatin alone and its combination with fenofibrate on lipid profile in type 2 diabetes mellitus patients with hyperlipidemia. J. Adv. Pharm. Tech-nol. Res. 2013; 4(3): 166—70.
39. Rozhkova Т.А., Titov V.N., Ameluschkina V.A. et al. Diagnosis and reasonably high hypertriglyceridemia in patients outpatient practice: primary and secondary disorders of lipid metabolism. Terapevtisch-eskiy arkhiv. 2010; 4: 10—7 (in Russian).
40. Tars K., Rumnieks J., Zeltins A. et al. Crystal structure of human gamma-butyrobetaine hydroxylase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 398(4): 634—9.
41. Kalvinsch I.Ya. Mildronat: mechanism of action and the prospects for its use. Riga; 2002 (in Russian).
42. Hayashi Y., Ishida H., Hoshiai M. et al. MET-88 a y-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, improves cardiac SR Ca2+ uptake activity in rats with congestive heart failure following myocardial infarction. Mol. Cell. Biochem. 2000; 209(1): 39—46.
43. Martin E., Rosenthal R.E., Fiskum G. Pyruvate dehydrogenase complex: Metabolic link to ischemic brain injury and target of oxidative stress. J. Neurosci. Res. 2005; 79(1-2): 240—7.
44. Young A. Inhibition of Glucagon Secretion. Adv. Pharmacol. 2005; 52: 151—71.
45. Garber A.J. Incretin-based therapies in the management of type 2 diabetes: rationale and reality in a managed care setting. Am. J. Manag. Care. 2010; 16(7): 187—94.
46. Schestakova М.У, Sukhareva O.Yu. Extension of the group of drugs based on incretin action: a new DPP-4 inhibitor saksaglipin. Prob-lemy tndokrinologii. 2010; 5: 52—60 (in Russian).
47. Lau Y.Y., Ma P., Gibiansky L. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of a monoclonal antibody antagonist of glucagon receptor in male ob/ob mice. AAPS J. 2009; 11(4): 700—9.
48. Unger J. Incretins: clinical perspectives, relevance, and applications for the primary care physician in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin. Proc. 2010; 85: 38—49.
49. Gorodetskiy V.K. Pathophysiology of carbohydrate metabolism. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2006; 2: 25—32 (in Russian).
50. Udupa A., Nahar P., Shah S. et al. A comparative study of effects of omega-3 Fatty acids, alpha lipoic Acid and vitamin e in type 2 diabetes mellitus. Ann. Med. Hlth Sci. Res. 2013; 3(3): 442—6.
51. Kim-Dorner S.J., Deuster P.A., Zeno S.A. et al. Should triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol ratio be used as surrogates for insulin resistance? Metabolism. 2010; 59(2): 299—304.
52. Kathirvel E., Morgan K., French S.W., Morgan T.R. Acetyl-l-carni-tine and lipoic acid improve mitochondrial abnormalities and serum levels of liver enzymes in a mouse model of nonalcoholic fatty liver disease. Nutr. Res. 2013; 33(11): 932—41.
53. Titov V.N. The theory of humoral pathology K. Rokitansky, R. Vir-chow's cellular pathology and the theory of the formation of a new phylogenetic illness. The etiology and pathogenesis of «metabolic pandemics». Klinicheskaya meditsina. 2013; 4: 3—8 (in Russian).
Поступила 25.11.13 Received 25.11.13
