CC BY
80
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.13-004.6:617-089
КЛЕТОЧНООПОСРЕДОВАННЫЕ ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ В МЕХАНИЗМАХ ИНИЦИАЦИИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В КОРОНАРНЫХ СОСУДАХ И ЕГО ПРОГРЕССИРОВАНИИ В УСЛОВИЯХ ЧРЕЗКОЖНЫХ ВНУТРИКОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ
Т.Н. МАЛОРОДОВА С.Ю. ГРИГОРОВА Ю.И. АФАНАСЬЕВ
Белгородский государственный национальный исследовательский университет
e-mail: [email protected]
Обзор посвящен новым данным литературы, касающимся участия клеточного звена иммунитета, системы цитоки-нов в развитии атеросклеротического процесса и при проведении коронарной ангиопластики.
Ключевые слова: атеросклероз, рестеноз, Т-лимфоциты, NK-клетки, интерлейкин (1, интерлейкин 6, интерлейкин 10, интерлейкин 18, фактор некроза опухоли а, интерферон Y
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности населения большинства развитых стран, составляя до 40% всех случаев смерти. В 2007 году смертность от болезней системы кровообращения достигла 811 человек на 100 тыс. населения, при этом смертность от ишемической болезни сердца составила 607 тысяч человек [1].
Основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний является атеросклероз. В настоящее время доминируют две теории развития атеросклероза: гипотеза «ответ на повреждение» и «липидно-инфильтрационная» теория. Многие крупные кооперативные исследования показали, что повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности является важным фактором риска, снижение которого ведет к замедлению прогрессирования, а в ряде случаев и к регрессу коронарного атеросклероза. Это было показано при проведении ангиографических исследований, что подтверждает липидно-инфильтрационную теорию [2].
В основе теории атерогенеза Рассела Росса «ответ на повреждение» представлено развитие атеросклеротической бляшки в результате повреждения эндотелия различными факторами. Такими факторами являются окись углерода, повышение артериального давления, эмоциональное или физическое перенапряжение и дислипидемия [3].
В целом, в многочисленных исследованиях продемонстрировано, что обе гипотезы не противоречат друг другу и во многом дополняют одна другую [4]. Однако, роль иммунно-воспалительного компонента в патогенезе атеросклероза остается не полностью изученной.
Показано, что окисленные липопротеины низкой плотности (ЛНП) активируют макрофаги и Т-клетки [5]. При увеличении концентрации окисленных ЛНП увеличивается выработка антител [6]. Кроме того, антигенами при развитии атеросклеротической бляшки могут служить белки теплового шока 60 [7].
Выявлено, что окисленные ЛНП экспрессируют на макрофагах, эндотелиальных и гладкомышечных клеток (ГМК), находящихся в бляшке, молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса [8].
Экспрессия MHC II класса на эндотелиальных и ГМК обусловлена также действием интерферона у (ИНФу), вырабатываемого активированными Т-лимфоцитами [8]. При этом в культуре клеток ИНф> ингибирует у крыс пролиферацию ГМК и их сокр а-тительных волокон [9].
Thi клетки характеризуются выработкой фактора некроза опухоли (ФНОа), ИНФу и активацией макрофагов [10]. Основными функциями ИНФу являются: прямая антивирусная активность, активация макрофагов, стимуляция МНС II класса, регуляция синтеза изотипов иммуноглобулинов В-лимфоцитов, активация естественных киллеров (NK-клеток) [11]. Установлено, что Т-клетки бляшки продуцируют ИФНу, что свидетельствует о преобладании Thi-клеточного ответа при атеросклерозе [6]. ИНФ продуцируется и NK-клетками. Выявлено, что NK-клетки также вырабатывают TRAIL (TNF related apoptosis induced ligand), относящиеся к семейству фактора некроза опухоли [11]. Однако, к настоящему времени в полной мере, роль NK-клеток в развитии атеросклероза изучена недостаточно.
При исследовании субпопуляции CD4+CD25+ клеток, выявлено, что их количество у ApoE-KO мышей достоверно снижено (7,2±0,13%) по сравнению с мышами без атеросклеротического поражения (9,4±0,2%). При переносе CD4+CD25+ ApoE-KO мышам прогрессирование атеросклероза замедляется при сравнении с применением CD4+CD25- или раствора PBS. Однако, необходимо учитывать, что количество вводимых CD4+CD25+ клеток в приведенном эксперименте значительно больше их количества в периферической крови, что составляет от 2 до 5% от всех лимфоцитов [12]. Эти данные согласуются с результатами клинических исследований. Так, показано, что у пациентов с острым коронарным синдромом количество CD4+CD25+ клеток снижено [13].
При атеросклерозе установлена связь Th3 ответа с увеличенным в крови уровнем холестерина и триглицеридов у ApoE-KO мышей, находящихся на холестериновой диете, и C57BL/6J мышей, получающих полоксамер Р-407, с повышенным содержанием трансформирующего ростового фактора [З1 (TGF-^1) и количеством TGF-beta1+CD4+ Th3 клеток в бляшках и печени в сочетании с возрастанием ^з-зависимых IgG2b к oxLDL [14].
Роль CD8 клеток при атеросклеротическом процессе изучена меньше. CD8 лимфоциты обнаружены в периферических отделах липидных полосок. При исследовании ФНО-подобных молекул CD137, вырабатываемых СD8-клетками и являющихся костимуляторами взаимодействия Т-клеток, показано, что они связываются с CD137L молекулами макрофагов [15]. Взаимодействие CD137L с эндотелиальными клетками предопределяет активацию последних с экспрессией CD137. При этом индуцируется ослабление пролиферации гладко-мышечных клеток. Агонист CD137 у ароЕ-дефицитных мышей вызывает усиление воспаления. Вакцинация мышей с дефектом рецептора к ЛНП анти-CD99-апоптической вакциной приводит к зо%-ному увеличению CD8+CD69+ клеток (CD69 - гликопротеин, участвующий в ранней активации Т- и NK-клеток) и снижению прогрессирования атеросклеротического процесса [16].
NKT-клетки участвуют в распознавании липидов и образовании атеросклеротической бляшки в контенте с МНС-подобным поверхностным белком CD1d [17]. При этом установлена роль ароЕ и ЛНП в представлении антигенов NKT-клеткам [18].
Из цитокинов наибольшее значение при атеросклерозе придается интерлейкину 1 (ИЛ-1), интерлейкину 6 (ИЛ-6), интерлейкину 10 (ИЛ-10), интерлейкину 18 (ИЛ-18). ИЛ-1 может индуцировать большую часть местных и общих проявлений воспалительной реакции, усиливая продукцию других цитокинов, простагландинов, а также синтез коллагена и фибронектина, стимулируя фагоцитоз, генерацию супероксид-радикалов, вызывая дегрануляцию тучных клеток. Все это способствует экссудативной и пролиферативной составляющей воспалительной реакции [19, 20].
Основными клетками синтезирующими ИЛ-1в являются моноциты, макрофаги, фибробласты, Т-, В-лимфоциты, NK- и эндотелиальные клетки [19]. Регуляция уровня ИЛ-1 может осуществляться ФНО, вырабатываемого эндотелиальными и ГМК [21, 22].
ИЛ-6 имеет значение в развитии атеросклеротического процесса как провоспа-лительный, гепатоцитоактивирующий фактор, продуцируемый моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и клетками эндотелия. Биологические эффекты
ИЛ-6 сходны с таковыми ИЛ-1, ФНОа. Прежде всего, это участие в реализации иммунной воспалительной реакции. По-видимому, ИЛ-6 более чем два других флогогенных цитокина влияет на синтез гепатоцитами белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка, сывороточного амилоида А, гаптоглобина, ингибитора протеи-наз, фибриногена, липопротеина-а). Его действие на местные проявления воспаления аналогично действию ИЛ-1. Известно, что ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и переходу острых воспалительных процессов в хронические. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и ФНОа, ИЛ -6 является цитокином завершающим развитие воспалительной реакции [19, 23, 24].
ИЛ-10 - противовоспалительный цитокин, выполняющий роль деактиватора циркулирующих моноцитов, являясь продуцентом активированных лимфоцитов, макрофагов и тучных клеток, ИЛ-10 относится к одному из основных ингибиторов синтеза провоспалительных цитокинов и активации макрофагов. Он угнетает стимуляцию эндотелия модифицированными (окисленными) липопротеинами и высвобождение ме-таллопротеиназ из макрофагов, а также активирует синтез тканевого ингибитора ме-таллапротеиназы-1 моноцитами. Обнаружена обратная зависимость между уровнем ИЛ-10 и тяжестью стенокардии напряжения [25].
Как показали исследования, ИЛ-18 у людей и модельных животных играет неблагоприятную роль, являясь предикторов сердечно-сосудистой смерти у больных стенокардией. Он способствует дестабилизации атеросклеротической бляшки. В эксперименте на крысах установлено, что ИЛ-18 значительно увеличивает иммунореактивность, повышает пролиферативные процессы в сосудистой стенке. Ингибирование ИЛ-18 с помощью крысиного анти-ИЛ-18-IgG снижало формирование неоинтимы на 27% (р<0,01), число пролиферирующих клеток, экспрессию мРНК, ИНФу, ИЛ -6, ИЛ-8, а также вызывало деактивацию ядерного фактора kappa В в поврежденных артериях [26].
ФНОа принадлежит к весьма заметным факторам в процессе воспаления. Он продуцируется преимущественно моноцитами/макрофагами, клетками эндотелия и тучными клетками. По спектру клеток мишеней и биологических эффектов ФНО. н а-поминает ИЛ-1 и ИЛ-6. Эффекты этого цитокина весьма разнонаправлены и могут различаться при разных концентрациях, хотя, в целом, его следует отнести к провос-палительной группе. Цитотоксическое действие ФНОимеет комплексную природу. Обладая способностью индуцировать апоптоз, ФНОа вызывает генерализацию в кл е-точной мембране активных форм кислорода, супероксид-радикалов, а также оксида азота. ФНОа влияет на эндотелий, усиливая экспрессию на нем молекул адгезии, активируя макрофаги, нейтрофилы, увеличивая секрецию простагландинов, оказывая хе-мотаксическое действие на различные клетки и обуславливая синтез белков острой фазы воспаления [27, 28].
CD40L относится к семейству ФНО. CD40 экспрессируется эндотелиальными клетками в ответ на взаимодействие с ИЛ-1в, ФНОа, ИНФу. При взаимодействии CD40 с CD40L, вырабатываемого CD4-клетками, а так же некоторыми CD8+ клетками, происходит активация эндотелия. В процесс также вовлекаются макрофаги во взаимодействии с CD40 эндотелиальных клеток [11, 29]. CD40L, локализованный в атеросклеротической бляшке, увеличивает продукцию ИЛ-1. Экспрессия CD40L Т-клетками может вызывать экспрессию P-селектина и высвобождение хемокина RANTES, который в свою очередь может увеличивать адгезию Т-клеток на эндотелии [30]. CD40L высвобождается также активированными тромбоцитами, локализованными в атеросклеротической бляшке [31, 32]. Они выявляются как изолированно, так и в пенистых клетках
[33], в интиме или в местах эрозий или повреждений бляшки [32].
Тромбоциты являются участниками, как тромбообразования так и атерогенеза
[34]. Они содержат хемокины CCL5 (RANTES), тромбоцитарный фактор 4, которые доставляются эндотелию и лейкоцитам, участвуя в атерогенезе [35]. Активированные тромбоциты высвобождают также цитокины (ИЛ-1в и SCD40L), оказывающие различное действие на атеросклеротическую бляшку [36]. Например, RANTES увеличивают содержание Т-клеток в бляшке и обладают проатеросклеротическим действием [31]. Тромбоцитарный фактор 4 ингибирует пролиферацию Т-клеток и высвобождение ци-токинов, оказывая антиатеросклеротическое действие [37].
Клинически увеличение высвобождения CD40L или его экспрессия на поверхности тромбоцитов и Т-клеток ассоциируется с острым коронарным синдромом, в частности, с нестабильной стенокардией [38].
При нестабильной стенокардии выявляется повышение концентрации хемоки-нов: RANTES, CCL18, вырабатываемых дендритными клетками [39].
Последовательность событий при развитии атеросклеротической бляшки представляется следующим образом: CD4+ Т-клетки распознают антигены в составе MHC II класса макрофагов и дендритных клеток. При участии ИЛ-12, вырабатываемого дендритными клетками и макрофагами, происходит последующая их дифференцировка в хелперы TM-типа, синтезирующие ИНФу, ФНОа и другие провоспалительные цитоки-ны. Под действием ИНФу MHC II класса экспрессируются не только макрофагами, но и эндотелиальными и ГМК. В этих условиях, возможно, возникает избыточный ответ Th1-rarn, который может недостаточно контролироваться Т регуляторными лимфоцитами (CD4+ CD25+), что проявляется избыточной продукцией цитокинов (ИЛ-1, ФНОа). В результате этого происходит, вероятно, гиперплазия одних клеток и апоптоз других. Не исключено возможное повышение активности цитотоксических Т-лимфоцитов либо NK-клеток в отношении эндотелиальных и пенистых клеток.
В настоящее время для лечения больных ИБС широко используют коронарную ангиопластику. Одной из основных проблем этого вида лечения является развитие рестеноза.
При изучении морфологических изменений при развитии рестеноза в исследовании Andrew Farb, et al. (1999) выявлены признаки образования тромбов, инициация воспалительного ответа и формирования неоинтимы. Тромбоцитарные тромбы зарегистрированы в 72-80% в первые 10 суток после стентирования, в период до 30 суток их частота составляет 24%, не обнаружены тромбоцитарные тромбы через 30 суток после стентирования. Фибриновые тромбы регистрируются в первые 11 суток, начиная с 12 суток частота выявления фибриновых тромбов уменьшается. Неоинтима, представленная ГМК и богатого протеогликанами межклеточным матриксом, обнаруживается с 11 дня после ангиопластической реваскуляризации. Развитие неоинтимы более выражено при стентировании в условиях повреждения медии или бляшки [40].
Frid MG et al. (1997) выявили 4 фенотипических варианта клеток медии артерии, которые различались по продукции специфических белков, и по способности к росту. Малая концентрация миозина и высокий уровень а-актина в клетках ассоциируют с замедлением роста ГМК [41].
Развитие острого воспаления выявляется в 79% случаев в первые 30 дней после стентирования. Воспалительные клетки преимущественно располагаются в липидном ядре и поврежденной меди. Хроническое воспаление, морфологическим субстратом которого являются макрофаги и лимфоциты, обнаруживается в любые сроки после стентирования, чаще позднее 12 дней после вмешательства [40]. Однако, роль различных субпопуляций лимфоцитов при возникновении рестеноза не нашла отражения в литературных источниках.
Известно, что на частоту развития рестеноза влияют морфологические особенности стеноза и строения сосуда. Выделяют 4 типа стеноза сосудов [42]. Чаще возникает рестеноз в сосудах типа С, которые характеризуются длинной более 2 см, чрезвычайно изогнутым проксимальным концом, чрезвычайно ангулированным (более 90 град.), вовлечением крупной боковой ветви, выраженной извитостью проксимального отдела до стеноза. Также частота рестеноза резко увеличивается у больных сахарным диабетом [43].
Возможной моделью развития атеросклероза и рестеноза может быть 3D in-vitro модель коронарных сосудов человека, которая представляет поликарбонатную мембрану, представленную с одной стороны культивированными человеческими эндотелиальными клетками коронарных сосудов, с другой - ГМК. Их взаимодействие с моноцитами и лимфоцитами индуцируется одновременной активацией ФНОа. Результ аты проведенных исследований показывают, что моноциты взаимодействуют с эндотелиальными клетками и пенетрируют через мембрану на сторону ГМК. После взаимодействия с моноцитами регистрируется пролиферация ГМК, причем более выраженная при одновременной стимуляции ФНОа, а также при взаимодействии CD4+ клеток и ФНОа [44].
Установлено, что после проведенного стентирования увеличивается уровень ИЛ-6 и ФНСа [45]. Концентрация СРБ, ИЛ -6, ФНОане в полной мере отражает ра с-пространенность атеросклеротического поражения. У лиц с однососудистым поражением концентрация СРБ составила 5 мг/л, двухсосудистым - 12,9 мг/л, трехсосудистым - 10,5 мг/л. У пациентов с рестенозом концентрация СРБ достоверно увеличивалась через 7-10 дней после стентирования с 5 мг/л до 15,1 мг/л. ИЛ-6 также увеличивался после ЧКВ у пациентов с двух- и многососудистым поражением и через 7-10 дней. Кроме того, уровень СРБ более 9 мг/л был значимым предиктором возвратной стенокардии [46].
По-видимому, повышенная концентрация ИЛ-1^при стабильной ИБС и инфаркте миокарда играет определенную роль в образовании неоинтимы после проведения стентирования, поскольку в эксперименте обнаружена протекторная значимость рецепторного антагониста данного цитокина при возникновении рестенозов у мышей [47].
NK-клетки, вырабатывающие TRAIL, могут выступать в качестве защитного фактора при рестенозе [48]. Однако, в настоящее время роль NK-клеток в развитии атеросклероза и рестеноза изучена недостаточно.
В целях профилактики развития рестеноза применяются стенты, элюирующие паклитаксел, сиролимус, зотаролимус, эверолимус [49].
Механизм действия паклитаксела заключается в ингибировании клеток в фазе G2 и М-фазе клеточного цикла путем влияния на микротрубочки, которые становятся неспособными к деполимеризации, что приводит к ингибированию репликации клеток [50]. Паклитаксел усиливает синтез фактора некроза опухоли, что приводит к апоптозу клетки [51].
В исследовании TAXUS-I показано, что частота рестенозов через 6 месяцев при применении паклитаксел-элюирующих стентов по сравнению с металлическими стентами составила от 0 до 10% [52]. В TAXUS-IV через 6 месяцев после вмешательства частота рестеноза при применении стентов с паклитакселом обнаружена в 7,9%, а при применении металлических стентов - в 26,6% [53].
В отличие от циклоспорина и такролимуса сиролимус слабо влияет на продукцию цитокинов. Сиролимус не влияет на фосфатазу кальциневрина, но ингибирует RAFT1/FRAP, ассоциирующий с прогрессией G1 клеточного цикла клеток молочной железы. Потенциальным иммуносупрессивным эффектом сиролимуса является прямое ингибирование Т-клеток путем блокирования активации p70 s6 киназы, необходимой для индукции мРНК для образования белков рибосомой. При использовании сиролимуса показана возможность повреждения эндотелиальных клеток [54].
Применение стентов, высвобождающих сиролимус, дексаметазон или их комбинации, по сравнению металлическими стентами сопровожлалось уменьшением через 7 дней пролиферации неоинтимы на 60% и 50%, соответственно. Через 28 дней средняя площадь неоинтимы составила 2,47±1,04 мм2 при применении сиролимус-элюирующих стентов, при комбинации сиролимуса и дексаметазона - 2,42±1,04 мм2, при использовании металлических стентов - 5,06±1,88 мм2, дексаметазон элюирующих стентов - 4,31±3,21 мм2 (р<0,001) [55].
В исследовании SIRIUS продемонстрирована низкая частота развития рестенозов при применении сиролимус-элиирующих стентов по сравнению с металлическими стентами (соответственно 3,2% и 35,4%, p<0,001) [56], а частота повторных вмешательств вследствие развившегося рестеноза по данным проекта ARTS II составила 8,5% в год [57].
Механизм действия зотаролимуса аналогичен сиролимусу. Отличием является его большая липофильность, с чем связаны фармакокинетические отличия. Он быстро связывается с тканями, его системный эффект незначительный [58].
В исследовании ENDEAVOR II частота развития рестеноза при применении зо-таролимус-элюирующих стентов Endeavor через 8 месяцев составила 9,4%, при применении металлических стентов - 33,5%. Обращает на себя внимание снижение эффективности стентов Endeavor при установке их в сосуды диаметром менее 2,5 мм. Частота рестеноза в этом случае составила 18,2% при диаметре 2,5 мм, 4,6% - при диаметре 2,53,0, 6,0% - при диаметре более 3 мм. При использовании металлических стентов в по-
добной ситуации частота рестеноза была значительно выше - 38,6% (р=0,0037), 35,1% (р<0,0001) и 27,1% (p=0,0006) соответственно [59].
После стентирования, вероятно, происходит активация Т-клеток, их дифферен-цировка в Thl-клетки, выброс провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО), которые индуцируют рост ГМК на фоне сниженной функции Т регуляторов (CD4+CD25+). В результате наблюдается развитие неоинтимы. В этом процессе, возможно, принимают участие CD8- и NK-клетки.
Таким образом, не вызывает сомнения участие лимфоцитов в развитии рестеноза. Однако, на сегодняшний день недостаточно изучена роль CD4+, CD8+, NK- клеток как в развитии атеросклероза, так и в возникновении рестеноза после проведенного стентирования, что может быть предметом дальнейших исследований.
Список литературы
1. Чазов, Е.И. Пути снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний / Е.И. Чазов // Терапевтический архив. - 2008. - № 8. - С.11-15.
2. ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial / S.E. Nissen, S.J. Nicholls, I. Sipahi, et al. // JAMA. - 2006.
- 295. - р. 1556-1565.
3. Ross, R. The pathogenesis of atherosclerosis / R. Ross, JA. Glomset. // N Engl J Med. -1976. - 295. - р. 369-3774. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и
лечения атеросклероза (IV пересмотр) [Электронный ресурс] / Разработан Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК)
http://www.cardiosite.ru/articles/Article.aspx?articleid=10046&rubricid=13 (26.05.2011).
5. Frostegard, J. Induction of T-cell activation by oxidized low density lipoprotein / J. Froste-gard, R. Wu, R. Giscombe, et al // Arterioscler Thromb. -1992. -12. - р. 461-467.
6. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein / S. Stemme, B. Faber, J. Holm, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1995. - 92. - р. 38933897.
7. Increased expression of heart shock protein 65 coincides with a population of infiltrating T lymphocytes in atherosclerotic lesions of rabbits specially responding to heart shok protein / Q. Xu, R. Kleindienst, W. Waitz, et al. //j Clin Invest. -1993. - р. 92. - 3893-3897.
8. Expression of class II transplantation antigen on vascular smooth cells in human atherosclerosis / L. Jonasson, J. Holm, O. Skalli, et al. // J Clin Invest 1985. - 76. - р. 125-131.
9. Gamma interferon regulates vascular smooth muscle proliferation and Ia expression in vivo and in vitro / G.K. Hanson, L. Jonasson, J. Holm, et al. // Circulation 1988. - 63. - р. 712-719.
10. Hansson, G. K. Atherosclerosis—An immune disease: The Anitschkov Lecture 2007 /
G. K. Hansson // Atherosclerosis. - 2009. - р. 202-210.
11. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев // СПб.: Фолиант, 2008 г. - 552 с.
12. Role of Naturally Occurring CD4+CD25+ Regulatory T Cells in Experimental Atherosclerosis / A. Mor, D. Planer, G. Luboshits, et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -2007. - 27. - р. 893.
13. Altered status ofCD4+CD25+ regulatory T cells in patients with acute coronary syndromes / A. Mor, G. Luboshits, D. Planer, et al. //Eur Heart J. - 2006. - 27. - р. 2530-2537.
14. Zhou, X. Hypercholesterolemia leads to elevated TGF-beta1 activity and T helper 3-dependent autoimmune responses in atherosclerotic mice / X. Zhou, T.P. Johnston, D. Johansson // Atherosclerosis. - 2009. - 204. - р. 381-387.
15. Watts, T.H. TNF/TNFRfamily members in costimulation of T cell responses / T.H. Watts // Annu Rev Immunol. - 2005. - 23. - р. 23-68.
16. Wanrooij, E. J. Vaccination against CD99 inhibits atherogenesis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice / E. J.van Wanrooij, P. deVos, M.G. Bixel // CardiovascRes. - 2008. - 78. -р. 590-596.
17. CD1d-dependent activation of NKT cells aggravates atherosclerosis / E. Tupin, A. Nicoletti,
R. Elhage, et al. // J Exp Med. - 2004. -199. - р. 417-422.
18. Apoprotein-mediatindpathwaysoflipidantigenpresentation / P. vanderElzen, S. Garg, L. Leon, etal. // Nature. - 2005. - 437. - р. 906-910.
19. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин // М .: Медицина, 1999. - 608 с.
20. Synthesis of IL-1 alpha and IL-1 beta by arterial cells in atherosclerosis / C.F. Moyer, D. Sa-juthi, D. Tulli, S.K., et al. //Amer. J. pathology. - 1991. - vol.138 - p951-996.
21. Cytokinesregulatevascularfunctionsrelatedtostabilityoftheatheroscleroticplaque / P. Libby, G. Sukhova, R.T. Lee, et al. // JCardiovascPharmacol. - 1995. - 2 Suppl. - р. S9-S12.
22. Schonbeck, U. LigationofCD40 activatesinterleukin 1P-convertingenzyme (caspase-1) acti-
vityinvascularsmoothmuscleandendothelialcellsandpromoteselaborationofactiveinterleukin 10/
U. Schonbeck, F. Mach, J.Y. Bonnefoy // JBiolChem. - 1997. - 272. - р. 19569-19574.
23. IL-6 family of cytokines and andgp130 / T. Kishimoto, S. Akira, M. Narazaki ct al. // Blood.
- 1995. - Vol. 86.- p 1243-1254.
24. Genetics of inflammation and risk coronary artery diasease:the central role of interleukin-6 / A. Woods, D.J. Brull, S.E. Humphriers, et al. // Eur Heart J. - 2000. - 21. - р. 1574-1583.
25. Catalytic oligodeoxynucleotides define a key regulatory role for early growth response factor-1 in the porcine model of coronary in-stent restenosis / H.C. Lowe, R.G. Fahmy, M.M. Kavurma, et al. // Circ Res. - 2001. - 89. - р. 670-677.
26. Neutralization of interleukin-18 inhibits neointimal formation in a rat model of vascular injury / P. Maffia, G. Grassia, P. Meglio, et al. // Circulation. - 2006. -114. - р. 430-437.
27. Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthase mRNA by shortening its half-life / M. Yoshizumi, M.A. Perrella, J.C. Burnett, et al. // Circ Res. -1993. - 73. - р. 205-209.
28. Генетические факторы в формировании механизмов эффективного функционирования пораженных атеросклерозом коронарных сосудов после успешно проведенной эндоваску-лярной интервенции. ОтчетпроектРНП 2.1.1. 2342 № гос. Регистрации 01.2.006. 12185, 2007, С. 37-42.
29. Translational Mini-Review Series on Immunology of Vascular Disease: Inflammation, infections and Toll-like receptors in cardiovascular disease / J.R. Ward,H.L. Wilson, S.E. Francis, et al. // Clin Exp Immunol. - 2009. - 156. - р. 386-394.
30. Cuttingedge: TcellstriggerCD40-dependentplateletactivationandgranularRANTESrelease:
anovelpathwayforimmuneresponseamplification / S. Danese, C. de la Motte, С. Reyes, et al. // J. Immunol. - 2004. -172. - р. 2011-2015.
31. Internalization of CD40 regulates its signal transduction in vascular endothelial cells. / Y. Chen, J. Chen, Y. Xiong, et al. // Res Commun. - 2006. - 345. - р. 106-117.
32. CD40 ligand is selectively expressed on CD4+ T cells and platelets: implications for CD40-CD40L signaling in atherosclerosis /K. Buchner, V. Henn, M. Grafe, et al. // J. Pathol. - 2003. - 201. -р. 288-295.
33. Sevitt, S. Plateletsandfoamcellsintheevolutionofatherosclerosis. Histologicalandimmuno-histologicalstudiesofhumanlesions / S. Sevitt // Atherosclerosis. - 1986. - 61. - р. 107-115.
34. Ross, R. Atherosclerosis—aninflammatorydisease / R. Ross // N. Engl. J. Med. - 1999. -340. - р. 115-126.
35. Von Hundelshausen, P. Platelets as immune cells: bridging inflammation and cardiovascular disease / P. Von Hundelshausen, C. Weber // Circ. Res. - 2007. - 100. - р. 27-40.
36. Gawaz, M. Plateletsininflammationandatherogenesis / M. Gawaz, H. Langer, A. E.May // J. Clin. Invest. - 2005. -115. - р. 3378-3384.
37. Platelet factor 4 inhibits proliferation and cytokine release of activated human T cells / J. Fleischer, E. Grage-Griebenow, B. Kasper, et al. // J. Immunol. - 2002. -169. - р. 770-777.
38. Possible reflection of T lymphocyte and platelet involvement in the pathogenesis of acute coronary syndromes / P. Aukrust, F. Muller, T.Ueland, et al. // Circulation.-1999.-100.- р. 614-620.
39. CC chemokine ligand-5 (CCL5/RANTES) and CC chemokine ligand-18 (CCL18/PARC) are specific markers of refractory unstable angina pectoris and are transiently raised during severe ischemic symptoms / A.O. Kraaijeveld, S.C. de Jager, W.J. de Jager, et al. // Circulation. - 2007. - 116. -р. 1931-1941.
40. Farb, A. Pathology of Acute and Chronic Coronary Stenting in Humans / A. Farb, G. San-giorgi, A.J. Carter // Circulation. - 1999. - 99. - р. 44-52.
41. Smoothmusclecellsisolatedfromdiscretecompartmentsofthematurevas-cularmediaexhibituniquephenotypesanddistinctgrowthcapabilities / M.G. Frid, A.A. Aldashev, E.C. Dempsey, et al. // CircRes. - 1997. - 81. - р. 940-952.
42. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention) / S.C. Smith, T.E. Feldman, J.W. Hirshfeld, et al. // Circulation. -113. - р. e166-286.
43. Коробов, В.В. Сравнительные результаты коронарного стентирования и баллонной ангиопластики в зависимости от типа стенозов коронарных артерий / В.В. Коробов, Р.Ф. Акберов, А.З. Шарафеев //Альтернативная медицина. - 2006. - №3. - С.17-19.
44. Leukocyte attack in a 3D human coronary in-vitro model / R. Voisard, S. Voglic, R. Baur, et al. // Coron Artery Dis. 2001. -12. - р. 401-411.
45. Parmar, J.H. Percutaneous transluminal angioplasty of lower limb arteries causes a sys-
temic inflammatory response | J.H. Parmar, M. Aslam, N.J. Standfield || Ann Vasc Surg. - 2009. -
23. - р. 5б9-57б.
46. Афанасьев, Ю.И. Генетические аспекты иммуновоспалительного синдрома в клинике ИБС | Ю.И. Афанасьев, А.В. Кузубова, С.Ю. Григорова || Клинико-лабораторный консилиум. -20і0. №2-3. - С. і9-24.
47. Deficiency of interleukin-і receptor antagonist promotes neointimal formation after injury
I K. Isoda, M. Shiigai, N. Ishigami, et al. || Circulation. - 2003 . - іо8. - р. 5іб-5і8.
48. Monoclonal T-cell proliferation and plaque instability in acute coronary syndromes |
G. Liuzzo, J.J. Goronzy, H. Yang, etal. || Circulation. - 2000. - іоі. -2883-2888.
49. Guidelinesonmyocardialrevascularization: TheTaskForceonMyocardialRevascularizationof-theEuropeanSocietyofCardiology (ESC) andtheEuropeanAssociationforCardio-ThoracicSurgery (EACTS) |W. Wijns, P. Kolh,N. Danchin, et al. || EurHeartJ. - 20і0. - зі. - р. 250^2555.
50. Schiff, P.B. Taxol stabilizes microtubules in mouse fibroblast cells I P.B. Schiff, S.B. Hor-witz ||Proc Natl Acad Sci USA.- і98о. - 77. - р. і5бі-і5б5.
51. Rowinsky, E. K. Paclitaxel (Taxol) | E.K. Rowinsky, R. C. Donehower || N Engl J Med. -і995. - 332. - р. і004-і0і4.
52. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions I E. Grube, S. Silber, K.E. Hauptmann, et al. || Circulation. - 2003. - Ю7. - р. 38-42.
53. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease I G.W. Stone, S.G. Ellis, D.A. Cox, et al. || N Engl J Med. - 2004. - 350. - р. 22і-23і.
54. Uchida, Y. Endothelial cells covering coronary stents are frequently damaged I Y. Uchida, Y. Fujimori || Circulation. - 200б. - іі4.- р. 59і.
55. Stent-Based Delivery of Sirolimus Reduces Neointimal Formation in a Porcine Coronary Mode IT. Suzuki, G. Kopia, S.I Hayashi, et al. ||Circulation. -200і. - Ю4. - р. іі88-іі93.
56. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery | J.W. Moses, M.B. Leon, J.J. Popma, et al. || N Engl J Med. - 2003. - 349. - р. і3і5-і323.
57. Arterial Revascularisation Therapies Study. II. Sirolimus-eluting stents for the treatment of patients with multivessel de novo coronary artery lesions | P.W. Serruys, A.T. Ong, M-C Morice, et al.
II Eurointervention 2005. - і. - р. і47-і5б.
58. Hamilos, М. Interference of Drug-Eluting Stents With Endothelium-Dependent Coronary Vasomotion | M. Hamilos, J. Sarma|| Circulation: Cardiovascular Interventions. - 2008. - і.-р. і93-200.
59. Randomized, double-blind, multicenterstudyoftheEndeavorzotarolimus-
elutingphosphorylcholine-encapsulatedstentfortreatment of native coronary artery lesions: clinical andangiographic results of the ENDEAVOR II trial |J. Fajadet, W. Wijns, G.J. Laarman, et al. || Circulation. - 200б. - іі4. - р. 798-8o6.
CELLULAR IMMUNE RESPONSE IN ATHEROSCLEROTIC PROCESS DEVELOPMENT AND PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION
LN. MALORODOVA S.Y. GRIGOROVA Y.I.AFANASEV
Belgorod National Research University
e-mail: [email protected]
The review is devoted to the new data of the literature, con- cerning cellular immunity link and cytokines system participation in atherosclerotic process development and in coronaryangioplasty car- rying out.
Key words: an atherosclerosis, restenosis, T - lymphocytes, NK -cells, interleukin lfi, interleukin 6, interleukin 10, interleukin 18, tumor necrosis factor a, interferon y-
