Клеточное воспаление и профиль цитокинов бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Оригинальные исследования

Бюллетень физиологии и патологии • • » . Bulletin Physiology and Pathology of

дыхания, Выпуск 75, 2020 Original research Respiration, Issue 75, 2020

УДК (616.248+612.225)616-001.19:(616.233:611-018.1/.7)616-002 DOI: 10.36604/1998-5029-2020-75-21-31

КЛЕТОЧНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ПРОФИЛЬ ЦИТОКИНОВ БРОНХОВ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ХОЛОДОВОЙ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ

ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

А.Б.Пирогов, Д.Е.Наумов, Д.А.Гассан, Е.Ю.Афанасьева, О.О.Котова, Е.Г.Шелудько, Е.В.Ушакова,

А.Г.Приходько, Ю.М.Перельман

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000 г. Благовещенск, ул. Калинина, 22 РЕЗЮМЕ. Цель. Изучение взаимосвязи структуры воспалительно-клеточного паттерна и профиля цитокинов дыхательных путей с характером их изменений в ответ на острое холодовое воздействие при бронхиальной астме (БА). Материалы и методы. В исследовании приняли участие 42 больных, наблюдавшихся с диагнозом перси-стирующей БА легкой и среднетяжелой формы. Все больные получали лечение ингаляционными глюкокортико-стероидами. Комплексное исследование включало оценку контроля астмы, функции внешнего дыхания до и после проведения 3-минутной пробы изокапнической гипервентиляции холодным (-20°С) воздухом (ИГХВ), анализ индуцированной и спонтанно продуцируемой мокроты с определением цитоза, клеточного состава и концентрации IL-1b, IL-8, TNFa, IL-13, IL-18, IL-5, IL-10 исходно и после пробы ИГХВ. Результаты. По результатам ответа на пробу ИГХВ больные были распределены в две группы: 1 группа (n=20) с отсутствием реакции на ИГХВ, 2 группа (n=22) с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП) (ДОФВ1 =-4,2±1,2 и -15,3±1,7%, соответственно, р=0,001). Больные были сопоставимы по уровню контроля астмы (АСТ 19,6±1,4 и 19,1±1,3 баллов, соответственно, р>0,05) и функции внешнего дыхания (ОФВ1 94,1±3,1 и 101,2±3,9% долж., соответственно, р>0,05). При анализе цитограмм мокроты больные обеих групп характеризовались смешанным паттерном бронхиального воспаления с многочисленным пулом эозинофилов (4,65±1,49 и 7,0±2,0%, соответственно, р>0,05) и нейтрофилов (57,0±2,18 и 52,2±2,96%, соответственно, р>0,05). В ответ на пробу ИГХВ во 2 группе наблюдалось увеличение цитоза (на 0,04±0,21 и 0,94±0,23 клеток/мкл, соответственно, р<0,01), в обеих группах снижалось число клеток бронхиального эпителия (на 2,94±1,27 и 2,76±1,44%, соответственно, р>0,05). У больных 2 группы найдена тесная связь между базовым содержанием эпителиоцитов мокроты и ОФВ1/ЖЕЛ (r=-0,57; р=0,009); СОС25 75 (r=-0,47; р=0,048), а также между числом макрофагов и нейтрофилов (r=-0,86; р=0,000001), свидетельствующая о доминирующей роли нейтрофилов в реализации ХГДП. Под влиянием холодового триггера во 2 группе, по отношению к первой, регистрировалось значимое повышение уровня TNFa, концентраций IL-1b и IL-8. В общей группе больных выявлена тесная корреляция между уровнем контроля болезни (АСТ) и изменениями в концентрации IL-1b после пробы ИГХВ (r=-0,34; р=0,043), а также между исходной концентрацией TNFa в мокроте больных и выраженностью бронхоконстрикторной реакции на вдыхание холодного воздуха (r=0,35; р=0,036). Заключение. Высказано предположение о нейтрофильном пуле бронхов больных с ХГДП как критическом факторе развития дисбаланса в системе регулирующих бронхоспазм цитокинов Th2 и Th1 типов. В качестве дополнительного фактора стимуляции Th1 профиля цитокинов рассмотрены бронхиальные эпителиоциты, уменьшение количества которых обусловлено деструкцией, опосредующей высвобождение из клеток провоспалительных медиаторов.

Ключевые слова: бронхиальная астма, холодовая гиперреактивность дыхательных путей, эозинофильный воспалительно-клеточный паттерн, нейтрофилы, цитокины, клетки бронхиального эпителия.

Контактная информация

Алексей Борисович Пирогов, канд. мед. наук, доцент, старший научный сотрудник, лаборатория профилактики неспецифических заболеваний легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22. E-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Correspondence should be addressed to

Aleksey B. Pirogov, MD, PhD (Med.), Associate Professor, Senior Staff Scientist, Laboratory of Prophylaxis of Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation. E-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Для цитирования:

Пирогов А.Б., Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Афанасьева Е.Ю., Котова О.О., Шелудько Е.Г., Ушакова Е.В., Приходько А.Г., Перельман Ю.М. Клеточное воспаление и профиль цитокинов бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2020. Вып.75. С. 21-31. DOI: 10.36604/1998-5029-2020-75-21-31

For citation:

Pirogov A.B.. Naumov D.E., Gassan D.A., Afanaseva E.Yu., Kotova O.O., Sheludko E.G., Ushakova E.V., Prikhodko A.G., Perelman J.M. Cellular inflammation and the profile of bronchial cytokines in patients with bronchial asthma with cold airway hyperresponsiveness. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ=Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2020; (75):21-31 (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2020-75-21-31

CELLULAR INFLAMMATION AND THE PROFILE OF BRONCHIAL CYTOKINES IN PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA WITH COLD AIRWAY

HYPERRESPONSIVENESS

A.B.Pirogov, D.E.Naumov, D.A.Gassan, E.Yu.Afanaseva, O.O.Kotova, E.G.Sheludko, E.V.Ushakova,

A.G.Prikhodko, J.M.Perelman

Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk,

675000, Russian Federation

SUMMARY. Aim. To study the relationship between the structure of the inflammatory-cell pattern and the profile of respiratory cytokines with the nature of their changes in response to acute cold exposure in asthma. Materials and methods. 42 patients with a diagnosis of persistent mild-to-moderate asthma were observed. All patients were treated with inhaled glucocorticosteroids. The comprehensive study included the assessment of asthma control, lung function before and after a 3-minute test of isocapnic hyperventilation with cold (-20°C) air (IHCA), the analysis of induced and spontaneously produced sputum with determination of cytosis, cell composition and concentration of IL-1b, IL-8, TNFa, IL-13, IL-18, IL-5, IL-10 initially and after the IHCA test. Results. According to the results of the response to the IHCA, the patients were divided into two groups: the 1st group (n=20) was with no reaction to IHCA, the 2nd group (n=22) with cold airway hyperresponsiveness (CAHR) (AFEVt =-4.2±1.2 and -15.3±1.7%, respectively, p=0.001). The patients were comparable in terms of asthma control (ACT 19.6±1.4 and 19.1±1.3 points, respectively, p>0.05) and lung function (FEVt 94.1±3.1 and 101.2±3.9% pred., respectively, p>0.05). When analyzing sputum cytograms, the patients of both groups were characterized by a mixed pattern of bronchial inflammation with a large pool of eosinophils (4.65±1.49 and 7.0±2.0%, respectively, p>0.05) and neutrophils (57.0±2.18 and 52.2±2.96%, respectively, p>0.05). In response to the IHCA, an increase in cytosis was observed in the 2nd group (by 0.04±0.21 and 0.94±0.23 cells/mcL, respectively, р<0.01), and the number of bronchial epithelial cells decreased in both groups (by 2.94±1.27 and 2.76±1.44%, respectively, p>0.05). In patients of the 2nd group, a close relationship was found between the baseline content of sputum epithelial cells and FEVj/FVC (r=-0.57; p=0.009); MEF25-75 (r=-0.47; p=0.048), as well as between the number of macrophages and neutrophils (r=-0.86; p=0.000001), which indicated the dominant role of neutrophils in the implementation of CAHR. Under the influence of the cold trigger, a significant increase in TNFa levels, IL-1b and IL-8 concentrations were registered in group 2 in comparison to the 1st group. In the general group of patients, a close correlation was found between the level of asthma control (ACT) and changes in the IL-1b concentration after the IHCA (r=-0.34; p=0.043), as well as between the initial concentration of TNFa in the sputum of patients and the severity of the bronchoconstrictor reaction to inhaled cold air (r=0.35; p=0.036). Conclusion. It is suggested that the neutrophil pool of the bronchi of patients with CAHR is a critical factor in the development of an imbalance in the system of Th2 and Th1 types of cytokines regulating broncho-spasm. Bronchial epithelial cells were considered as an additional factor for stimulating the Th1 profile of cytokines. The decrease in the number of these cells is caused by destruction mediating the release of proinflammatory mediators from the cells.

Key words: bronchial asthma, cold airway hyperresponsiveness, eosinophilic inflammatory cell pattern, neutrophils, cytokines, bronchial epithelial cells.

Каскад свободнорадикальных реакций, формирую- кинов [3, 4]. Установлено, что воздействие на дыха-щийся при оксидативном стрессе при бронхиальной тельную систему больных БА низких температур ат-астме (БА) приводит к окислительному повреждению мосферного воздуха с формированием всех жизненно важных молекул - белков, липидов, гиперреактивности бронхов на холодовой триггер, со-нуклеиновых кислот, обусловливает нарушение струк- провождается увеличением концентрации в индуциро-туры и функции биомембран, деструкцию паренхимы ванной мокроте (ИМ) пациентов IL-10, IL-5 и IL-1b [5]. респираторного тракта [1, 2]. Провоспалительные эф- Данное обстоятельство согласуется с концепцией ан-фекты оксидантов связаны со способностью модифи- тагонистических и синергических взаимоотношений в цировать активность нуклеарного фактора kappa B патогенезе БА цитокинов Th2 и Th1 типов. Ранее было (NF-kB) - одного из главных транскрипционных фак- показано влияние на ^2-ответ специфичного для торов, отвечающих за адаптивные реакции клеток и ас- астмы транскрипционного фактора GATA-3, который социированного с активностью воспаления при астме участвует в индукции экспрессии Тh2-цитокинов, диф-[3, 4]. ференцировке CD4 T-клеток в клетки Th2 типа, инги-

Хроническое воспаление и бронхиальная гипер- бировании ТЫ-специфичных факторов, опосредуя реактивность, развивающиеся при БА, могут быть такие компоненты клинического течения болезни, как спровоцированы влиянием различных триггеров - ин- гиперреактивность и ремоделирование бронхов [4, 6, дукторов генерации активных форм кислорода и дру- 7]. При этом не отрицается участие в аллергическом гих медиаторов клеточного окисления, выступающих воспалении дыхательных путей NF-kB-зависимых в качестве сигнальных молекул, регулирующих актив- ТЫ-цитокинов, что подтверждается резким увеличе-ность NF-kB и экспрессию провоспалительных цито- нием связывающей активности NF-kB у больных БА

[4]. Следует принять во внимание тот факт, что у астматиков с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП), в низкотемпературные сезоны года снижение противовирусного иммунитета, отчасти связанное с активацией NF-kB и экспрессией генов про-воспалительных цитокинов, может служить причиной персистенции инфекции в дыхательных путях и рассматриваться как один из независимых механизмов неконтролируемого течения болезни [4].

Несмотря на проводимые в течение десятилетий исследования за рубежом и в России, проблема эндогенной регуляции воспаления, хемотаксиса, пролиферации, дифференцировки, апоптоза и функционирования моноцитов, лимфоцитов, гранулоцитов, поддержания нарушенного гомеостаза и иммунитета при БА в настоящий момент не утратила своей значимости. Остаётся открытым вопрос о соотношении статусов клеточного и гуморального воспаления у пациентов БА с гиперреактивностью бронхов на холо-довой триггер.

Целью настоящей работы явилась оценка взаимосвязи динамических изменений структуры бронхиального клеточного воспаления и профиля цитокинов у больных БА с гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой стимул.

Материалы и методы исследования

Проведено комплексное обследование 42 больных (средний возраст 38,5±2,8 лет) с ранее установленным диагнозом персистирующей БА легкой и среднетяже-лой формы, согласно критериям GINA [8].

В исследование включались лица обоего пола в возрасте до 60 лет с объёмом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) более 70% от должного значения при базовом спирометрическом исследовании, получавшие терапию ингаляционными глюкокортико-стероидами в суточной дозе <1000 мкг/сут в пересчёте по бекламетазону в течение не менее 4 недель до момента включения в исследование. От всех больных получено письменное информированное согласие на участие и обработку данных.

Дизайн работы, помимо сбора анамнеза и объективных данных, предполагал стандартное мониторирова-ние клинических симптомов БА при помощи вопросника Asthma Control Test (АСТ, Quality Metric Inc., 2002); базовое исследование вентиляционной функции легких с анализом кривой поток-объем форсированного выдоха при рутинной спирометрии (Easy on PC, ndd Medizintechnik AG, Швейцария) с последующей оценкой реакции дыхательных путей на холо-довой стимул при проведении стандартной 3-минутной изокапнической гипервентиляции холодным (-20°С) воздухом (ИГХВ) [9]; сбор образцов ИМ в день, предшествующий дню проведения бронхопровокационной пробы ИГХВ, и спонтанно продуцируемой мокроты непосредственно после пробы. В образцах мокроты определяли клеточный состав и содержание интерлей-

кинов (ГЬ). Цитоз мокроты исследовали путём анализа количества клеток в 1 мкл мокроты. Клеточный состав в цитологических мазках оценивался при помощи све-тооптической иммерсионной микроскопии, с подсчётом не менее 400 клеток в 100 полях зрения в центральных и периферических частях препарата. Число найденных клеток выражали в процентах, по результатам проводилось формирование цитограмм [10]. Концентрацию ГЬ-5, ГЬ-13, ГЬ-1Ь, ТОТа, ГЬ-8, ГЬ-10 и ГЬ-18 в мокроте исходно и после пробы ИГХВ определяли при помощи проточного цитометра BD FAC-SCanto II (BD, США) с использованием набора для мультиплексного анализа LEGENDPlex (BioLegend, США) [5].

Статистический анализ полученного материала проводился на основе стандартных методов вариационной статистики. Для определения достоверности различий использовали непарный и парный критерий t (Стьюдента), в случаях негауссовых распределений -непараметрические критерии Колмогорова-Смирнова, Манна-Уитни, при парном сравнении - критерий Уил-коксона. С целью определения степени связи между двумя случайными величинами проводили классический корреляционный анализ, рассчитывали коэффициент корреляции (г), в случае негауссовых распределений проводился корреляционный анализ по Спирмену либо Кенделу Для всех величин принимались во внимание уровни значимости (р) 0,05; 0,01; 0,001.

Результаты исследования и их обсуждение

Из 42 больных, включённых в исследование, 22 (52%) имели чрезмерную реакцию бронхов в ответ на холодовую бронхопровокацию, с падением ОФВ1 на 10% и более от базовых значений показателя. Данный признак был основным при распределении больных в группы: 1 группу (20 человек) составили лица с отрицательной реакцией дыхательных путей на холодовой стимул, во 2 группу (22 человека) вошли пациенты с положительной реакцией на пробу ИГХВ - наличием ХГДП (табл. 1). По основным антропометрическим параметрам, базовым показателям вентиляционной функции легких, а также приросту ОФВ1 в ответ на введение Р2-агониста короткого действия (сальбутамол, 400 мкг) группы статистически достоверно не различались (табл. 1). Среднее количество баллов при тестировании по вопроснику АСТ у пациентов 1 и 2 групп не имело значимых различий и свидетельствовало о недостаточном уровне контроля над болезнью на фоне проводимой терапии.

В цитограммах мокроты больных после проведения пробы ИГХВ отмечено достоверное увеличение цитоза у больных 2 группы (табл. 2). Количество ведущих эффекторов воспаления - эозинофильных и нейтрофиль-ных гранулоцитов - у представителей обеих групп как до, так и после пробы ИГХВ было относительно высоким с тенденцией к дальнейшему увеличению числа

эозинофилов при манифестации ХГДП во 2 группе. Ко- всего, вследствие оксидативного повреждения и де-личество клеток бронхиального эпителия, напротив, в струкции эпителиоцитов (табл. 2). обеих группах после пробы уменьшалось, вероятнее

Таблица 1

Основные клинико-функциональные данные у больных БА (М±m; М^1; q2])

Показатель Общая группа (n=42) 1 группа (n=20) 2 группа(n=22) р

Возраст 38,4±2,0 38,5±2,8 38,4±2,8 >0,05

Пол (ж/м), чел. 22/20 12/8 10/12 >0,05

Число курящих, чел. / (%) 14 (33) 6 (30) 8 (36) >0,05

Стаж курения 11,9±3,1 13,1±4,1 9,7±5,2 >0,05

ОФВ1/ЖЕЛ, % 74,2±1,1 74,8±1,5 73,7±1,7 >0,05

ОФВ1, % долж. 97,3±2,5 94,1±3,1 101,2±3,9 >0,05

СОС25-75, % долж. 72,7±3,5 68,8±4,3 76,1±5,4 >0,05

ДОФВ1 ИГХВ, % -9,05 [-12,9; -6,0] -4,2±1,2 -15,3±1,7 0,0011

ДОФВ1 БЛ, % 9,5 [4,0;15,0] 9,0±1,7 14,5±3,1 >0,05

АСТ, баллы 19,3±0,91 19,6±1,4 19,1±1,3 >0,05

Примечание: здесь и далее р - достоверность различий показателей между 1 и 2 группами; БЛ - изменение показателя в ответ на введение бронхолитика; ИГХВ - изменение показателя в ответ на пробу ИГХВ.

Таблица 2

Показатели цитоза и клеточного состава мокроты (М±m)

Показатель 1 группа 2 группа

Базовый После ИГХВ Базовый После ИГХВ

Цитоз (количество клеток/1 мкл) 2,15±0,30 2,19±0,26 2,7±0,48 3,33±0,54*

Изменение цитоза после ИГХВ (количество клеток/1 мкл) - 0,04±0,21 - 0,94±0,23**

Нейтрофилы, % 57,0±2,18 57,4±2,65 52,2±2,96 54,7±2,8

Макрофаги, % 22,0±1,76 24,2±1,73* 26,6±2,50 26,3±2,5

Эозинофилы, % 4,7±1,49 4,6±1,81 7,0±2,0 8,4±1,7

Лимфоциты, % 4,0±0,55 3,9±0,57 4,7±0,50 3,5±0,52

Эпителиоциты, % 11,9±1,5 9,2±1,1* 8,8±1,2 6,0±1,3*

Примечание: здесь и далее звёздочка (*) - достоверность различий показателей между базовыми значениями и после пробы ИГХВ (р<0,05); ** - достоверность различий показателей между группами (р<0,01).

Судя по количественному соотношению клеточных элементов внутри популяции гранулоцитов, воспаление бронхов у больных 1 и 2 групп может быть отнесено к эозинофильному паттерну, характеризующемуся умеренной деструкцией бронхиального эпителия [11]. Деструкция эпителия во 2 группе превосходила таковую в 1 группе, на это указывало исходно более низкое содержание покровных клеток в ИМ пациентов 2 группы. У последних найдена тесная связь между базовым содержанием эпителиоцитов в ИМ и спирометрическими показателями бронхиальной проходимости ОФВ1/ЖЕЛ (г=-0,57, р=0,009), СОС25-75 (г=-0,47,

р=0,048). Ранее было показано, что эпителиальная деструкция оказывает непосредственное влияние на развитие бронхоспастической реакции [12], способствуя формированию и поддержанию гиперреактивности бронхов, индукции Th1 и, преимущественно, Th2 иммунного ответа. Согласно данным ряда авторов, под воздействием агрессивных агентов в эпителиоцитах резко возрастает экспрессия провоспалительных цито-кинов, отмечаются высокие уровни продукции поверхностных клеточных рецепторов, хемоаттрактантов, гранулоцитарно-макрофагального колониестимули-рующего фактора (GM-CSF), приверженность к осо-

бому фенотипу антиген-презентирующих дентритных клеток, ассоциированному с гиперпродукцией ^-4 и ^-5 и связанному с отдельной субпопуляцией легочных дентритных клеток, избирательно направляющей дифференцировку ТМ-лимфоцитов по ТЬ2 пути с экспрессией рецептора тирозиновых киназ CD117 (е/кй) в качестве мембранного маркера [13, 14].

При комбинированном увеличении числа эозино-филов >2% и числа нейтрофилов >40% в центре внимания находится нейтрофилия бронхиального воспаления, сопряжённая с гиперпродукцией ^-1Ь, воспалительного белка М1Р-3 alpha/CCL20 и ухудшением лёгочных функций [15]. Следовательно, недостаточный уровень контроля над симптомами болезни у больных в данном исследовании зависел, в том числе,

Базовые концентрации цитокинов (пг/мл) в

Известно, что с помощью ^-8, ассоциирующегося с сочетанием у больных БА бронхиального нейтро-фильного и системного воспаления [16, 17], осуществляется праймирование респираторного взрыва нейтрофилов [18]. В качестве хемокина ГЬ-8 играет ключевую роль в хемоаттракции нейтрофилов: стимулирует миграцию нейтрофилов из кровеносного русла в очаг воспаления, повышает в них концентрацию внутриклеточного Са2+, что обеспечивает движение лейкоцитов и активирует пентозофосфатный шунт в этих клетках, вызывая продукцию свободных радикалов, дегрануляцию и экзоцитоз нейтрофильных ферментов [19]. Интеграция ^-8 с ^-1, GM-СSF, ТОТа и другими провоспалительными медиаторами составляет цитокиновый фон, активирующий функции ней-трофилов [19]. Следует отметить, что активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют и продуцируют цитокины - нейтрофилокины (GM-СSF, TNFа, ЕИ, IL-6, IL-8), участвующие в кооперативном взаи-

и от активации функции нейтрофилов в воспалительном паттерне бронхов, обусловленной превышением 40% доли этих клеток в бронхиальном инфильтрате. Выявленное существенное увеличение в ответ на пробу ИГХВ у пациентов 2 группы концентраций IL-1b и IL-8 (табл. 3) было связано с приоритетной ролью нейтрофилов в реализации ХГДП. Уровни IL-1b и IL-8 в ИМ таких больных после бронхопровокационной пробы обнаруживали взаимосвязь с показателем нарастающего под воздействием холодового стимула цитоза (R=0,59, р=0,016 и R=0,56, р=0,024, соответственно). Также, на общей группе больных наблюдалась тесная корреляция между уровнем контроля болезни, по данным АСТ, и изменениями в концентрации IL-1b после пробы ИГХВ (r=-0,34; р=0,043).

Таблица 3

мокроте и после пробы ИГХВ (Me /Q1; Q3/)

модействии клеток фагоцитарной системы и действующие паракринно на макрофаги, аутокринно - на ней-трофилы [20]. При этом экспрессия IL-8, IL-10, TNFa и других хемокинов находится под регулирующим влиянием ядерного фактора NF-kB, влияющего и на многочисленные гены, задействованные в иммунном, острофазовом и воспалительном ответах [3].

Останавливаясь на значении NF-kB в патогенезе астматической бронхоконстрикции, уместно привести ссылки на примеры, свидетельствующие о стимулированной экспрессии NF-kB не только соединительнотканными, но и паренхиматозными клетками дыхательных путей. Так, в исследованиях in vivo показана возможность индукции NF-kB бронхиальными эпителиоцитами, вследствие чего в бронхоальвеоляр-ной лаважной жидкости больных БА обнаруживается повышенное содержание IL-1 и IL-1b [21]. С помощью иммуногистохимических методов зафиксированы случаи вдвое более частого нахождения в эпителиальных

Показатель 1 группа 2 группа

IL-5 1,23 /0,76; 1,56/ 1,35 /0,99; 2,03/ 1,25 /0,92; 1,48/ 1,21 /0,92; 1,99/

IL-13 6,82 /5,13; 9,99/ 8,96 /6,94;12,94/ 8,29 /5,50; 11,25/ 6,92 /5,17; 10,38/

IL-1ß 467,21 /222,04; 1088,09/ 459,75 /176,25; 841,36/ 487,92 /239,80; 814,33/ 722,84 /253,82; 1295,06/

TNFa 4,71 /3,39; 11,26/ 3,52 /1,84; 6,85/ 4,95 /3,39; 8,03/ 8,03 /3,39; 15,72/ р<0,05

IL-8 11050,7 /3431,1; 20277,6/ 10566,0 /3830,0; 18151,7/ 9510,2 /5150,1; 20371,4/ 12219,5 /4687,8; 18329,0/

IL-10 4,78 /2,45; 8,12/ 6,73 /5,37; 10,21/ 6,78 /3,98; 8,66/ 6,49 /4,69;10,11/

IL-18 407,90 /238,60; 854,88/ 520,20 /287,12; 897,93/ 501,05 /299,60; 884,37/ 580,39 /273,75; 1187,70/

Примечание: значения показателей в числителе - до пробы, в знаменателе - после пробы.

клетках больных БА признаков активированного состояния NF-kB по сравнению с контролем [4]. Экспрессия NF-kB бронхиальным эпителием индуцирует развитие гиперреактивности бронхов, связанной с эпителиальной продукцией бронхоконстрикторных белков [21], подавляет антивирусную и иммуномодуляторную активность интерферона в респираторном тракте [4, 22]. В исследовании in vitro, выполненном C.Pantano et al. [23], показано, что в дыхательных путях трансгенных мышей, экспрессирующих индуцируемую докси-циклином конститутивно активную версию IKK-P, приводящую к активации NF-kB, происходит усиление гиперчувствительности эпителиальных клеток и утолщение лейомиоцитов мышечного слоя при отсутствии эозинофилии слизистой оболочки и режима сенсибилизации к антигену. По наблюдению авторов, с инги-бированием экспрессии NF-kB бронхиальным эпителием связано ослабление аллергического воспаления дыхательных путей [23].

Экспрессии и активации NF-kB способствует TNFa - провоспалительный цитокин, концентрация которого у больных 2 группы в ответ на пробу ИГХВ была достоверно выше, чем у больных 1 группы (табл. 3). Как известно, роль молекулы - маркера иммунопатологических процессов, характерных для БА, отводится бифункциональному ферменту CD38, который сочетает в себе активность рибозилциклазы аденозиндифосфата (АДФ) и гидролазы циклической АДФ-рибозы (цАДФР) и экспрессируется клетками иммунной системы, а также лейомиоцитами сосудов и бронхов и регулируется многочисленными воспалительными медиаторами, включая TNFa [11]. Вызванная TNFa экспрессия CD38 приводит к активации NF-kB, потенцируя экспрессию множества провоспалительных генов с увеличением сократимости гладких мышц, изменением сопротивления воздушного потока дыхательных путей, что способствует развитию бронхиальной обструкции [24, 25]. В общей группе в настоящем исследовании нами обнаружена корреляция между исходной концентрацией TNFa в мокроте больных и выраженностью бронхоконстрикторной реакции в ответ на воздействие холодного воздуха (r=0,35; р=0,036).

Возможность прямого взаимодействия с гладкомы-шечными клетками бронхов принадлежит цитокину Th2 типа IL-13, регулирующему экспрессию CD38 на лейомиоцитах и способствующему, как и TNFa, реализации гиперергического ответа этих клеток на бронхо-констрикторы [24-26]. По нашим данным, у пациентов с ХГДП изменение уровня IL-13 под влиянием холодо-вого воздействия не регистрировалось (табл. 3), что может быть объяснено инертностью динамики содержания в бронхах лимфоцитов, количество которых после бронхоспазма не отличалось от исходного (табл. 2). Остается неизвестным факт наличия в лимфоидной популяции дыхательных путей больных с ХГДП субпопуляции CD38+ лимфоцитов, обладающих низким

пролиферативным потенциалом, но высокой способностью к секреции ГЬ-13 [27].

Плейотропным провоспалительным цитокином, стимулирующим продукцию №N7, GM-СSF, ЮТа, ГЬ-1, ГЬ-2, молекул адгезии и факторов апоптоза, увеличивающим пролиферативную активность Т-лимфоцитов, повышающим литическую активность ЫК-клеток, участвующим в формировании клеточного и гуморального иммунитета, ТЫ и ТЬ2 иммунного ответа является ГЬ-18 [28], тенденция к повышению концентрации которого отмечалась как у больных с ХГДП, так и у пациентов из группы сравнения (табл. 3). Одновременно во 2 группе выявлялась взаимосвязь между уровнями ГЬ-18 и цитоза в мокроте после пробы ИГХВ ^=0,56; р<0,02). Синхронность в увеличении продукции ГЬ-18 у представителей обеих групп с наибольшей вероятностью обусловлена широким спектром биологических эффектов этого уникального цитокина, его универсальным участием в патогенезе воспалительных заболеваний и атопических реакций, к числу которых принадлежит и атопическая БА [28, 29].

Продукция ГЬ-1Ь и ТОТа потенцирует моноцито-поэз, находящийся под контролем группы ростовых факторов. Специализированным фактором роста для мононуклеарных фагоцитов является GM-СSF, продуцентами которого служат не только стромальные клетки красного костного мозга, фибробласты [30], но и активированные нейтрофилы и клетки бронхиального эпителия при БА. В качестве факторов, усиливающих моноцитопоэз, выступают и те провоспалительные цитокины, которые синтезируются и секретируются самими макрофагами [30]. Влияние нейтрофилокинов на макрофаги определяет смену клеточных популяций в очаге воспаления, а также обеспечивает функциональную преемственность между поли- и мононуклеарными фагоцитами [20].

Обнаруженные нами различия в осуществлении функциональной преемственности фагоцитов дыхательных путей обследованных больных заключались в следующем. У больных 1 группы после пробы ИГХВ наблюдался прирост числа макрофагов, сопровождающийся активацией мононуклеарного фагоцитоза и переходом нейтрофильного воспаления в макрофагальное. Индукция макрофагов, следовательно, служила морфологическим выражением отрицательной реакции бронхов на холодовой триггер. Количество макрофагов в воспалительном паттерне пациентов 2 группы в ответ на пробу ИГХВ не повышалось (табл. 2), при этом в цитограммах прослеживалась обратная корреляционная связь между показателями числа нейтрофилов и макрофагов (г=-0,86, р=0,000001). Данное обстоятельство свидетельствовало о преобладающей роли в реализации ХГДП ней-трофилов - ключевых эффекторов холодового оксидативного стресса и инициации экспрессии ГЬ-1Ь, ГЬ-8, ТОТа на фоне менее выраженного участия в бронхоспазме медиаторов макрофагов.

Принадлежность воспалительного паттерна больных с ХГДП к эозинофильному типу и активность эо-зинофильного сегмента воспаления, по-видимому, не являлись критическими факторами, обеспечивающими морфофункциональную основу бронхоспазма. Подтверждением данного предположения может служить найденная обратная корреляция между количеством нейтрофилов и эозинофилов ИМ (г=-0,68, р=0,0009). Кроме того, у больных 2 группы при ответе на холодо-вое воздействие отсутствовала динамика уровня ЕL-5 (табл. 3). В связи с экспрессией рецепторов преимущественно на эозинофилах, ЕL-5 рассматривается как основной маркер эозинофильного воспаления - медиатор дифференцировки эозинофилов из костномозговых клеток-предшественников, активации эозинофильной дегрануляции и секреции, ингибирования апоптоза [31]. Отсутствие изменений в концентрации ЕL-5 может трактоваться как отражение низкой модуляции функциональной активности эозинофилов при холодо-вом бронхоспазме. Уровень другого ТЪ2 цитокина - ЕL-10, участвующего в регуляции аллергического воспаления, в ответ на пробу ИГХВ у пациентов с ХГДП также не отличался от базового уровня (табл. 3). В литературе приводятся сведения о том, что секрети-рующие ЕL-10 CD4 Т-хелперы участвуют в регуляции воспаления и ТЪ2-индуцированной гиперреактивности дыхательных путей [32]. Так, у сенсибилизированных овальбумином мышей установлена связь между уменьшением концентрации ЕL-10, играющего ингибирую-щую роль при аллергической астме [32], и активацией экспрессии ОТ-кВ в эпителии бронхов [21].

Заключение

Таким образом, значимость ЕL-5, ЕL-10, ЕL-13 для

реализации холодового бронхоспазма оказалась меньшей, чем роль IL-1b, IL-8, TNFa, IL-18, активирующих функцию нейтрофилов. Нейтрофилы, в многочисленном количестве обнаруженные в ИМ у больных БА с ХГДП, могут трактоваться как доминирующие регуляторы смены фаз воспалительного ответа на холодовой триггер. Характеристиками такого ответа при манифестации ХГДП служили: отсутствие значимого прироста уровня бронхиальных макрофагов после пробы и тесная взаимосвязь гиперпродукции IL-1b и IL-8 с нарастанием цитоза в ответ на холодовую бронхопрово-кацию, основанном на высокой доле нейтрофилов в клеточном инфильтрате. Нейтрофильный пул паттерна воспаления бронхов пациентов с ХГДП, вероятнее всего, выступает фактором, влияющим на развитие дисбаланса в системе связанных с бронхоспазмом ци-токинов. В качестве еще одного фактора индукции Th1 цитокинов и сдвига гуморального воспаления в Th1 цитокиновый профиль могут рассматриваться клетки бронхиального эпителия, уменьшение количества которых при ХГДП сопряжено с эпителиальной деструкцией, паренхиматозной модификацией дыхательных путей, экспрессией фактора NF-kB и высвобождением провоспалительных медиаторов при оксидативном повреждении.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest.

Исследование проводилось без участия спонсоров

This study was not sponsored.

ЛИТЕРАТУРА

1. Соодаева С.К., Климанов И.А. Нарушения окислительного метаболизма при заболеваниях респираторного тракта и современные подходы к антиоксидантной терапии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. №1. С.34-38.

2. Соодаева С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания // Пульмонология. 2012. Т.22, №1. С.5-10. doi: 10.18093/0869-0189-2012-0-1-5-10

3. Маянский А.Н., Маянский Н.А, Заславская М.И. Нуклеарный фактор-kB и воспаление // Цитокины и воспаление. 2007. Т.6, №2. С.3-9.

4. Куликов Е.С., Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Деев И.А., Селиванова П.А., Федосенко С.В., Кириллова Н.А. Молекулярные механизмы тяжелой бронхиальной астмы // Молекулярная медицина. 2013. №2. С.24-32.

5. Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Афанасьева Е.Ю., Котова О.О., Шелудько Е.Г., Ушакова Е.В. Особенности цито-кинового профиля индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой при холодовом воздействии // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019. Вып.72. С.8-15. doi: 10.12737/article_5d09d1aff1f5f6.43795360

6. Kiwamoto T., Ishii Y., Morishima Y., Yoh K., Maeda A., Ishizaki K., Iizuka T., Hegab A.E., Matsuno Y., Homma S., Nomura A., Sakamoto T., Takahashi S., Sekizawa K. Transcription factors T-bet and GATA-3 regulate development of airway remodeling // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. Vol.174, №2. Р.142-151. doi: 10.1164/rccm.200601-079oc

7. Zhu J., Yamane H., Cote-Sierra J., Guo L., Paul W.E. GATA-3 promotes Th2 responses through three different mechanisms: induction of Th2 cytokine production, selective growth of Th2 cells and inhibition of Th1 cell-specific factors // Cell Res. 2006. Vol.16, №1. Р.3-10. doi: 10.1038/sj.cr.7310002

8. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2018 update). URL: www.ginasthma.org

9. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Даль-

наука; 2011. 204 с.

10. Bakakos P., Schleich F., Alchanatis M., Louis R. Induced sputum in asthma: From bench to bedside // Curr. Med. Chem. 2011. Vol.18, №10. P.1415-1422. doi: 10.2174/092986711795328337

11. Пирогов А.Б., Гассан Д.А., Зиновьев С.В., Приходько А.Г., Колосов В.П., Перельман Ю.М. Деструкция эпителия бронхов у больных тяжелой бронхиальной астмой при различных паттернах воспаления и холодовой гиперреактивности дыхательных путей // Терапевтический архив. 2019. Т.91, №3. С.31-35. doi: 10.26442/00403660.2019.03.000091

12. Pirogov A.B., Zinov'ev S.V., Perelman J.M., Prikhodko A.G., Kolosov V.P. Destructive-cytolytic activity of bronchial epithelium and its influence on the development of cold airway hyperresponsiveness in patients with asthma // Re-spirology. 2017. Vol.22, Suppl.3. P.172-172. doi: 10.1111/resp.13207_228

13. Конищева А.Ю., Гервазиева В.Б., Лаврентьева Е.Е. Особенности структуры и функции респираторного эпителия при бронхиальной астме // Пульмонология. 2012. Т.22, №5. С.85-91. doi: 10.18093/0869-0189-2012-0-5-9298

14. Hashimoto S., Matsumoto K., Gon Y., Takahashi N. Update on airway inflammation and remodeling in asthma // Allergy Clin. Immunol. Int. 2007. Vol.19, №5. Р.178-174. doi:10.1027/0838-1925.19.5.178

15. Hastie A.T., Moore W.C., Meyers D.A., Vestal P.L., Li H., Peters S.P., Bleecker E.R. Analyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol.125, №5. Р. 1028-1036. doi: 10.1016/j.jaci.2010.02.008

16. Puthothu B., Krueger M., Heinze J., Forster J., Heinzmann A. Impact of IL8 and IL8-receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections // Clin. Mol. Allergy. 2006. Vol.4, №2. doi: 10.1186/14767961-4-2

17. Wood L.G., Baines K.I., Fu J. Scott H.A., Gibson P.G. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma // Chest. 2012. Vol.142, №1. Р.86-93. doi: 10.1378/chest.11-1838

18. Маянский А.Н. НАДФ-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция // Цитокины и воспаление. 2007. Т.6, №3. С.3-13.

19. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2008. №6. С.5-8.

20. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология. 2000. Т.21, №5. С.11-17.

21. Sheller J. R., Polosukhin V.V., Mitchell D., Cheng D.-S., Stokes Peebles R., Blackwell T.S. NF-kB induction in airway epithelium increases lung inflammation in allergen challenged mice // Exp. Lung Res. 2009. Vol.35, №10. Р.883-895. doi: 10.3109/01902140903019710

22. Wei L., Sandbulte M.R., Thomas P. G., Webby R. J., Homayouni R., Pfeffer L. M. NFkappa B negatively regulates interferon-induced gene expression and anti-influenza activity // J. Biol. Chem. 2006. Vol.281, №17. Р.11678-11684. doi: 10.1074/jbc.m513286200

23. Pantano C., Ather J.L., Alcorn J.F., Poynter M.E., Brown A.L., Guala A.S., Beuschel S.L., Allen G.B., Whittaker L.A., Bevelander M., Irvin C.G., Janssen-Heininger Y.M. Nuclear factor-kappaB activation in airway epithelium induces inflammation and hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. Vol.177, №9. Р.959-969. doi: 10.1164/rccm.200707-1096oc

24. Соловьева И.А., Собко Е.А., Крапошина А.Ю., Демко И.В., Салмина А.Б. Современные представления о роли CD38 в патогенезе бронхиальной астмы // Пульмонология. 2013. Т.23, №5. С.81-84. doi: 10.18093/0869-01892013-0-5-81-84

25. Tirumurugaan K.G., Kang B.N., Panettieri R.A., Foster D.N., Walseth T.F., Kannan M.S. Regulation of the cd38 promoter in human airway smooth muscle cells by TNF-alpha and dexamethasone // Respir. Res. 2008. Vol.9:26. doi: 10.1186/1465-9921-9-26

26. Shore S.A., Moore P.E. Effects of cytokines on contractile and dilator responses of airway smooth muscle // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. Vol.29, №10. Р.859-866. doi: 10.1046/j.1440-1681.2002.03756.x

27. Scalzo-Inguanti K., Plebanski M. CD38 identifies a hypo-proliferative IL-13-secreting CD4+ T-cell subset that does not fit into existing naive and memory phenotype paradigms // Eur. J. Immunol. 2011. Vol.41, №5. Р.1298-1308. doi: 10.1002/eji.201040726

28. Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе // Медицинская иммунология. 2005. Т.7, №4. С.355-364.

29. Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 is a unique cytokine that stimulates both Th1 and Th2 responses depending on its cytokine milieu // Cytokine Growth Factor Rev. 2001. Vol.12, №1. P.53-72. doi: 10.1016/s1359-6101(00)00015-0

30. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. №5. С.4-7.

31. Иванчук И.И., Огородова Л.М., Сазонов Э.А., Кобякова О.С., Попова И.С., Копьева А.П. Влияние реком-бинантного интерлейкина-5 на апоптотическую гибель эозинофилов периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2004. Т.6, №1-2. С.117-120.

32. Oh J.W., Seroogy C.M., Meyer E.H., Akbari O., Berry G., Fathman C.G., Dekruyff R.H., Umetsu D.T. CD4 T-helper cells engineered to produce IL-10 prevent allergen-induced airway hyperreactivity and inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol.110, №3. Р.460-468. doi: 10.1067/mai.2002.127512

REFERENCES

1. Soodaeva S.K., Klimanov 1.А. Disorders of oxidative metabolism in respiratory diseases and modern approaches to antioxidant therapy. Аtmosfera. Pul'monologiya i allergologiya 2009; (1):34-38 (in Russian).

2. Soodaeva S.K. Free radical mechanisms of injury in respiratory disease. Russian Pulmonology 2012; 22(1):5-10 (in Russian). doi: 10.18093/0869-0189-2012-0-1-5-10

3. Mayansky A.N. NADPH-oxidase of neutrophils: activation and regulation. Tsitokiny i vospalenie=Cytokines and inflammation 2007; 6(3):3-13 (in Russian)

4. Kulikov E.S., Ogorodova L.M., Freidin M.B, Deev. I.A., Selivanova P.A., Fedosenko S.V., Kirillova N.A. Molecular mechanisms of severe asthma. Molekulyarnaya meditsina 2013; (2):24-32 (in Russian)

5. Naumov D.E., Gassan D.A, Afanas'eva E.Yu., Kotova O.O., Sheludko E.G., Ushakova E.V. Peculiarities of the cytokine profile of induced sputum in asthma patients under cold exposure. Bulleten'fiziologii ipatologii dyhania=Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2019; (72):8-15 (in Russian). doi: 10.12737/article_5d09d1aff1f5f6.43795360

6. Kiwamoto T., Ishii Y., Morishima Y., Yoh K., Maeda A., Ishizaki K., Iizuka T., Hegab A.E., Matsuno Y., Homma S., Nomura A., Sakamoto T., Takahashi S., Sekizawa K. Transcription factors T-bet and GATA-3 regulate development of airway remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174(2):142-151. doi: 10.1164/rccm.200601-079oc

7. Zhu J., Yamane H., Cote-Sierra J., Guo L., Paul W.E. GATA-3 promotes Th2 responses through three different mechanisms: induction of Th2 cytokine production, selective growth of Th2 cells and inhibition of Th1 cell-specific factors. CellRes. 2006; 16(1):3-10. doi: 10.1038/sj.cr.7310002

8. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2018 update). Available at: www.ginasthma.org

9. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dal'nauka; 2011 (in Rus-

10. Bakakos P., Schleich F., Alchanatis M., Louis R. Induced sputum in asthma: From bench to bedside. Curr. Med. Chem. 2011; 18(10):1415-1422. doi: 10.2174/092986711795328337

11. Pirogov A.B., Gassan D.A., Zinov'ev S.S., Prikhodko A.G., Kolosov V.P., Perelman J.M. Destruction of the bronchial epithelium in patients with severe asthma according to different patterns of inflammation and cold airway hyperre-sponsiveness. Ter. Arkh. 2019; 91(3):31-35 (in Russian). doi: 10.26442/00403660.2019.03.000091

12. Pirogov A.B., Zinov'ev S.V., Perelman J.M., Prikhodko A.G., Kolosov V.P. Destructive-cytolytic activity of bronchial epithelium and its influence on the development of cold airway hyperresponsiveness in patients with asthma. Respi-rology 2017; 22(Suppl.3):172-172. doi: 10.1111/resp.13207_228

13. Konishcheva A.Y., Gervazieva V.B., Lavrentyeva E.E. Changes in structure and function of respiratory epithelium in bronchial asthma. Russian Pulmonology 2012; 22(5):85-91 (in Russian). doi: 10.18093/0869-0189-2012-0-5-85-91

14. Hashimoto S., Matsumoto K., Gon Y., Takahashi N. Update on airway inflammation and remodeling in asthma. Allergy Clin. Immunol. Int. 2007; 19(5)178-174. doi: 10.1027/0838-1925.19.5.178

15. Hastie A.T., Moore W.C., Meyers D.A., Vestal P.L., Li H., Peters S.P., Bleecker E.R. Аnalyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125(5):1028-1036. doi: 10.1016/j.jaci.2010.02.008

16. Puthothu B., Krueger M., Heinze J., Forster J., Heinzmann A. Impact of IL8 and IL8-receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections. Clin. Mol. Allergy 2006; 4:2. doi: 10.1186/1476-7961-42

17. Wood L.G., Baines K.I., Fu J. Scott H.A., Gibson P.G. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma. Chest 2012; 142(1):86-93. doi: 10.1378/chest.11-1838

18. Mayansky A.N., Mayansky N.A., Zaslavskaya M.I. Nuclear factor-kappa B and inflammation. Tsitokiny i vospale-nie=Cytokines and inflammation 2007; 6(2):3-9 (in Russian)

19. Serebrennikova S., Seminskу I. The role of cytokines in the pathogenesis of diseases (part 1). Siberian Medical Journal (Irkutsk) 2008; (6):5-8 (in Russian).

20. Vasil'eva G.I., Ivanova IA., Tyukavkina S.Yu. Cooperative interaction of mono- and polynuclear phagocytes mediated by mono- and neutrophilokines. Immunologiya=Immunology 2000; 21(5):11-17 (in Russian).

21. Sheller J. R., Polosukhin V.V., Mitchell D., Cheng D-S., Stokes Peebles R., Blackwell T.S. NF-kB induction in airway epithelium increases lung inflammation in allergen challenged mice. Exp. Lung Res. 2009; 35(10):883-895. doi:

10.3109/01902140903019710

22. Wei L., Sandbulte M.R., Thomas P.G., Webby R.J., Homayouni R., Pfeffer L.M. NF kappa B negatively regulates interferon-induced gene expression and anti-influenza activity. J. Biol. Chem. 2006; 281(17):11678—11684. doi: 10.1074/jbc.m513286200

23. Pantano C., Ather J.L., Alcorn J.F., Poynter M.E., Brown A.L., Guala A.S., Beuschel S.L., Allen G.B., Whittaker L.A., Bevelander M., Irvin C.G., Janssen-Heininger Y.M. Nuclear factor-kappa B activation in airway epithelium induces inflammation and hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 177(9):959-969. doi: 10.1164/rccm.200707-1096oc

24. Solovyeva I.A., Sobko E.A., Kraposhina A.Y., Demko I.V., Salmina A.B. Current view on a role of CD38 for pathogenesis of bronchial asthma. Russian Pulmonology 2013; 23(5):81-84 (in Russian). doi: 10.18093/0869-0189-2013-0-581-84

25. Tirumurugaan K.G., Kang B.N., Panettieri R.A., Foster D.N., Walseth T.F., Kannan M.S. Regulation of the cd38 promoter in human airway smooth muscle cells by TNF-alpha and dexamethasone. Respir. Res. 2008; 9:26. doi: 10.1186/1465-9921-9-26.

26. Shore S.A., Moore P.E. Effects of cytokines on contractile and dilator responses of airway smooth muscle. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002; 29(10):859-866. doi: 10.1046/j.1440-1681.2002.03756.x

27. Scalzo-Inguanti K., Plebanski M. CD38 identifies a hypo-proliferative IL-13-secreting CD4+ T-cell subset that does not fit into existing naive and memory phenotype paradigms. Eur. J. Immunol. 2011; 41(5):1298-1308. doi: 10.1002/eji.201040726

28. Yakushenko E.V., Lopatnikova J.A., Sennikov S.V. IL-18 and immunity. Meditsinskaya Immunologiya=Medical Immunology (Russia) 2005; 7(4):355-364 (in Russian).

29. Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 is a unique cytokine that stimulates both Th1 and Th2 responses depending on its cytokine milieu. Cytokine Growth Factor Rev. 2001; 12(1):53-72. doi: 10.1016/s1359-6101(00)00015-0

30. Freidlin I.S. Paracrine and autocrine mechanisms of cytokine immunoregulation. Immunologia=Immunologiy 2001; (5):4-7 (in Russian).

31. Ivanchuk L.I., Ogorodova L.M., Sazonov A.E., Lesheva I.S., Koljeva A.P., Petrova I.V., Malyshev I.Yu.The influence of recombinant interleukin-5 on eosinophil apoptosis in patients with bronchial asthma. Meditsinskaya Immunol-ogiya=Medical Immunology (Russia) 2004; 6(1-2):117-120 (in Russian).

32. Oh J.W., Seroogy C.M., Meyer E.H., Akbari O., Berry G., Fathman C.G., Dekruyff R.H., Umetsu D.T. CD4 T-helper cells engineered to produce IL-10 prevent allergen-induced airway hyperreactivity and inflammation. J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 110(3):460-468. doi: 10.1067/mai.2002.127512

Информация об авторах:

Алексей Борисович Пирогов, канд. мед. наук, доцент, старший научный сотрудник, лаборатория профилактики неспецифических заболеваний легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Author information:

Aleksey B. Pirogov, MD, PhD (Med.), Associate Professor, Senior Staff Scientist, Laboratory of Prophylaxis of Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; email: dncfpd@dncfpd.ru

Денис Евгеньевич Наумов, канд. мед. наук, зав. лабораторией молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: denn1985@bk.ru

Denis E. Naumov, MD, PhD (Med.), Head of Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: denn1985@bk.ru

Дина Анатольевна Гассан, канд. мед. наук, младший научный сотрудник, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Dina A. Gassan, MD, PhD (Med.), Junior Staff Scientist, Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Евгения Юрьевна Афанасьева, младший научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: evgeniyananev@yandex.ru

Evgeniya Yu. Afanaseva, MD, Junior Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: evgeniyananev@yan-dex.ru

Олеся Олеговна Котова, лаборант-исследователь, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: foxy_voxy_on@mail.ru

Елизавета Григорьевна Шелудько, канд. мед. наук, младший научный сотрудник, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: liza.sheludko@mail.ru

Елена Владимировна Ушакова, канд. мед. наук, научный сотрудник, лаборатория профилактики неспецифических заболеваний легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Анна Григорьевна Приходько, д-р мед. наук, главный научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: prih-anya@ya.ru

Юлий Михайлович Перельман, д-р мед. наук, профессор, зам. директора по научной работе, зав. лабораторией функциональных методов исследования дыхательной системы, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: jperel-man@mail.ru

Поступила 31.01.2020 Принята к печати 10.02.2020

Olesya O. Kotova, MD, Assistant Researcher, Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: foxy_voxy_on@mail.ru

Elizaveta G. Sheludko, MD, PhD (Med.), Junior Staff Scientist, Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: liza.she-ludko@mail.ru

Elena V. Ushakova, MD, PhD (Med.), Staff Scientist, Laboratory of Prophylaxis of Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Änna G. Prikhodko, MD, PhD, D.Sc. (Med.), Main Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: prih-anya@ya.ru

Juliy M. Perelman, MD, PhD, D.Sc. (Med.), Professor, Deputy Director on Scientific Work, Head of Laboratory of Functional Research of Respiratory System, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: jperelman@mail.ru

Received January 31, 2020 Accepted February 10, 2020