CC BY
312© Коллектив авторов, 2022 https://doi.org/10.29296/24999490-2022-04-03
КЛЕТОЧНОЕ СТАРЕНИЕ: МОЛЕКУЛЯРНЫЙ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АСПЕКТЫ
А.В. Игрункова1, Я.М. Валиева1, А.М. Калиниченко1, А.В. Курков1, К.Ю. Попова1, Д.Ю. Шестаков2, В.А. Заборова1
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Российская Федерация, 119991, Москва, Трубецкая, д. 8, стр. 2; 2ГБУЗ Московский клинический научный Центр им. А.С. Логинова ДЗМ, Российская Федерация, 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Игрункова Александра Валерьевна — младший научный сотрудник Центра цифрового биодизайна и персонализированного здравоохранения, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). Кандидат медицинских наук. Тел.: +7(901) 562-29-73. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0001-7881-2912
Валиева Яна Миннахметовна — студент ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). Тел.: +7(982) 513-44-07. E-mail:[email protected]. ORCID: 0000-0002-5416-5009
Калиниченко Алина Максимовна — студент ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). Тел.: +7(913) 374-09-78. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0001-5327-9840
Курков Александр Витальевич — младший научный сотрудник Института регенеративной медицины, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). Кандидат медицинских наук. Тел.: +7(925) 205-47-50. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000- 0002-6258-3067
Попова Кристина Юрьевна — аспирант Кафедры кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ПМГМУ им. И.М. Сеченова. Тел.: +7(916) 104-54-36. E-mail:[email protected]. ORCID: 0000-0002-7855-6207
Шестаков Дмитрий Юрьевич — заведующий отделением ГБУЗ Московский клинический научный Центр им. А.С. Логинова ДЗМ. Кандидат медицинских наук. Тел.: +7 (903) 774-28-05. E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0002-62713108
Заборова Виктория Александровна — профессор кафедры спортивной медицины и медицинской реабилитации ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). Доктор медицинских наук. Тел.: +7 (916) 654-70-68. E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0001-5044-1152
Клеточное старение — реакция клеток на повреждение в виде стойкого выхода из клеточного цикла, изменение активности сигнальных путей и секреторной активности, ассоциированных со старением. В зависимости от индуцирующего фактора выделяют несколько видов клеточного старения, однако независимо от причины, вызвавшей данный процесс, они имеют схожий морфологический и молекулярный профиль.
Целью данного обзора явилась систематизация научных данных о молекулярных и морфологических механизмах клеточного старения.
Материал и методы: проведен анализ основных зарубежных и отечественных источников по базам данных PubMed/ Medline, РИНЦ/elibrary.
Заключение. Стареющие клетки секретируют ряд биологически активных веществ, которые, действуя краткосрочно, способствуют пролиферации клеток и регенерации органов и тканей. Длительное присутствие этих клеток, наоборот, способствует ингибированию пролиферации и синтетической активности клеток, поддержанию провоспалительной среды, что негативно отражается на структуре и функции тканей, приводит к развитию хронических заболеваний, в том числе атеросклероза, гипертонической болезни, остеоартрита и других, а также онкологии.
Обнаружение стареющих клеток в тканях затруднено в связи с отсутствием характерной морфологии этих клеток при проведении стандартной световой микроскопии и требует проведения комплексных гистохимических и иммуногистохимиче-ских исследований с использованием нескольких антител.
В настоящее время активно изучаются различные способы регуляции числа и секреторной активности стареющих клеток. Можно выделить два основных направления: сенолитическая и сеноморфная терапия. Первая направлена на селективное инициирование апоптоза в стареющих клетках, вторая — на снижение синтетической активности в них.
Клеточное старение, независимо от инициирующего фактора, имеет схожие морфологические, биохимические и молекулярные изменениями со стороны подверженных ему клеток и оказывает серьезное воздействие на тканевые структуры. Углубление знаний о клеточном старении позволит разработать универсальные патогенетические препараты для профилактики и лечения множества заболеваний, при которых наблюдается персистирование клеток с фенотипом старения.
Ключевые слова: клеточное старение, регенерация
CELLULAR SENESCENCE: MOLECULAR BIOLOGY AND MORPHOLOGY А.V. Igrunkova1, Y^. Valieva1, А.М. Kalinichenko1, А.V. Kurkov1, K.Yu. Popova1, D.Yu. Shestakov2, V.A. Zaborova'
1Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Trubetskay str., 8—2, Moscow, 119991, Russian Federation;
2State Medical Institution Moscow Clinical Research Center named after A.S. Loginov DZM, highway Enthusiasts, 86, Moscow, 111123, Russian Federation
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Igrunkova Aleksandra Valeryevna —junior research fellow of Center "Digital biodesign and personalized healthcare" of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). MD, PhD. Tel.: +7(901) 562-29-73. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0001-7881-2912
Valieva Yana Minnakhmetovna — student of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Tel.: +7 (982) 513-44-07. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0002-5416-5009
Kalinichenko Alina Maksimovna — student of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Tel.: +7 (913) 384-09-78. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0001-5327-9840
Kurkov Aleksandr Vitalyevich — junior research fellow of Institute for regenerative medicine of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). MD, PhD. Tel.: +7(925) 205-47-50. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000- 0002-6258-3067
Popova Kristina Yurievna — a postgraduate student of the department of the Department of Dermatology and Venereology, I.M. Sechenov Moscow State Medical University. Tel.: +7(916) 104-54-36. E-mail:[email protected]. ORCID: 0000-0002-7855-6207
Dmitry Yuryevich Shestakov — Head of the Department of the State Medical Institution Moscow Clinical Research Center named after A.S. Loginov DZM. Candidate of Medical Sciences. Tel.: +7 (903) 774-28-05. Email address: [email protected] ORCID: 0000-00026271-3108
Zaborova Victoria Aleksandrovna — Professor of the Department of Sports Medicine and Medical Rehabilitation of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Sechenov University). Doctor of Medical Sciences. Tel.: +7 (916) 654-70-68. Email address: [email protected] ORCHID: 0000-0001-5044-1152
Cellular senescence is a reaction of cells to damage, which consists in a full stop of the cell cycle, changes of the signaling pathways and secretory activity associated with aging. Regardless the inducing factor, cellular aging of different types have a similar morphological and molecular profile.
The purpose of this review was to systematize scientific data on the molecular and morphological mechanisms of cellular aging.
Material and methods: the main foreign and domestic sources were analyzed using the PubMed/Medline, RSCI/elibrary databases.
Conclusion: The short-term persistence of biologically active substances, secreted by senescent cells, promote cell proliferation and regeneration of organs and tissues. The long-term presence of these cells, on the contrary, contributes to the inhibition of cell proliferation and synthetic activity, maintaining the pro-inflammatory environment. It negatively affects the structure and function of tissues and leads to chronic diseases, including atherosclerosis, hypertension, osteoarthritis and others, as well as oncology.
The senescent cells detection in tissues is difficult due to the lack of morphologic features of these cells in standard light microscopy. It requires complex histochemical and immunohistochemical studies with several antibodies.
Nowadays, various methods of regulating the number and secretory activity of senescence cells are studied. Two main directions include senolytic andsenomorphic therapy. The first is aimed at the selective initiation of apoptosis in senescent cells, the second is aimed at reducing the synthetic activity in them.
Different types of cellular senescence have similar morphological, biochemical and molecular features and pronounced effect on tissue structures. Deepening the knowledge about cellular senescence will allow developing universal pathogenetic drugs for the prevention and treatment of many diseases with persistence of cells with the senescent phenotype.
Key words: cellular senescence, regeneration
ВВЕДЕНИЕ
Первые работы по теме клеточного старения появились еще в первой четверти XX века [1, 2]. Все они были посвящены обсуждению периода жизни эритроцитов и влиянию на него различных факторов. Переломным моментом в развитии данного направления биологии стала публикация Ь. НауШск (1961), в которой он определил среднее число делений соматических клеток в культуре и описал признаки стареющих клеток [3]. Позже стало известно, что клеточное старение связано не только с укорочением теломер (НауШск Ь., 1961), но и с действием на клетки различных сублетальных факторов, повреждающих их ДНК, что позволило выделять и более подробно изучать молекулярные особенности, характерные для каждого конкретного вида клеточного старения [3—5].
В настоящее время появляется все больше работ о роли клеточного старения в патогенезе различных хронических и онкологических заболеваний, а также поиску способов регуляции данного процесса. Доказано, что число стареющих клеток значительно повышается у пациентов с болезнью Альцгеймера, атеросклерозом, гипертонической болезнью, стеатозом печени, воспалительными заболеваниями толстого кишечника, хроническим остеоартритом (остеоар-трозом), идиопатическим легочным фиброзом, глаукомой, раком и множеством других заболеваний [6].
Понимание природы и механизмов клеточного старения необходимо для реализации разработки лекарственных препаратов и методов их элиминации, так как стареющие клетки различного онтогенетического происхождения, независимо от причины, вы-
звавшей данный процесс, имеют схожий морфологический и молекулярный профиль.
Общие сведения о клеточном старении
Клеточное старение — это широкое понятие, характеризующее реакцию клеток на повреждение в виде стойкого выхода из клеточного цикла, изменения активности сигнальных путей и секреторной активности, ассоциированных со старением [7]. В зависимости от индуцирующего фактора выделяют:
♦ репликативное старение, обусловленное естественным укорочением теломер с каждым последующим делением клетки [3],
♦ онкоген-индуцированное старение, возникающее как защитный механизм от прогрессирова-ния опухоли [4, 5, 8],
♦ индуцированное стрессом преждевременное старение, связанное с разрушением или нарушением функции теломеразы под действием сублетальных факторов окружающей среды [4, 9, 10].
Несмотря на то, что в зависимости от причины, вызвавшей старение, клетки имеют большую вариативность генетических профилей [7, 11], в них активируются схожие молекулярные каскады. Это позволяет оценивать продукты и медиаторы, участвующие в сигнальных путях клеточного старения для его подтверждения независимо от первичной причины. Поскольку изменения теломер воспринимается клетками как повреждение ДНК, инициируется типовая реакция, при которой активируются онкосупрессив-ный белок р53, циклинзависимые ингибиторы кина-зы (р21) и р16 ШК4а [12-15]. В результате наблюдается гипофосфорилирование белка ретинобластомы (рЯЬ), остановка пролиферации клеток в фазе 01 или 02 и инициация репарации поврежденного участка ДНК [16]. В случаях, когда она невозможна, клетка может вступить в апоптоз или полностью выйти из клеточного цикла и приобрести фенотип стареющей клетки. Судьба клетки определяется различными механизмами, одним из которых является путь, активируемый регуляторным белком КБ-кВ, который индуцирует транскрипцию антиапоптотических белков семейства Вс1-2 [17, 18]
Далее транскрипционные факторы КБ-кр, СеЬрв, р53 и 0а1а4, р38 МАРК индуцируют продукцию цитокинов, ЕСМ-деградирующих ферментов (ММРб, коллагеназы) а также белков, отрицательно влияющих на экспрессию компонентов ЕСМ [8, 19, 20]. Несмотря на отсутствие пролиферации, стареющие клетки могут сохраняться в тканях неопределенно долго и сохранять метаболическую активность, приобретая секреторный фенотип, ассоциированный со старением (БАБР) [11, 21].
Проблемы определения клеточного старения
Известно достаточно много способов определения стареющих клеток в культурах. Среди них детекция участков более темного окрашивания, соот-
ветствующих SAHF, в ядрах стареющих клеток после окрашивания DAPI; определение потенциала клеток к образованию колоний; анализ скорости синтеза ДНК с использованием аналогов нуклеотидов бром-дезоксиуридина и этинилдезоксиуридина [21—23].
Также, в том числе для определения стареющих клеток в тканях, активно применяются методы им-муноокрашивания и Western blot для выявления положительной экспрессии y-H2AX — маркера ответа ДНК на повреждение, SIRT6 — регулятора конденсации хроматина на теломерах, фосфорилированного p53, маркеров остановки клеточного цикла CDKIs, p16 и p21, белков, отражающих фенотип стареющих клеток (IL-1a, IL-6 и IL-8, CCL2, MMP-1 и MMP-3), снижение уровня LaminB1 [24, 25].
Тем не менее в метаанализе Tuttle (2020) было показано, что корреляция между экспрессией маркеров пролиферации и повреждения ДНК при старении и возрастом была различной. Это легко объясняется многообразием молекулярных путей, активирующихся в стареющих клетках и еще раз подтверждает факт, что оценка пролиферации и изменений ДНК не является специфическим методом подтверждения SAPS [26]. Более того, экспрессия одного маркера старения не может точно свидетельствовать об активации ассоциированного с ним молекулярного каскада. Так, Rufini и соавт. продемонстрировали повышение уровня p53 и снижение уровня p21 в старых клетках роговицы при том, что оба эти белка являются тесно связанными звеньями молекулярного пути, оказывающим ингибирующее действие на ци-клин-зависимые киназы, которые регулируют фазы клеточного цикла [27]. Поэтому важно не только использовать несколько маркеров старения, но и желательно оценивать их методом множественного имму-нофлюоресцентного окрашивания для выявления их взаиморасположения внутри клеток.
Морфологически в условиях in vitro стареющие клетки часто имеют увеличенный размер с уплощенной морфологией, гладкой формой, большими вакуолями и иногда несколькими ядрами [28]. При стандартной световой микроскопии in vivo ткань характеризуется персистирующей воспалительной инфильтрацией и ремоделированием внеклеточного матрикса, интенсивность которых снижается по мере фагоцитарной элиминации стареющих клеток, при этом морфология самих стареющих клеток крайне неспецифична [22]. Электронная микроскопия может выявить расширение лизосомного компартмен-та, слияние митохондрий, фрагменты хроматина в цитоплазме, обширные участки реструктуризации хроматина в ядре с образованием характерных гетерохроматических структур (ассоциированные со старением гетерохроматиновые фокусы, или SAHFs) [23, 24].
Наиболее простым и распространенным способом определения стареющих клеток является цито-, гистохимическое окрашивание р-галактозидазой. Положительное окрашивание связано с повышением
активности ß-галактозидазы в лизосомах, что выявляется в нормальных клетках при рН 4,0, и в стареющих клетках при рН 6,0. Однако существуют серьезные ограничения для использования этого маркера, поскольку окрашивание SA-ß-Gal также может быть обнаружено в иммортализованных или покоящихся клетках в фазу замедления роста [29]. Кроме того, в условиях in vivo иногда фиксируется ложноположи-тельный сигнал от макрофагов и других провоспа-лительных клеток с высокой фагоцитарной активностью [30, 31]. Также существенное значение на качество реакции оказывает длительность периода между забором материала и проведением исследования [32].
Роль стареющих клеток в регуляции регенерации
Стареющие клетки секретируют ряд биологически активных веществ (SASP), которые оказывают аутокринные и паракринные влияния на клетки, ин-гибируя их пролиферацию и синтетическую активность, поддерживая провоспалительную среду, что отражается на состоянии тканей [33]. Считается, что роль SASP заключается в активации пролиферации окружающих клеток и привлечении иммунных клеток, в том числе фагоцитов, которые способствуют элиминации стареющих клеток. Так, в работах на культурах первичных кератиноцитов мыши было показано, что после короткой экспозиции SASP клетки активнее экспрессировали маркеры стволовости и демонстрировали высокую пролиферативную активность in vivo. Однако длительное воздействие SASP воспринималось клетками как проонкогенное и блокировалось, останавливая пролиферацию [34].
Эксперименты in vivo продемонстрировали, что на ранних сроках раневого заживления отмечается временное увеличение числа стареющих клеток, которые, по-видимому, паракринно стимулируют пролиферацию фибробластов. Demaria и соавт. показали, что в отсутствие старения или при преобладании в тканях апоптотических изменений наблюдается значительное замедление заживления ран, нарушение ремоделирования внеклеточного матрик-са и избыточное образование фиброзной ткани. Эти эффекты компенсировались при местном введении рекомбинантного PDGF-A, который в норме экс-прессируется в стареющих фибробластах и эндо-телиальных клетках во время заживления ран [35]. В других исследованиях также сообщалось о важности клеточного старения для ограничения фиброза во время восстановления тканей [21]. В то же время в более раннем исследовании K. Harding и соавт. (2005) было показано резкое увеличение риска хронического течения раневого процесса при накоплении в раневом крае более 15% стареющих клеток [36]. Lim и соавт. также обнаружили прямую корреляцию между ухудшением регенерации в хронических язвах при венозной недостаточности и сахарном диабете и низким содержанием коллагена при высоких количествах клеток с фенотипом SAPS в ранах [37].
Это может быть связано с секрецией провоспали-тельных интерлейкинов IL-6 и IL-8, которые поддерживают остановку клеточной пролиферации через петлю положительной обратной связи и действием матриксных металлопротеиназ, разрушающих вновь синтезированные и предшествующие повреждению коллагеновые волокна [16].
Помимо влияния на пролиферацию, SAPS крайне важен для обеспечения адекватной функции фагоцитов. Так при изучении регенерации конечностей у саламандр было показано, что после ампутации стареющие клетки сначала накапливаются в хрящах и мышцах развивающейся конечности, а впоследствии элиминируются макрофагами. При этом дисфункция фагоцитов или их дефицит предотвращали клиренс стареющих клеток и замедляли регенерацию [38]. В экспериментах на мышах было продемонстрировано, что после выраженных повреждений клиренс стареющих клеток ухудшается, что усугубляет тканевую дисфункцию. На основании этого было высказано предположение, что в хронических ранах ткань не поддается SAPS-опосредованному ремоделированию ввиду статичного внеклеточного матрикса, низкой функциональной активности фагоцитов, недостаточной регенеративной способности клеток-предшественников.
Стратегии по регуляции клеточного старения
Длительная персистенция стареющих клеток ассоциирована с замедлением раневого заживления, поддержанием воспалительной среды, увеличением онкогенного потенциала окружающих клеток. Элиминация этих клеток возможна при активации клеточного иммунитета (макрофаги, NK-киллеры, цитотоксические CD-8 лимфоциты) или при инициации программ гибели клеток, что обычно требует воздействия серьезного внешнего фактора [16, 30, 39].
В настоящее время активно изучаются различные способы регуляции числа и секреторной активности стареющих клеток. Можно выделить два основных направления: сенолитическая и сеноморфная терапия.
Сенолитики — препараты, которые избирательно инициируют апоптоз в стареющих клетках. Изучается множество веществ, способных проявлять се-нолитическую активность: противоопухолевые препараты, сердечные гликозиды и другие соединения, однако наиболее изученными является специфические ингибиторы BCL-2, BCL-xL и BCL-W. В работах in vitro и in vivo на различных клеточных линиях и органах было показано, что Навитоклакс (ABT-263) индуцировал селективный апоптоз стареющих клеток, старение которых было вызвано ионизирующим излучением, экспрессией онкогена или репликатив-ным истощением [40]. В других работах показана эффективность ABT-737, который является аналогом ABT-263. Помимо влияния на апоптоз, он уменьшал экспрессию p21 и SASP и способствовал улучшению
Это сложное направление для разработки, поскольку текущие исследования показывают, что для таргети-рования стареющих клеток различных направлений дифференцировки требуется своя мембранная мишень для усиления антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Например, для фибробластов в качестве мишени предлагается использовать дипептидилпептидазу 4 [48]. Более того, макрофаги, цитотоксические СD-8 лимфоциты и КК-киллеры могут проявлять различную активность при реализации программы, а полное уничтожение стареющих клеток будет негативно сказываться на регенерации.
Также активно обсуждается возможность клеточного перепрограммирования с целью обращения вспять состояния клеточного старения. Однако этот подход пока не является оптимальным ввиду слабой изученности и потенциального риска возникновения рака [40].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Клеточное старение, независимо от инициирующего фактора, имеет схожие морфологические, биохимические и молекулярные изменениями со стороны подверженных ему клеток и оказывает серьезное воздействие на тканевые структуры, что позволяет классифицировать его как типовой патологический процесс. Углубление знаний о клеточном старении позволит разработать универсальные патогенетические препараты для профилактики и лечения множества заболеваний, при которых наблюдается перси-
стирование клеток с фенотипом старения.
* * *
регенерации печени после гепатэктомии [18, 41].
Сеноморфная стратегия направлена на подавление маркеров старения или секреторного фенотипа, не оказывая влияния на апоптоз. К ним относятся ингибиторы IkB-киназ и NF-kB, антиоксиданты и ингибиторы пути Janus kinase [42]. Одним из хорошо изученных препаратом данной группы является рапа-мицин. Он, посредством ингибирования mTOR, снижает активность МАР — киназа-активируемой про-теинкиназы 2 и синтез провоспалительных факторов SASP через NFKB-опосредованный путь [43, 44]. Ингибиторы элементов пути митоген-активированной протеинкиназы также рассматриваются в качестве препаратов данной группы, однако их действие, в основном, ограничивается снижением экспрессии IL-6 и IL-8 [40, 45].
Особый интерес представляет метформин — препарат, широко используемый при лечении диабета типа 2. Помимо других свойств, он предотвращает активацию путей NF-kB и mTOR, моделируя активность SASP и снижая экспрессию CXCL-5, IL-6, IL-8 и IL-1P [16, 46].
Большинство изучаемых препаратов сочетают оба механизма, влияющих на клеточное старение. Точное определение является ли вещество сенолити-ком или имеет сеноморфные свойства является сложной задачей, поскольку снижения маркеров старения (таких как экспрессия p16 INK4A или p21 CIP1, SASP-факторов или активности р-галактозидазы) для этого недостаточно и требуется корректное подтверждение селективной гибели стареющих клеток. Примером такого соединения является, пептид, взаимодействующий с белком forkhead box O4 (FOXO4), который блокирует ассоциацию FOXO4 с p53, индуцируя апоптоз стареющих клеток и снижая экспрессию маркеров старения.
Иммунотерапевтические стратегии, разрабатываемые для борьбы с раком, могут быть использованы для элиминирования стареющих клеток [39, 47].
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Goodpasture E.W. An anatomical study of senescence in dogs, with especial reference to the relation of cellular changes of age to tumors. The J. of Medical Research. 1918; 38 (2): 127.
2. Gray J. The senescence of spermatozoa. J. of Experimental Biology. 1928; 5 (4): 345-61.
3. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961; 25 (3): 585-621.
4. Dierick J.F., Eliaers F., Remacle J., Raes M., Fey S.J., Larsen P.M., Toussaint O. Stress-induced premature senescence and replicative senescence are different phe-notypes, proteomic evidence. Biochem Pharmacol. 2002; 64 (5-6): 1011-7. https:// doi.org/10.1016/s0006-2952(02)01171-1
5. Zhu H., Blake S., Kusuma F.K., Pearson R.B., Kang J., Chan K.T. Oncogene-induced senescence: From biology to therapy. Mech Ageing Dev. 2020; 187: 111229. https://doi. org/10.1016/j.mad.2020.111229
6. Childs B.G., Gluscevic M., Baker D.J., Laberge R.M., Marquess D., Dananberg
J., van Deursen J.M. Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat Rev Drug Discov. 2017; 16 (10): 718-35. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.116
7. Nelson D.M., McBryan T., Jeyapalan J.C., Sedivy J.M., Adams P.D. A comparison of oncogene-induced senescence and replicative senescence: implications for tumor suppression and aging. Age. 2014; 36 (3): 1049-65. doi: 10.1007/s11357-014-9637-0
8. Kuilman T., Michaloglou C., Vredeveld L.C., Douma S., van Doorn R., Desmet C.J., Aarden L.A., Mooi W.J., Peeper D.S. Oncogene-induced senescence relayed by an interleukin-dependent inflammatory network. Cell. 2008; 133 (6): 1019-31. https://doi.org/10.1016Zj.cell.2008.03.039
9. Zhang W., Yang J., Chen Y., Xue R., Mao Z., Lu W., Jiang Y. Lycorine hydrochloride suppresses stress-induced premature cellular senescence by stabilizing the genome
of human cells. Aging Cell. 2021; 20 (2): e13307. https://doi.org/10.1111/acel.13307
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
10. Si C., Wang J., Ma W., Hua H., Zhang M., Qian W., Zhou B., Luo D. Circular RNA expression profile in human fibroblast premature senescence after repeated ultraviolet B irradiations revealed by microarray. J. Cell. Physiol. 2019; 234 (10): 18156-68. https://doi.org/10.1002/ jcp.28449
11. Kural K.C., Tandon N., Skoblov M., Kel-Margoulis O.V., Baranova A.V. Pathways of aging: comparative analysis of gene signatures in replicative senescence and stress induced premature senescence. BMC Genomics. 2016; 17 (14): 1030. https:// doi.org/10.1186/s12864-016-3352-4
12. Kuilman T., Michaloglou C., Mooi W.J., Peeper D.S. The essence of senescence. Genes Dev. 2010; 24 (22): 2463-79. https:// doi.org/10.1101/gad.1971610
13. Martinez-Zamudio R.I., Robinson L., Roux P.F., Bischof O. SnapShot: Cellular Senescence Pathways. Cell. 2017; 170 (4): 816-e1. https://doi.org/10.10Wj. cell.2017.07.049
14. Narita M., Nunez S., Heard E., Narita M., Lin A.W., Hearn S.A., Spector D.L., Hannon G.J., Lowe S.W. Rb-mediated hetero-chromatin formation and silencing of E2F target genes during cellular senescence. Cell. 2003; 113 (6): 703-16. https://doi. org/10.1016/s0092-8674(03)00401-x
15. Serrano M., Lin A.W., McCurrach M.E., Beach D., Lowe S. Soto-Gamez W Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and p16INK4a. Cell. 1997; 88 (5): 593-602. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81902-9
16. A., Quax W.J., Demaria M. Regulation of Survival Networks in Senescent Cells: From Mechanisms to Interventions. J. Mol. Biol. 2019; 431 (15): 2629-43. https://doi. org/10.1016/j.jmb.2019.05.036
17. Basu A. The interplay between apoptosis and cellular senescence: Bcl-2 family proteins as targets for cancer therapy. Pharmacol Ther. 2022; 230: 107943. https:// doi.org/10.1016/j.pharmthera.2021.107943
18. Yosef R., Pilpel N., Tokarsky-Amiel R., Biran A., Ovadya Y., Cohen S., Vadai E., Dassa L., Shahar E., Condiotti R., Ben-Porath I., Krizhanovsky V. Directed elimination of senescent cells by inhibition of BCL-W and BCL-XL. Nat Commun. 2016; 7 (1): 11190. https://doi.org/10.1038/ncomms11190
19. Acosta J.C., O'Loghlen A., Banito A., Guijarro M.V., Augert A., Raguz S., Fuma-galli M., Da Costa M., Brown C., Popov N., Takatsu Y., Melamed J., d'Adda di Fagagna F., Bernard D., Hernando E., Gil J. Chemokine signaling via the CXCR2 receptor reinforces senescence. Cell. 2008; 133 (6): 1006-18. https://doi.org/10.10Wj. cell.2008.03.038
20. Kang C., Xu Q., Martin T.D., Li M.Z., Demaria M., Aron L., Lu T., Yankner B.A., Campisi J., Elledge S.J. The DNA damage response induces inflammation and senescence by inhibiting autophagy of GATA4. Science. 2015; 349 (6255): aaa5612. https://doi. org/10.1126/science.aaa5612
21. Munoz-Espin D., Serrano M. Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15 (7): 482-96. https://doi.org/10.1038/nrm3823
22. Kumar A., Bano D., Ehninger D. Cellular senescence in vivo: From cells to tissues to pathologies. Mech Ageing Dev. 2020; 190: 111308. https://doi.org/10.10Wj. mad.2020.111308
23. Freyter B.M., Abd Al-Razaq M.A., Isermann A., Dietz A., Azimzadeh O., Hekking L., Gomolka M., Rube C.E. Nuclear Fragility in Radiation-Induced Senescence: Blebs and Tubes Visualized by 3D Electron Microscopy. Cells. 2022; 11 (2): 273. https://doi. org/10.3390/cells11020273
24. Hernandez-Segura A., Nehme J., Demaria M. Hallmarks of Cellular Senescence. Trends Cell Biol. 2018; 28 (6): 436-53. https:// doi.org/10.1016/j.tcb.2018.02.001
25. Freund A., Laberge R.M., Demaria M., Campisi J. Lamin B1 loss is a senescence-associated biomarker. Mol Biol Cell. 2012;
23 (11): 2066-75. https://doi.org/10.1091/ mbc.E11-10-0884
26. Tuttle C.S.L., Waaijer M.E.C., Slee-Valentijn M.S., Stijnen T., Westendorp R., Maier A.B. Cellular senescence and chronological age in various human tissues: A systematic review and meta-analysis. Aging Cell. 2020; 19 (2): e13083. https://doi. org/10.1111/acel.13083
27. Rufini A., Tucci P., Celardo I., Melino G. Senescence and aging: the critical roles of p53. Oncogene. 2013; 32 (43): 5129-43. https://doi.org/10.1038/onc.2012.640
28. Rhinn M., Ritschka B., Keyes W.M. Cellular senescence in development, regeneration and disease. Development. 2019; 146 (20): dev151837. https://doi.org/10.1242/ dev. 151837
29. Cristofalo V.J. SA beta Gal staining: biomarker or delusion. Exp Gerontol. 2005;
40 (10): 836-8. https://doi.org/10.10Wj. exger.2005.08.005
30. Coryell P.R., Diekman B.O., Loeser R.F. Mechanisms and therapeutic implications of cellular senescence in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2021; 17 (1): 47-57. https:// doi.org/10.1038/s41584-020-00533-7
31. Hall B.M., Balan V., Gleiberman A.S., Strom
E., Krasnov P., Virtuoso L.P., Rydkina E., Vu-jcic S., Balan K., Gitlin I., Leonova K., Polin-sky A., Chernova O.B., Gudkov A.V. Aging of mice is associated with p16(Ink4a)- and beta-galactosidase-positive macrophage accumulation that can be induced in young mice by senescent cells. Aging (Albany NY). 2016; 8 (7): 1294-315. https:// doi.org/10.18632/aging.100991
32. de Magalhaes J.P., Passos J.F. Stress, cell senescence and organismal ageing. Mech Ageing Dev. 2018; 170: 2-9. https:// doi.org/10.1016/j.mad.2017.07.001
33. Nelson G., Kucheryavenko O., Wordsworth J., von Zglinicki T. The senescent bystander effect is caused by ROS-activated NF-kappaB signalling. Mech Ageing Dev 2018; 170: 30-6. https://doi.org/10.10Wj. mad.2017.08.005
34. Ritschka B., Storer M., Mas A., Heinzmann
F., Ortells M.C., Morton J.P., Sansom O.J., Zender L., Keyes W.M. The senescence-associated secretory phenotype induces cellular plasticity and tissue regeneration. Genes Dev. 2017; 31 (2): 172-83. https:// doi.org/10.1101/gad.290635.116
35. Demaria M., Ohtani N., Youssef S.A., Rodier F., Toussaint W., Mitchell J.R., Laberge R.M., Vijg J., Van Steeg H., Dolle M.E., Hoeijmak-ers J.H., de Bruin A., Hara E., Campisi J. An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. Dev Cell. 2014; 31 (6): 722-33. https:// doi.org/10.1016/j.devcel.2014.11.012
36. Harding K.G., Moore K., Phillips T.J. Wound chronicity and fibroblast senescence--im-plications for treatment. Int Wound J. 2005; 2 (4): 364-8. https://doi.org/10.111Vj.1742-4801.2005.00149.x
37. Lim D.X.E., Richards T., Kanapathy M., Sudhaharan T., Wright G.D., Phillips A.R.J., Becker D.L. Extracellular matrix and cellular
senescence in venous leg ulcers. Sci Rep. 2021; 11 (1): 20168. https://doi.org/10.1038/ s41598-021-99643-9
38. Yun M.H., Davaapil H., Brockes J.P. Recurrent turnover of senescent cells during regeneration of a complex structure. Elife. 2015; 4: e05505. https://doi.org/10.7554/ eLife.05505
39. Song P., An J., Zou M.H. Immune Clearance of Senescent Cells to Combat Ageing and Chronic Diseases. Cells. 2020; 9 (3): 671. https://doi.org/10.3390/ cells9030671
40. Paez-Ribes M., Gonzalez-Gualda E., Do-herty G.J., Munoz-Espin D. Targeting senescent cells in translational medicine. EMBO Mol Med. 2019; 11 (12): e10234. https://doi. org/10.15252/emmm.201810234
41. Ritschka B., Knauer-Meyer T., Goncalves D.S., Mas A., Plassat J.L., Durik M., Jacobs H., Pedone E., Di Vicino U., Cosma M.P., Keyes W.M. The senotherapeutic drug ABT-737 disrupts aberrant p21 expression to restore liver regeneration in adult mice. Genes Dev. 2020; 34 (7-8): 489-94. https:// doi.org/10.1101/gad.332643.119
42. Niedernhofer L.J., Robbins P.D. Seno-therapeutics for healthy ageing. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (5): 377. https://doi. org/10.1038/nrd.2018.44
43. Herranz N., Gallage S., Mellone M., Wuestefeld T., Klotz S., Hanley C.J., Raguz S., Acosta J.C., Innes A.J., Banito A.J. mTOR regulates MAPKAPK2 translation to control the senescence-associated secretory phe-notype. Nat Cell Bio. 2015; 17 (9): 1205-17. https://doi.org/10.1038/ncb3225
44. Laberge R.-M., Sun Y., Orjalo A.V., Patil C.K., Freund A., Zhou L., Curran S.C., Davalos A.R., Wilson-Edell K.A., Liu S.J. MTOR regulates the pro-tumorigenic senescence-associated secretory phenotype by promoting IL1A translation. Nat Cell Bio. 2015; 17 (8): 1049-61. https://doi.org/10.1038/ ncb3195
45. Hou J., Cui C., Kim S., Sung C., Choi C. Ginsenoside F1 suppresses astrocytic senescence-associated secretory phenotype. Chem Biol. Interact. 2018; 283: 75-83. https://doi.org/10.10Wj.cbi.2018.02.002
46. Moiseeva O., Deschenes-Simard X., St-Ger-main E., Igelmann S., Huot G., Cadar A.E., Bourdeau V., Pollak M.N., Ferbeyre G.J.A.c. Metformin inhibits the senescence-associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-kB activation. 2013; 12 (3): 489-98. https://doi.org/10.1111/acel.12075
47. Burton D.G.A., Stolzing A. Cellular senescence: Immunosurveillance and future immunotherapy. Ageing Res Rev. 2018; 43: 17-25. https://doi.org/10.10Wj. arr.2018.02.001
48. Kim K.M., Noh J.H., Bodogai M., Martin-dale J.L., Yang X., Indig F.E., Basu S.K., Ohnuma K., Morimoto C., Johnson P.F., Biragyn A., Abdelmohsen K., Gorospe M. Identification of senescent cell surface targetable protein DPP4. Genes Dev. 2017; 31 (15): 1529-34. https://doi.org/10.1101/ gad.302570.117
Для цитирования: Игрункова А.В., Валиева Я.М., Калиниченко
A.М., Курков А.В., Попова К.Ю., Шестаков Д.Ю., Заборова
B.А. Клеточное старение: молекулярный и морфологический аспекты. Молекулярная медицина. 2022; 20 (4): 16-21. https://doi. org/10.29296/24999490-2022-04-03
Поступила 20 марта 2022 г.
For citation: Igrunkova A.V., Valieva Y.M., Kalinichenko А.М., Kurkov A.V., Popova K.Yu., Shestakov D.Yu., Zaborova V.A. Cellular senescence: molecular biology and morphology. Molekulyarnaya medit-sina. 2022; 20 (4): 16-21 (in Russian). https://doi.org/10.29296/24999490-2022-04-03
