CC BY
27© Коллектив авторов, 2022 https://doi.org/10.29296/24999490-2022-04-02
SASP ЭНДОТЕЛИЯ И ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК СОСУДОВ: РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ТЕРАПИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Д.В. Савицкий1, Н.С. Линькова1-3, Е.О. Кожевникова1, Г.Б. Сараев1, К.Л. Козлов1' 4, И.М. Кветной5' 6
'Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии, Российская Федерация, '97''0, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3; 2Академия постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, Российская Федерация, '2537', Москва, Волоколамское шоссе, д. 9'; 3Белгородский национальный исследовательский университет, Российская Федерация, 308015, Белгород, ул. Победы, 85; 4ФГБВОУВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, Российская Федерация, '94044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6;
Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, '99034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 2; Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии МЗ РФ, Российская Федерация, '9'036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2—4
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Савицкий Дмитрий Владимирович — научный сотрудник лаборатории патологической физиологии сердечно-сосудистой системы Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии. Тел.: +7 (952) 390-65-36. Е-mail: dmitrijsavitckij@ yandex.ru. ORCID: 0000-0002-9990-4776
Линькова Наталья Сергеевна — доктор биологических наук, доцент, заведующая лабораторией молекулярных механизмов старения Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии; старший научный сотрудник лаборатории проблем старения Белгородского национального исследовательского университета; профессор кафедры терапии, гериатрии и антивозрастной медицины Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России. Тел.: +7 (921) 311-42-10. E-mail: miayy@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-5156-5421
Сараев Глеб Борисович — научный сотрудник лаборатории биогеронтологии АНО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии». Тел.: +7 (905) 262-46-92. E-mail: glebsaraev@gmail.com. ORCID: 0000-0002-34141480
Кожевникова Екатерина Олеговна — кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории биогеронтологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии. Тел.: +7(905) 225-54-48. E-mail: katena_94@list.ru. ORCID: 0000-0002-9835-694X
Козлов Кирилл Ленарович — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела клинической геронтологии и гериатрии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии» . Тел.: +7(921) 964-46-73. E-mail: kozlov_kl@mail.ru. ORCID: 0000-0003-3660-5864
Кветной Игорь Моисеевич — руководитель Центра молекулярной биомедицины ФГБУ«Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ. Профессор, доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ. Тел.: +7(812) 775-75-50. E-mail: info@spbniif.ru. ORCID: 0000-0001-7302-5581
Секреторный фенотип, связанный со старением (senescence-associated secretory phenotype, SASP) — одна из причин развития ассоциированных с возрастом заболеваний, в том числе атеросклероза. Цель обзора — анализ данных о роли SASP-клеток сердечно-сосудистой системы в патогенезе и фармакотерапии атеросклероза. В формировании SASP эндотелиоцитов и гладко-мышечных клеток сосудов важную роль играет повышение синтеза провоспалительных цитокинов (IL1, IL6, IL8, TNF, MCP), снижение продукции противовоспалительного цитокина IL4, факторов апоптоза (p16, p53), активация фактора тромбоза PAI-1, MMP и других сигнальных молекул. SASP сенесцентных клеток изменяет функции их микроокружения и вызывает хроническую воспалительную реакцию (inflamm-aging), способствующую повреждению сосудов. В экспериментальных исследованиях некоторые сенолитические кардио- и геропротекторы (метформин, ресвератрол, дигоксин, рапамицин, кверцитин и др.) препятствуют формированию SASP эндотелиальными и гладкомышечными клетками и предотвращают развитие атеросклероза. Поиск веществ, препятствующих формированию SASP и предотвращающих развитие атеросклероза, является важной задачей геронтологии и молекулярной медицины.
Ключевые слова: SASP, атеросклероз, сердечно-сосудистая система, эндотелий, воспаление
SASP OF ENDOTHELIUM AND VASCULAR SMOOTH MUSCLE CELLS: ROLE IN THE PATHOGENESIS AND THERAPY OF ATHEROSCLEROSIS D.V. Savitsky1, N.S. Linkova1-3, E.O. Kozhevnikova1, G.B. Saraev1, K.L. Kozlov1-4, I.M. Kvetnoy56
1Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, Dynamo pr., 3, Saint Petersburg, 197110, Russian Federation;
Academy of Postgraduate Education of FSBUFSCC of FMBA of Russia, Volokolamskaya r., 91, Moscow, 125371, Russian Federation;
3Belgorod National Research University, Pobedy str., 85, Belgorod, 308015, Russian Federation;
4S.M. Kirov Military Medical Academy, Academician Lebedev str., 6, Saint Petersburg, 194044, Russian Federation;
5Saint Petersburg State University, Mendeleevskaya line, 2, Saint Petersburg, 199034, Russian Federation;
6Saint Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Ligovsky pr., 2—4, St. Petersburg, 191036, Russian Federation
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Savitskij Dmitrij Vladimirovich — the researcher of the laboratory of Pathologic Physiology of Cardiovascular System of Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology. Tel.: +7(952) 390-65-36. E-mail: dmitrijsavitckij@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-9990-4776 Linkova Natalia Sergeevna — doctor of biological sciences, docent, the head of the laboratory of molecular mechanisms of aging of Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology; the senior scientific research of the laboratory "Problems of Aging", professor of the Department of therapy, geriatrics and antiaging medicine of Academy of postgraduate education under FSBU FSCC of FMBA of Russia. Tel.: +7(921) 311-42-10. E-mail: miayy@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-5156-5421
Saraev Gleb Borisovich — the scientific researcher of the Laboratory of Biogerontology of Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology. Tel.: +7(905) 262-46-92.E-mail:glebsaraev@gmail.com. ORCID: 0000-0002-3414-1480
Kozhevnikova Ekaterina Olegovna — PhD, the scientific researcher of the Laboratory of Biogerontology of Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology. Tel.: +7 (905) 225-54-48. E-mail: katena_94@list.ru. ORCID: 0000-0002-9835-694X
Kozlov Kirill Lenarovich — MD, doctor of medical sciences, professor, the head of the department of Clinical Gerontology and Geriatry of Saint Petersburg Institute ofBioregulation and Gerontology. Tel.: +7(921) 964-46-73. E-mail: kozlov_kl@mail.ru. ORCID: 0000-0003-3660-5864
Kvetnoy Igor Moiseevich — Head of the Center of Molecular Biomedicine, St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation. Professor, Doctor of Medical Sciences, Honored Worker of Science of the Russian Federation. Tel.: +7(812) 775-75-50. E-mail: info@spbniif.ru. ORCID: 0000-0001-7302-5581
The senescence-associated secretory phenotype (SASP) is one of the causes of age-associated diseases, including atherosclerosis. The purpose of the review is to analyze data on the role of SASP cells of the cardiovascular system in the pathogenesis and pharmacotherapy of atherosclerosis. In the formation of SASP endotheliocytes and vascular smooth muscle cells, an important role is played by an increase in the synthesis of pro-inflammatory cytokines (IL1, IL6, IL8, TNF, MCP), a decrease in the production of the anti-inflammatory cytokine IL4, apoptosis factors (p16, p53), activation thrombosis factor PAI-1, MMP and other signaling molecules. SASP of senescent cells alters the functions of their microenvironment and induces a chronic inflammatory response (inflamm-aging) that contributes to vascular damage. In experimental studies, some senolytic cardio- andgeroprotectors (metformin, resveratrol, digoxin, rapamycin, quercetin, etc.) prevent the formation of SASP by endothelial and smooth muscle cells and prevent the development of atherosclerosis. The search for substances that prevent the formation of SASP and prevent the development of atherosclerosis is an important goal of gerontology and molecular medicine. Key words: SASP, atherosclerosis, cardiovascular system, endothelium, inflammation
ВВЕДЕНИЕ
Клеточное старение является одним из факторов развития ассоциированных с возрастом заболеваний. Сенесцентные клетки имеют общий фенотип, характеризующийся увеличением размеров, уплощением формы, увеличением внутриклеточной массы [1], повышенной выработкой активных форм кислорода (АФК), накоплением продуктов повреждения, опосредованных АФК [2], повышением активности р-галактозидазы (SA-p-gal), образованием гетерохроматиновых очагов, связанных со старением (SAHF). Все эти изменения описывают термином «секреторный фенотип, связанный со старением» (senescence-associated secretory phenotype, SASP). Стареющие клетки теряют способность к пролиферации, ослабляя регенерацию тканей и приводя к снижению их функции [3]. Известно, что SASP контролирует функции и активность окружающих клеток [4]. Сенесцентные клетки экспрессируют различные компоненты SASP на разных стадиях старения [3].
Существует множество компонентов SASP (ци-токины, хемокины, факторы роста, протеазы), которые экспрессируются и участвуют в сенесценции. Это указывает на вклад всех компонентов SASP в патогенез конкретного заболевания. К тому же стареющие клетки экспрессируют регуляторные или ингибирующие SASP факторы, такие как тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP), ингибиторы активатора плазминогена (PAI) и белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP). Это означает, что конечная активность одного компонента SASP может определяться комбинаторным действием других его составляющих. Кроме того, при старении изменяется экспрессия рецепторов к молекулам SASR
Старение считается основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5], в том числе атеросклероза [6]. SASP может рассматриваться в качестве мишени для предотвращения развития ускоренного старения клеток сердечно-сосудистой системы (ССС) и развития ССЗ [7].
SASP вызывает распространение локального и системного старения на соседние клетки через па-ракринные или эндокринные механизмы [8]. Кроме того, различные молекулы, участвующие в SASP, могут служить промоторами и биомаркерами ССЗ, включая атеросклероз [9]. Недавно была продемонстрирована причинно-следственная связь между воспалением и атеросклерозом [10]. Старение клеток и атеросклероз имеют множество общих этиологических стимулов. Стареющие клетки из атеросклеротических бляшек не пролиферируют, характеризуются гиперэкспрессией генов апоптоза P16, P53, P21. SASP стареющих клеток оказывает проатерогенные эффекты, которые могут включать ремоделирование сосудов, образование и разрыв бляшек. Имеются доказательства того, что богатые бляшками артерии содержат различные компоненты SASP, включая матриксные металлопротеиназы (MMP) и факторы воспаления [11]. Сенесцентные клетки в кровеносных сосудах выделяют различные провоспалительные цитокины (IL6, IL8), факторы роста (VEGF, PDGF), хемокины, MMP [12]. Некоторые из них являются предикторами развития ССЗ. Кроме того, для фенотипа старения кардиомиоцитов характерна гиперэкспрессия р16, что коррелирует с сокращением продолжительности жизни [13]. Высказано предположение, что ингибирование протомотора гена р16 может препятствовать возникновению и росту ате-росклеротических бляшек [14]. В связи с этим цель обзора — анализ данных о роли SASP клеток ССС в патогенезе и фармакотерапии атеросклероза.
Старение эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов: молекулы, формирующие SASP
Старение и дисфункция эндотелиальных клеток тесно связаны с развитием и прогрессированием ССЗ. Увеличение числа сенесцентных эндотелиоци-тов вызывает различные заболевания, связанные с артериальным тромбозом [15]. Старение этих клеток разрушает эндотелиальный барьер, нарушая пролиферацию, проницаемость и подвижность эндотелио-цитов, что может привести к эрозии сосудов и кровотечению [9]. Предшественники эндотелиальных клеток имеют высокую активность SA-ß-gal, характерную для сенесцентных клеток при атеросклероти-ческих поражениях коронарных артерий человека.
Старение эндотелиоцитов связано с увеличением продукции факторов воспаления и хемокинов, формирующих SASP [16]. Сенесцентные эндотелиальные клетки продуцируют факторы воспаления (IL1, IL6, IL8, IL15, MCP-1, TNF) и молекулы адгезии (ICAM-1, ICAM-1, PAI-1), которые способствуют развитию атеросклероза и тромбоза [14, 17]. Эндотелиальные и пенистые клетки с SASP выделяют избыток хе-мотаксических белков (IL1, TNF, MCP-1), которые приводят к рекрутированию иммунных клеток и образованию атеросклеротических бляшек [18]. Молекулы SASP, синтезируемые эндотелиоцитами, могут способствовать тромбозу через активацию маркера старения PAI-1 [18, 19]. Сенесцентные эндотелиоци-
ты HUVEC характеризуются повышенной секрецией IL6, IL8, MCP-1, VEGF, TGF, MMP по сравнению с «молодыми» клетками [20].
Старение и активация эндотелиальных клеток играют важную роль в развитии атеросклероза. Было показано, что гиперэкспрессия гена TERF2IP способствует образованию на теломере белкового комплекса, который регулирует SASP эндотелио-цитов [21]. Установлено, что повышенный синтез микроРНК 34A в эндотелиоцитах приводит к формированию SASP [22]. Стареющие эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов способствуют повышению экспрессии различных факторов воспаления, включая IL6 и IL8. В то же время сенесцентные гладкомышечные клетки также выделяют MMP9 и вырабатывают меньше коллагена, способствуя ремо-делированию сосудов и нестабильности атеросклеро-тической бляшки [23].
Старение гладкомышечных клеток сосудов тесно связано с различными ССЗ, включая атеросклероз [23, 24]. Сенесцентные гладкомышечные клетки сосудов вызывают нестабильность атеросклеротических бляшек, что приводит к ишемии миокарда и головного мозга [17]. Старение гладкомышечных клеток сосудов связано с увеличением некротического ядра и кальцификацией бляшек. Сообщалось, что гладко-мышечные клетки сосудов при атеросклерозе имеют SASP. По этой причине они могут не только способствовать воспалению, высвобождая провоспалитель-ные цитокины и хемокины зависимым от IL1 образом, но и рекрутировать агрегацию иммунных клеток для ускорения прогрессирования атеросклероза [25].
Гладкомышечные клетки сосудов при старении приобретают фенотип, характерный для остеобластов, и активируют остеопротегерин (OPG), ключевой фактор SASP и риска развития ССЗ, который может способствовать кальцификации бляшек [6]. Гладкомышечные клетки с SASP приводят к хроническому воспалению сосудов [25]. SASP гладкомышечных клеток характеризуется повышением синтеза провоспалительных цитокинов IL6, IL8, MCP-1, IL1a и снижением экспрессии противовоспалительных факторов RANTES и IL4. Молекулы SASP, секрети-руемые гладкомышечными клетками сосудов, могут способствовать миграции моноцитов и макрофагов.
SASP гладкомышечных клеток сосудов характеризуется повышенной секрецией множества факторов воспаления и хемокинов, которые регулируются аутокринной стимуляцией синтеза IL1a. Это приводит к агрегации моноцитов и лимфоцитов, в то время как IL1a активирует соседние нормальные гладкомы-шечные и эндотелиальные клетки сосудов. Таким образом, стареющие гладкомышечные клетки сосудов могут способствовать хроническому воспалению, связанному с атеросклерозом, инициировать соседние клетки в предатеросклеротическое состояние. Эти данные указывают на необходимость блокирования IL1a — фактора хронического воспаления при атеросклерозе [26].
Молекулы SASP как возможные мишени фармакотерапии атеросклероза
SASP клеток ССС характеризуется повышением синтеза провоспалительных и индуцирующих фиброз сигнальных факторов, которые имеют решающее значение для развития атеросклероза. SASP одной клетки способен вызывать старение ее микроокружения, расширяя область повреждения ткани. В моделях атеросклероза у животных показали свою эффективность различные геропротекторные вещества [27]. Среди методов терапии ССЗ можно выделить сенолитическую стратегию (избирательная элиминация сенесцентных клеток) и сеноморфный подход (ингибирование SASP без активации апопоза стареющих клеток). Сенолитики представляют собой новый класс лекарств, которые способны различать стареющие и «молодые» клетки для избирательной индукции апоптоза первых. Эта гипотеза впервые была проверена на трансгенных мышах линии INK-ATTAC, у которой «ген смерти» был встроен в локус p16Ink4a. Апоптоз в этом случае можно было активировать путем введения молекулы AP20187 [28]. Удаление сенесцентных клеток повышало функциональную активность органов и тканей и продолжительность жизни на уровне организма. Поэтому значительные усилия были направлены на выявление соединений, которые могли бы избирательно воздействовать на стареющие клетки [29, 30]. Появилось несколько кандидатов в сенолитики, мишенью действия которых являются белки семейства BCL-2. К ним относятся ABT263 [31], A1331852, A1155463 и UX1325 [32]. Ингибитор тирозинкиназы дазатиниб имеет несколько мишеней, включая эфрин B2, который обеспечивает антиапоптотические сигналы в стареющих клетках. Флавоноиды, такие как квер-цетин и физетин, представляют собой природные соединения, присутствующие во фруктах, которые обладают множественными эффектами и являются сенолитическими в определенных типах клеток. Эти эффекты включают ингибирование киназы PI3 и PAI-1. Из-за большого количества антиапоптотиче-ских путей для некоторых типов клеток необходима комбинация сенолитиков.
Кардиопротекторный препарат дигоксин обладает сенолитическими свойствами. Дигоксин представляет собой сердечный гликозид, который повышает активность обмена ионов Na+ и H+, нормализуя рН клетки. Сенесцентные клетки более восприимчивы к изменению рН, поэтому при применении этого вещества возникает сенолитический эффект [33].
Поскольку SASP является основным фактором повреждения тканей, опосредованного старением, также активно изучаются методы лечения, которые уменьшают или модифицируют SASP. Они известны как сеноморфные методы лечения и потенциально могут обеспечить значительную долю положительных эффектов сенолитической терапии с уменьшенным профилем токсичности. Однако
сеноморфная терапия может быть неэффективна в повторно-кратковременных режимах [34].
Несмотря на относительную новизну, сенолити-ческие методы лечения уже проходят клинические испытания при злокачественных и доброкачественных новообразованиях. Помимо злокачественных новообразований, новый ингибитор семейства Bcl-2, UX1325, проходит испытания при диабетическом макулярном отеке. В настоящее время продолжается исследование влияния физетина, дазатиниба и кверцетина на старение скелетных мышц, проводится оценка его эффективности при остеоартрите и болезни Альцгеймера.
В настоящее время еще не проводятся клинические испытания сенолитической терапии при ССЗ. Основное различие между лечением ССЗ по сравнению со злокачественными заболеваниями заключается в ограниченной переносимости токсичности и побочных эффектов. Это сужает ряд применимость сенолитической терапии при атеросклерозе, но не отменяет необходимости поиска эффективных веществ этой группы в моделях in vivo и in vitro.
Были проведены исследования по изучению сенолитической терапии после инфаркта миокарда. Ингибитор BCL-2 ABT263 был использован у мышей после ишемии-реперфузии. Лечение АВТ263 в течение 7 сут начинали на 4-й день после моделирования острого инфаркта миокарда. Применение ABT263 улучшало ремоделирование миокарда, функцию левого желудочка и снижало смертность. В этом случае SASP клеток сердца был снижен за счет меньшей профиброз-ной и провоспалительной передачи сигналов [35].
Сенолиз также, по-видимому, улучшает ангиоге-нез в области инфаркта, что может быть связано со снижением антиангиогенных компонентов SASP, таких как IP-10. Тем не менее эндотелиальное старение ограничивает ангиогенез, и прямые сенолитические эффекты на эндотелиальные клетки требуют более детального рассмотрения. В другом исследовании старым животным применяли ABT263 до моделирования инфаркта миокарда. Было обнаружено, что это способствовало более быстрому восстановлению функции сердца и повышением выживаемости животных после острого инфаркта миокарда [36].
Селективный апоптоз P16INK4A+ сенесцентных клеток с участием сенолитиков в моделях ускоренного старения у мышей (линии INKATTAC и P16-3MR) продлевал период активного долготелия, восстанавливал функции сосудов и стабилизировал атероскле-ротические бляшки [11, 28, 30, 37]. Сенесцентные эндотелиоциты не только приобретают SASP, но и характеризуются повышенным синтезом АФК. Фармакологические активаторы Nrf2, такие как ресвера-трол, могут ослаблять вызванное АФК повреждение ДНК и ингибировать индуцированное АФК старение клеток ССС [38]. Исследования, направленные на элиминацию стареющих клеток, предполагают, что такой подход будет устранять явление слабовыражен-ного воспаления (inflamm-aging) [39].
Фосфат связывающее вещество предотвращает индуцированное фосфатом старение гладкомышечных клеток сосудов и кальцификацию сосудов [39]. Сиртуин-1 ингибирует кальцификацию гладкомышечных клеток сосудов, индуцированную гиперфос-фатемией. Повреждение обратной транскриптазы теломеразы макрофагов (TERT) приводит к сенес-центному фенотипу и гиперэкспрессии TERT в ате-росклеротических бляшках. Таким образом, индукция экспрессии TERT может ингибировать старение макрофагов и играть важную роль в борьбе с атеросклерозом.
Кроме того, некоторые из доступных в настоя -щее время лекарств и соединений, включая анти-оксиданты, статины, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II, могут предотвращать преждевременное старение и атеросклероз путем снижения синтеза АФК и окислительного повреждения ДНК. Эксперименты на мышах показали, что удаление стареющих клеток может отсрочить развитие атеросклероза и замедлить формирование бляшек [9, 24].
Сеноморфные вещества подавляют провоспали-тельные свойства сенесцентных клеток и замедляют формирование SASP, регулируя многие биохимические пути с участием таких молекул, как m-TOR, р38-MAPK, NF-kB, JAK/STAT, ROCK и глюкокортикоид-ных рецепторов [40]. Компоненты SASP варьируется в зависимости от типа стареющих клеток, причин, которые привели к старению, и гормонального фона организма. Поэтому гормоны и некоторые лекарства, включая рапамицин, метформин, ингибиторы JAK1/JAK2 и глюкокортикоиды, могут ингибировать SASP [9]. Например, рапамицин может ингибиро-вать SASP стареющих фибробластов ингибирования m-TOR-зависимой трансляции мРНК ILla и пути JAK/STAT3. В дополнение к противовоспалительным свойствам рапамицин может ингибировать путь m-TOR и проявлять геропротекторные свойства [43]. Показано, что многие ингибиторы NF-kB, включая BMS-06 и винпо-цетин, замедляют прогрессирование атеросклероза у мышей. Экспериментальные данные указывают на то, что ингибиторы p38 MAPK ингибируют SASP и сенесцентную паракринную передачу сигналов in vitro (см. рисунок) [42].
Статины являются эффективными препаратами для замедления развития inflamm-aging в стенке артерии и прогрессирования атеросклероза. Было показано, что статины замедляют старение эндотелиоцитов и Т-клеток путем р38-опосредованного ингибирования SASP и регуляции клеточного цикла [43]. Специфические агенты могут также непосредственно воздействовать на механиз-
мы повреждения ДНК и ответы на повреждение ДНК для уменьшения выраженности проявлений атеросклероза. Например, хлорохин снижает скорость развития атеросклероза посредством регуляции р53-зависимой передачи сигналов в исследованиях in vivo.
Статины используются у пожилых людей для нормализации уровня холестерина в крови и профилактики связанных с атеросклерозом осложнений. Статины предотвращают синтез холестерина путем ингибирования р-гидрокси-р-метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA) редуктазы, фермента, ограничивающего скорость мевалонатного пути. Статины снижают экспрессию маркеров старения в эндотелиальных клетках-предшественниках, которая зависит от уровня фарнезилпирофосфата и геранил-геранилпирофосфата. Статины также ингибируют формирование провоспалительного SASP в сенес-центных фибробластах [44]. Под действием статинов происходит ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, снижение синтеза фарнезил-КоА и геранилгера-нил-КоА, которые необходимы для активации RAS и RAC, формирующих SASP. Однако статины могут также действовать как радиосенсибилизаторы, усиливая активность раковых клеток в ответ на облучение [45]. Имеются данные о многообразии эффектов статинов в отношении различных сигнальных путей, вовлеченных в развитие атеросклероза и сенесценции клеток ССС. Например, активация р53 при старении эндотелия ограничивает как пути синтеза мевалона-тов, так и пути синтеза холестерина [46]. Таким образом, активация р53 может замедлять развитие SASP эндотелиоцитов [47]. Вероятно, взаимосвязь между старением, холестерином и атеросклерозом более сложная, чем считалось ранее.
Вызванное стрессом повреждение ДНК активировало формирование SASP через образование цитоплазматического хроматина. Интересно, что индуцируемая метформином и рапамицином активация аутофагии снижает количество цитоплазмати-
Кардиопротекторы и геропротекторы дигоксин, вимпоцитин, статины, кверцетин, метформинб рапамидин и др.
SASP гладкомышечных клеток
Повышение IL-1, -6, -8, р16, р53, МСР Снижение IL-4, RANTES
SASP эндотелиоцитов
Повышение IL-1, -6, -8, TNF, TGF, р16, р53, PAI-1, МСР, ММР
Атеросклероз
Предполагаемая схема предотвращения формирования SASP и развития атеросклероза с применение геро- и кардиопротекторов Proposed scheme for preventing the formation of SASP and the development of atherosclerosis using hero- and cardioprotectors
ческого хроматина и ингибирует активацию каскада cGAS-sting-NF-кB-SASP и старение клеток. Эти эффекты факторов активации аутофагии объясняют, почему аутофагическая лизосомальная функция способствует удалению цитоплазматического хроматина и ингибированию SASP. Это подтверждает роль лизосомального ингибитора буффамицина А1 в блокировании опосредованного аутофагией клиренса цитоплазматического хроматина и ингибиро-вании старения клеток [48]. Кроме того, показано, что метформин снижает синтез провоспалительных цитокинов Т-хелперами за счет усиления аутофагии Т-клеток и улучшает биологическую функцию митохондрий [49].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
SASP характеризует функциональную активность и метаболизм клеток [50] и может являться причиной развития ассоциированных с возрастом заболеваний. Множество исследований свидетельствуют о вкладе метаболизма сенесцентных клеток ССС (эндотели-оциты, миоциты, фибробласты, иммунные клетки)
в патофизиологические механизмы развития ССЗ, в том числе атеросклероза. SASP сенесцентных клеток изменяет функции их микроокружения и вызывает хроническую воспалительную реакцию (inflamm-aging), способствующую повреждению сосудов. Следовательно, предотвращение ускоренного клеточного старения и формирования SASP представляет собой важную терапевтическую цель. В исследованиях in vivo и in vitro установлено, что некоторые кардио- и геропротекторы, относящиеся к группе сенолитиков, препятствуют формированию SASP эндотелиальны-ми и гладкомышечными клетками, что коррелирует с замедлением развития атеросклероза (см. рисунок). Продолжение исследований в этом направлении является актуальной задачей молекулярной медицины.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Sabharwal S.S., Schumacker P.T. Mitochondrial ROS in cancer: initiators, amplifiers or an Achilles' heel? Nat Rev Cancer. 2014; 14: 709-21. DOI: 10.1038/nrc3803
2. Ballinger S.W. Beyond retrograde and anterograde signalling: mitochondrial-nucle-ar interactions as a means for evolutionary adaptation and contemporary disease susceptibility. Biochem Soc Trans. 2013; 41: 111-7. DOI: 10.1042/BST20120227.
3. Berneburg M., Kamenisch Y., Krutmann J., Rocken M. To repair or not to repair - no longer a question: repair of mitochondrial DNA shielding against age and cancer Exp Dermatol. 2006; 15: 1005-15. DOI: 10.1111/j.1600-0625.2006.00508.x
4. He X., Zhou A., Lu H, Chen Y., Huang G., Yue X., Zhao P., Wu Y. Suppression of mitochondrial complex I influences cell metastatic properties. PLoS One. 2013; 8: e61677. DOI:10.1371/journal.pone.0061677.
5. Shakeri H., Lemmens K., Gevaert A.B., De Meyer G.R.Y., Segers V.F.M. Cellular senescence links aging and diabetes in cardiovascular disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018; 315 (3): 448-62. DOI:10.1152/ ajpheart.00287.2018.
6. Tyrrell D.J., Blin M.G., Song J., Wood S.C., Zhang M., Beard D.A., Goldstein D. Age-associated mitochondrial dysfunction accelerates atherogenesis. Circ Res. 2020; 126 (3): 298-314. DOI: 10.1161/circresa-ha.119.315644.
7. Sun Y., Wang X., Liu T., Zhu X., Pan X. The multifaceted role of the SASP in atherosclerosis: from mechanisms to therapeutic opportunities. Cell Biosci. 2022; 12 (1): 74.
8. Khosla S., Farr J.N., Tchkonia T., Kirkland J.L. The role of cellular senescence in ageing and endocrine disease. Nat Rev Endocrinol. 2020; 16 (5): 263-75. DOI:10.1038/ s41574-020-0335-y.
9. Stojanovic S.D., Fiedler J., Bauersachs J., Thum T., Sedding D.G. Senescence-induced inflammation: an important player and key therapeutic target in atherosclerosis. Eur Heart J. 2020; 41 (31): 2983-96.
DOI:10.1093/eurheartj/ehz919.
10. Libby P. Targeting inflammatory pathways in cardiovascular disease: the inflamma-some, interleukin-1, interleukin-6 and beyond. Cells. 2021; 10 (4): 951. DOI: 10.3390/ cells10040951.
11. Childs B.G., Baker D.J., Wijshake T., Conover C.A., Campisi J., van Deursen J.M. Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science. 2016; 354 (6311): 472-7. DOI: 10.1126/science. aaf6659.
12. Stojanovic S.D., Fuchs M., Kunz M., Xiao K., Just A., Pich A., Bauersachs J., Fielder J., Sedding J., Thum T. Inflammatory drivers of cardiovascular disease: molecular characterization of senescent coronary vascular smooth muscle cells. Front Physiol. 2020; 11: 520. DOI: 10.3389/ fphys.2020.00520.
13. Baker D.J., Childs B.G., Durik M., Wijers M.E., Sieben C.J., Zhong J., Saltness R.A., Jeganathan K.B., Verzosa G.C., Pezeshki A., Khazaie Kh., Miller J.D., van Deursen J.M. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016; 530 (7589): 184-9. DOI: 10.1038/na-ture16932.
14. Song P., Zhao Q., Zou M.-H. Targeting senescent cells to attenuate cardiovascular disease progression. Ageing Res Rev. 2020; 60: 101072. DOI: 10.1016/j.arr.2020.101072.
15. Song P., An J., Zou M-H. Immune clearance of senescent cells to combat ageing and chronic diseases. Cells. 2020; 9 (3): 671. DOI: 10.3390/cells9030671.
16. Ungvari Z., Tarantini S., Donato A.J., Galvan V., Csiszar A. Mechanisms of vascular aging. Circ Res. 2018; 123 (7): 849-67. DOI: 10.1161/circresaha.118.311378.
17. Weber C., Noels H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options. Nat Med. 2011; 17 (11): 1410-22. DOI: 10.1038/ nm.2538.
18. Banerjee P., Kotla S., Reddy Velatooru L., Abe R.J., Davis E.A., Cooke J.P., Schadler K., Deswal A., Herrmann J., Lin S.H., Abe J.I.,
Le N.T. Senescence-associated secretory phenotype as a hinge between cardiovascular diseases and cancer. Front Cardio-vasc Med. 2021; 8: 763930. DOI: 10.3389/ fcvm.2021.763930.
19. McDonald A.P., Meier T.R., Hawley A.E., Thi-bert J.N., Farris D.M., Wrobleski S.K., Henke P.K., Wakefield T.W., Myers Jr D.D. Aging is associated with impaired thrombus resolution in a mouse model of stasis induced thrombosis. Thromb Res. 2010; 125 (1): 72-8. DOI: 10.1016/j.thromres.2009.06.005
20. Korybalska K., Kawka E., Kusch A., Areg-ger F., Dragun D., Jörres A., Br^borowicz A., Witowski J.Recovery of senescent endothelial cells from injury. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013; 68 (3): 250-7. DOI: 10.1093/gerona/gls169.
21. Kotla S., Le N.T., Vu H.T., Ko K.A., Gi Y.J., Thomas T.N., Giancursio C., Lusis A., Cooke J., Fujiwara K., Abe J.-I. Endothelial senescence-associated secretory phenotype (SASP) is regulated by Makorin-1 ubiquitin E3 ligase. Metabolism. 2019; 100: 153962. DOI: 10.1016/j.metabol.2019.153962.
22. Raucci A., Macri F., Castiglione S., Badi I., Vinci M.C., Zuccolo E. MicroRNA-34a: the bad guy in age-related vascular diseases. Cell Mol Life Sci. 2021; 78 (23): 7355-78. DOI: 10.1007/s00018-021-03979-4.
23. Mistriotis P., Andreadis S.T. Vascular aging: molecular mechanisms and potential treatments for vascular rejuvenation. Ageing Res Rev. 2017; 37: 94-116. DOI: 10.1016/j.arr.2017.05.006.
24. Grootaert M.O.J., Moulis M., Roth L., Martinet W., Vindis C., Bennett M.R., De Meyer G.R.Y. Vascular smooth muscle cell death, autophagy and senescence in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2018; 114 (4): 622-34. DOI: 10.1093/cvr/cvy007.
25. Chi C., Li D.-J., Jiang Y.-J., Tong J., Fu H., Wu Y.-H., Shen F.-M. Vascular smooth muscle cell senescence and age-related diseases: state of the art. Biochim Biophys Acta
Mol Basis Dis. 2019; 1865 (7): 1810-21. DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.08.015.
26. Gardner S.E., Humphry M., Bennett M.R., Clarke M.C.H. Senescent vascular smooth muscle cells drive inflammation through an interleukin-1a-dependent senescence-associated secretory phenotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015; 35 (9): 1963-74. DOI: 10.1161/atvbaha.115.305896.
27. Martel J., Ojcius D.M., Wu C.-Y., Peng H.-H., Voisin L., Perfettini J.-L., Ko Y.-F., Young J.D. Emerging use of senolytics and senomor-phics against aging and chronic diseases. Med Res Rev. 2020; 40 (6): 2114-31. DOI: 10.1002/med.21702.
28. Baker D.J., Wijshake T., Tchkonia T.., LeBrasseur N.K, Childs B.G., van de Sluis B., Kirkland J.L., van Deursen J.V. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011; 479: 232-6. DOI: 10.1038/ nature10600.
29. Xu M., Pirtskhalava T., Farr J.N., Weigand
B.M., Palmer A.K., Weivoda M.M., Inman
C.L., Ogrodnik M.B., Hachfeld C.M., Fraser
D.G., Onken J.L., Johnson K.O., Verzosa
G.C., Langhi L.G.P., Weigl M., Giorgadze N., LeBrasseur N.K., Miller J.D., Jurk D., Singh R.J., Allison D.B., Ejima K., Hubbard G.B., Ikeno Y., Cubro H., Garovic V.D., Hou X., Weroha S.J., Robbins P.D., Niedernhofer L.J., Khosla S., Tchkonia T., Kirkland J.L. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018; 24: 1246-56. DOI: 10.1038/s41591-018-0092-9.
30. Kirkland J.L., Tchkonia T., Zhu Y., Niedernhofer L.J., Robbins P.D. The clinical potential of senolytic drugs. J Am Geriatr Soc. 2017; 65: 2297-301. DOI: 10.1111/jgs.14969.
31. Zhu Y., Tchkonia T., Fuhrmann-Stroissnigg
H., Dai H.M., Ling Y.Y., Stout M.B, Pirtskhalava T., Giorgadze N., Johnson K.O., Giles C.B., Wren J.D., Niedernhofer L.J., Robbins P.D., Kirkland J.L. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016; 15: 428-35. DOI: 10.1111/ acel.12445.
32. Zhu Y., Doornebal E.J., Pirtskhalava T., Giorgadze N., Wentworth M., Fuhrmann-Stroissnigg H., Niedernhofer L.J., Robbins P.D., Tchkonia T., Kirkland J.L.New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging. 2017; 9: 955-63. DOI: 10.18632/aging.101202.
33. Triana-Martinez F., Picallos-Rabina P., Da Silva-Álvarez S., Pietrocola F., Llanos S., Rodilla V., Soprano E., Pedrosa P., Ferreirós A., Barradas M., Hernández-González F., La-linde M., Prats N., Bernadó C., González P., Gómez M., Ikonomopoulou M.P., Fernández-Marcos P.J., Garcia-Caballero T., Del Pino P., Arribas J., Vidal A., González-Barcia M., Serrano M., Loza M.I., Dominguez E., Collado M. Identification and characteri-
zation of Cardiac Glycosides as senolytic compounds. Nat Commun. 2019; 10: 4731. DOI: 10.1038/s41467-019-12888-x.
34. Mark Sweeney, Stuart A. Cook, Jesús Gil. Therapeutic opportunities for senolysis in cardiovascular disease. FEBS J. 2022. DOI: 10.1111/febs.16351.
35. Dookun E., Walaszczyk A., Redgrave R., Palmowski P., Tual-Chalot S, Suwana A., Chapman J., Jirkovsky E., Sosa L.D., Gill E., Yausep O.E., Santin Y., Mialet-Perez J., Owens W.A., Grieve D., Spyridopoulos I., Taggart M., Arthur H.M., Passos J.F., Richardson G.D. Clearance of senescent cells during cardiac ischemia-reperfusion injury improves recovery. Aging Cell. 2020; 19: e13249. DOI: 10.1111/acel.13249.
36. Walaszczyk A., Dookun E., Redgrave R., Tual-Chalot S., Victorelli S., Spyridopoulos I., Owenes A., Arthur H.M., Passos J.F., Richardson G.D. Pharmacological clearance of senescent cells improves survival and recovery in aged mice following acute myocardial infarction. Aging Cell. 2019; 18: e12945. DOI: 10.1111/acel.12945.
37. Fuhrmann-Stroissnigg H., Ling Y.Y., Zhao J., McGowan S.J.., Zhu Y, Brooks R.W., Grassi D., Gregg S.Q., Stipay J.L., Dorronsoro
A., Corbo L., Tang P., Bukata C., Ring N., Giacca M., Li X., Tchkonia T., Kirkland J.L., Niedernhofer L.J., Robbins P.D. Identification of HSP90 inhibitors as a novel class of senolytics. Nat Commun. 2017; 8 (1): 422. DOI: 10.1038/s41467-017-00314-z.
38. Ungvari Z., Tarantini S., Sorond F., Merkely
B., Csiszar A. Mechanisms of vascular aging, a geroscience perspective: JACC focus seminar. J Am Coll Car-diol. 2020; 75 (8): 931-41. DOI: 10.1016/j. jacc.2019.11.061.
39. Yamada S., Tatsumoto N., Tokumoto M., Noguchi H., Ooboshi H., Kitazono T., Tsuruya K. Phosphate binders prevent phosphate-induced cellular senescence of vascular smooth muscle cells and vascular calcification in a modified, adenine-based uremic rat model. Calcif Tissue Int. 2015; 96 (4): 347-58. DOI: 10.1007/s00223-014-9929-5.
40. Yin Y., Chen H., Wang Y., Zhang L., Wang X. Roles of extracellular vesicles in the aging microenvironment and age-related diseases. J Extracell Vesicles. 2021; 10 (12): e12154. DOI: 10.1002/jev2.12154.
41. Sung J.Y., Lee K.Y., Kim J.-R., Choi H.C. Interaction between mTOR pathway inhibition and autophagy induction attenuates adriamycin-induced vascular smooth muscle cell senescence through decreased expressions of p53/p21/p16. Exp Gerontol. 2018; 109: 51-8. DOI: 10.1016/j. exger.2017.08.001.
42. Hongo A., Okumura N., Nakahara M., Kay E.P., Koizumi N. The effect of a p38 mitogen-activated protein kinase inhibi-
tor on cellular senescence of cultivated human corneal endothelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017; 58 (9): 3325-34. DOI: 10.1167/iovs.16-21170.
43. Bennaceur K., Atwill M., Al Zhrany N., Hoffmann J., Keavney B., Breault D., Richardson
G., von Zglinicki T., Saretzki G., Spyridopoulos I. Atorvastatin induces T cell proliferation by a telomerase reverse transcriptase (TERT) mediated mechanism. Atherosclerosis. 2014; 236 (2): 312-20. DOI: 10.1016/j. atherosclerosis.2014.07.020.
44. Liu S., Uppal H., Demaria M., Desprez P.-Y., Campisi J., Kapahi P. Simvastatin suppresses breast cancer cell proliferation induced by senescent cells. Sci. Rep. 2015; 5: 17895. DOI: 10.1038/srep17895.
45. Efimova E.V., Ricco N., Labay E., Maucerl
H.J., Flor A.C., Ramamurthy A., Sutton H.G., Weichselbaum R.R. Kron S.J. HMG-CoA reductase inhibition delays DNA repair and promotes senescence after tumor irradiation. Mol. Cancer Ther. 2018; 17: 407-18. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0288.
46. Moon S.H., Huang C.-H., Houlihan S.L., Regunath K., Freed-Pastor W.A., Morris 4th J.P., Tschaharganeh D.F., Kastenhuber E.R., Barsotti A.M., Culp-Hill R., Xue W., Ho Y.-J., Baslan T., Li X., Mayle A., de Stanchina E., Zender L., Tong D.R., D'Alessandro A., Lowe S.W., Prives C. p53 Represses the mevalonate pathway to mediate tumor suppression. Cell. 2019; 176: 564-580e519. DOI: 10.1016/j.cell.2018.11.01.
47. Wiley C.D., Schaum N., Alimirah F., Lopez-Dominguez J.A., Orjalo A.V., Scott G., Desprez P.-Y., Benz C., Davalos A.R., Campisi J. Small-molecule MDM2 antagonists attenuate the senescence-associated secretory phenotype. Sci. Rep. 2018; 8: 2410. DOI: 10.1038/s41598-018-20000-4.
48. Han X., Chen H., Gong H., Tang X., Huang N., Xu W., Tai H., Zhang G., Zhao T., Gong T., Wang S., Yang Y., Xiao H. Autolysoso-mal degradation of cytosolic chroma-tin fragments antagonizes oxidative stress-induced senescence. J Biol Chem. 2020; 295 (14): 4451-63. DOI: 10.1074/jbc. RA119.010734.
49. Bharath L.P., Agrawal M., McCambridge G., Nicholas D.A., Hasturk H., Liu J., Jiang K., Liu R., Guo Z., Deeney J., Apovian C.M., Snyder-Cappione J., Hawk G.S., Fleeman R.M., Pihl R.M.F., Thompson K., Belkina A.C., Cui L., Proctor E.A., Kern PA., Nikolajczyk B.S. Metformin enhances autophagy and normalizes mitochondrial function to alleviate aging-associated inflammation. Cell Metab. 2020; 32 (1): 44. DOI: 10.1016/j. cmet.2020.04.015.
50. Wiley C.D., Campisi J. The metabolic roots of senescence: mechanisms and opportunities for intervention. Nature Metabolism. 2021; 3: 1290-301. DOI: 10.1038/s42255-021-00483-8.
Для цитирования: Савицкий Д.В., Линькова Н.С., Кожевникова Е.О., Сараев Г.Б., Козлов К.Л., Кветной И.М. SASP эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов: роль в патогенезе и терапии атеросклероза. Молекулярная медицина. 2022; 20 (4): 9-15. hffps:// doi.org/10.29296/24999490-2022-04-02
Поступила 1 августа 2022 г.
For citation: Savitsky D.V., Linkova N.S., Kozhevnikova E.O., Saraev G.B., Kozlov K.L., Kvetnoy I.M. SASP of endothelium and vascular smooth muscle cells: role in the pathogenesis and therapy of atherosclerosis. Molekulyarnaya meditsina. 2022; 20 (4): 9-15 (in Russian). https://doi. org/10.29296/24999490-2022-04-02
