Клеточное микроокружение как объект таргетной терапии злокачественных новообразований Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

m сч о сч

DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2023-10-4-8-20

С~)1

Клеточное микроокружение как объект таргетной терапии злокачественных новообразований

Е.Ю. Зяблицкая, А.В. Кубышкин, Л.Е. Сорокина, А.В. Серебрякова, К.А. Алиев, П.Е. Максимова, А.Э. Лазарев, А.И. Балакчина, И.О. Головкин

Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского»; Россия, 295051 Симферополь, бульвар Ленина, 5, стр. 7

Контакты: Евгения Юрьевна Зяблицкая evgu79@mail.ru

{¡j Динамические взаимоотношения между опухолевыми клетками и их микроокружением имеют решающее значение

Щ в развитии и прогрессировании злокачественного процесса. С учетом мультифункционального потенциала гетеро-

> генных популяций, окружающих опухоль, нацеливание на компоненты микроокружения уже давно рассматривает-

ся как перспективная стратегия в современной терапии новообразований. В настоящем обзоре проанализированы роль компонентов клеточного микроокружения в канцерогенезе, а также пути и механизмы воздействия на основные популяции клеток, представляющие наибольший интерес в контексте разработки новых подходов к лечению злокачественных опухолей.

>-

и о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж.

ю

о

<

о

а. те

о ж.

Ключевые слова: микроокружение опухоли, злокачественные новообразования, противоопухолевая терапия

Для цитирования: Зяблицкая Е.Ю., Кубышкин А.В., Сорокина Л.Е. и др. Клеточное микроокружение как объект таргетной терапии злокачественных новообразований. Успехи молекулярной онкологии 2023;10(4):8-20. DOI: https:// doi.org/10.17650/2313-805X-2023-10-4-8-20

Cellular microenvironment as an object of targeted therapy for malignant neoplasms

E. Yu. Zyablitskaya, A. V. Kubyshkin, L.E. Sorokina, A. V. Serebryakova, K.A. Aliev, P.E. Maksimova, A.E. Lazarev, A.I. Balakchina, I.O. Golovkin

S.I. Georgievsky Medical Academy, V.I. Vernadsky Crimean Federal University; Bld. 7, 5 Lenin Boulevard, Simferopol 295051, Russia J^ Contacts: Evgenia Yurievna Zyablitskaya evgu79@mail.ru

> The dynamic relationships between tumor cells and their microenvironment are of crucial importance in the development

and progression of the malignant process. Given the multifunctional potential of heterogeneous populations surrounding a tumor, targeting components of the microenvironment has long been regarded as a promising strategy in modern anticancer therapy. This review discusses the role of the components of the cellular microenvironment in carcinogenesis, analyzes in detail the main ways and mechanisms of action on the main cell populations, which are of the greatest interest in the context of the development of innovative anticancer therapy.

Keywords: tumor microenvironment, malignant neoplasms, anticancer therapy

For citation: Zyablitskaya E.Yu., Kubyshkin A.V., Sorokina L.E. et al. Cellular microenvironment as an object of targeted therapy for malignant neoplasms. Uspehi Molekularnoj Onkologii = Advances in Molecular Oncology 2023;10(4):8-20. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2023-10-4-8-20

BY 4.0

введение

В последние годы внимание ученых-фундаменталистов все больше приковано к клеточному составу микроокружения опухоли (tumor microenvironment, ТМЕ), которое обеспечивает регуляцию онкогенеза, оказывая непосредственное влияние на прогрессию, инвазию опухоли и активацию ангиогенеза [1]. Микроокружение опухоли представляет собой гетероген-

ную микросреду, содержащую клетки различного типа, в том числе стромальные фибробластического ряда, инфильтрирующие, эндотелиальные, ангиоген-ные, лимфоциты [2]. В формировании клеточного ландшафта, окружающего злокачественное новообразование (ЗНО), большая роль отводится внеклеточным сигнальным молекулам, ростовым факторам, хемоки-нам и цитокинам, выполняющим роль метаболических

регуляторов, обеспечивающих динамическое взаимодействие между клетками опухоли и ТМЕ. В процессе канцерогенеза опухолевые клетки приобретают агрессивный фенотип, дающий неограниченный пролифе-ративный и метастатический потенциалы, возможность ускользания от иммунного надзора и формирующий изменение сигнальной чувствительности [3] (рис. 1).

По мере своего роста опухоль оказывает дополнительное давление на структурные элементы стромы и приобретает возможность преодолевать жесткие компоненты внеклеточного матрикса (ЕСМ), в то время как клетки ТМЕ, стремясь сохранить свою целостность, оказывают противодействующее влияние

на опухолевый массив [4]. Наряду с изменением физических свойств под влиянием опухолевых клеток ТМЕ постепенно перепрограммируется, обретая новые возможности: может проявлять как противоопухолевую, так и проопухолевую активность. Таким образом, взаимодействие опухолевых клеток и ТМЕ является сложным двунаправленным процессом.

Роль TME в динамическом регулировании про-грессирования рака и влиянии на его лекарственную устойчивость обусловливает активный интерес к клеточному составу среды для разработки новых таргет-ных противоопухолевых препаратов, нацеленных на стромальный и иммунный компоненты, а также

©

Рекрутирование и активация фибробластов/ Fibroblast recruiting and activation

Л

Повреждение ДНК / DNA •-■i.'s-'-.-y damage

Сигнальные молекулы (TGF

IL-1, IL-6, TNF) / Signal, molecules (TGFp, IL-1, IL-6, TNFj

Эпигенетические модификации / Epigenetic modifications

«Нормальные» фибробласты / "Normal" fibroblasts

Экстрацеллюлярный матрикс / Extracellular matrix

Оксидативный стресс / Oxidative stress

Опухоле-ассоциированные фибробласты / Tumor-associated fibroblasts

©

Эпителиально-мезенхимальный переход / Epithelialmesenchymal transition

Эпителиальный фенотип / Epithelial phenotype

Мезенхимальный фенотип / Mesenchymal phenotype

©

Ангиогенез / Angiogenesis

ФТ

Mi-макрофаги / 1 macro phages

IVI I IVI M

B-лимфоциты / B lymphocytes T-цитотоксические лимфоциты /

Cytotoxic T lymphocytes

TNFa

Миелоидные супрессорные клетки / Myeloid-derived suppressor cells IL-10T((F£

Fa ^^

MMP-9

IFNY

Дендритные клетки / . Dendritic cells

IL-13

Регуляторные Т-лимфоциты / Regulatory T lymphocytes

М2-макрофаги / M2 macrophages

Эндотелиальные опухолевые клетки / Endothelial tumor cells

©

«Уход»

от иммунного ответа / Immune evasion

Дендритные клетки /

Dendritic cells *

T-цитотоксические . лимфоциты / Cytotoxic T lymphocytes

• Повышение уровня экспрессии ингибирующих лигандов / Increased level of inhibitory ligand expression

• Снижение антигенпрезентирующей функции / Decreased antigen-presenting function

• Снижение пролиферативной активности / Decreased proliferative activity

• Неспособность отвечать на антигенную стимуляцию / Inability to respond to antigen stimulation

• Нарушение цитокиновой продукции / Abnormal cytokine production

m

• Снижение пула М1-по-ляризованных макрофагов / Decreased pool of M1-polarized macrophages

• Повышение пула М2-поля-ризованных макрофагов / Increased pool of M2-macrophages

• Увеличение инфильтрации опухолевой ткани / Increased tumor tissue infiltration

• Увеличение экспрессии проангиогенных цитокинов / Increased expression of proangiogenic cytokines

Опухолеассоци-ированные макрофаги / Tumor-associated macrophages

Регуляторные Т-лимфоциты / Regulatory T lymphocytes

Рис. 1. Ключевые механизмы регуляции канцерогенеза. TGFp — трансформирующий фактор роста в; IL-1 — интерлейкин-1; IL-6 — интерлейкин-6; IL-10 — интерлейкин-10; IL-13 — интерлейкин-13; TNF — фактор некроза опухоли; FGF — фактор роста фибропластов; EGF — эпидермальный фактор роста; HGF — фактор роста гепатоцитов; MMP-9 — матриксная металлопротеиназа 9; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов ; IFNy — интерферон у

Fig. 1. Key mechanisms of carcinogenesis regulation. TGFp — transforming growth factor в; IL-1 — interleukin-1; IL-6 — interleukin-6; IL-10 — interleukin-10; IL-13 — interleukin-13; TNF — tumor necrosis factor; FGF — fibroblast growth factor; EGF — epidermal growth factor; HGF — hepatocyte growth factor; MMP-9 — matrix metalloprotease 9; VEGF — vascular endothelial growth factor; IFNy — interferon у

m сч о сч

>-

(J

о

—I

о и Z

о

ОС <

о ж.

ю

< >

a

<

о m

а.

в;

£ m

о ж.

U >

Опухолеассоциированные фибробласты / Tumor-associated fibroblasts

Дендритные клетки / Dendritic cells

Изменение функциональной активности / Changed functional activity

T-лимфоциты / T lymphocytes

Запуск репрограммирования / Initiation of reprogramming

¡NOS MHC-II

М1

TLR4 TLR2

CD86 CD163 CD80

М2

CD209 FIZZ1

Ym1/2

NF-KB, STAT1, STAT5, IRF3, IRF5, HIF-1a

TNFa, IL-1a, IL-1ß, IL-6, IL-12, IL-23, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL16, CCL5

STAT3, STAT6, IRF-4, KLF4, JMJD3, PPAR6, PPARy, cMaf, cMyc

IL-10, TGFß, CCL1, CCL17, CCL18, CCL22, CCL24 CXCL13, VEGF

Ингибирование иммунных

контрольных точек / Immune checkpoint

.... ...inhibition

Anti- ■■Anti-is tcr\

CD80" PD-Lr

1 ?—~ Ж^ TCR/CAR-T-терапия /

TCR/CAR-T therapy

£

О

ж.

и >

Рис. 2. Клеточный состав микроокружения опухоли и основные стратегии современной противоопухолевой терапии. М1 — макрофаги фенотипа M1; М2 — макрофаги фенотипа M2; iNOS — индуцибельная синтаза оксида азота; TLR4 — толл-подобныйрецептор 4; TLR2 — толл-подобный рецептор 2; NF-kB — транскрипционный ядерный фактор кВ; HIF-1a — фактор, индуцируемый гипоксией 1-а; TNFa — фактор некроза опухоли a; IL-1a — интерлейкин-la; IL-ip — интерлейкин-ip; IL-6 — интерлейкин-6; IL-12 — интерлейкин-12; IL-23 — интерлейкин-23; IL-10 — интер-лейкин-10; TGFp — трансформирующий фактор роста в; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов; TCR — опухолеподобные рецепторы; CAR — химерные антигенные рецепторы

Fig. 2. Cellular composition of tumor microenvironment and main strategies of current antitumor therapy. М1 — Mi phenotype macrophages; M2—M2 phenotype macrophages; iNOS — inducible nitric oxide synthase; TLR4 — toll-like receptor 4; TLR2 — toll-like receptor 2; NF-кВ — nuclearfactor кВ; HIF-1a — hypoxia-inducible factor 1-a; TNFa — tumor necrosis factor a; IL-ia — interleukin-1a; IL-ip — interleukin-ip; IL-6 — interleukin-6; IL-12 — interleukin-12; IL-23 — interleukin-23; IL-10 — interleukin-10; TGFp — transforming growth factor P; VEGF — vascular endothelial growth factor; TCR — T-cell receptors; CAR — chimeric antigen receptors

CD206

на ангиогенные факторы, их ионные каналы и транспортеры (рис. 2; табл. 1).

Цель обзора — показать роль компонентов ТМЕ в канцерогенезе, проанализировать пути и механизмы воздействия на основные популяции клеток, представляющие наибольший интерес в контексте разработки новых подходов к противоопухолевой терапии.

эндотелиальные опухолевые клетки

В большинстве солидных опухолей эндотелиаль-ные клетки (tumor endothelial cells, ТЕС) образуют внутреннюю поверхность кровеносных сосудов [5]. Одним из механизмов образования данной популяции клеток выступает непосредственно дифференцировка опухолевых клеток, в результате которой формируется патологический фенотип эндотелиоцитов [6].

Ключевая роль ТЕС в процессах канцерогенеза сводится к формированию сосудистых сетей, ассоциированных с опухолью. К настоящему времени описаны несколько возможных путей запуска опухолевого ангиогенеза. Классический вариант формирования кровеносных сосудов опосредован участием эндоте-лиоцитов, которые активизируются под влиянием проангиогенных молекул, включая фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF), эпидермальный фактор роста (epidermal growth factor, EGF) и фактор роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor, PDGF), синтезируемых клетками опухоли. Параллельно под действием метал-лопротеиназ и других протеолитических ферментов происходит деградация базальной мембраны и стромы. Указанные стимулы побуждают клетки эндотелия к активной пролиферации и формированию

каналоподобных структур, которые впоследствии модифицируются в зрелые кровеносные сосуды [7]. С учетом вклада ТЕС в канцерогенез в настоящее время данная популяция клеток рассматривается как незаменимая мишень терапии рака.

Существующие стратегии для разработки противоопухолевых таргетных препаратов ставят перед собой глобальную цель блокировки процессов ангиоге-неза путем ингибирования синтеза факторов роста или других проангиогенных молекул, участвующих в миграции и пролиферации эндотелиальных клеток [8].

Недавно в научной литературе был представлен пример эффективного антиангиогенного терапевтического подхода, который заключается в нарушении передачи сигнала между популяциями ТЕС и опухо-леассоциированными фибробластами (cancer-associated fibroblasts, CAF), или собственно опухолевыми клетками, под воздействием наночастиц золота. В исследовании in vitro Y Zhang и соавт. на клеточной модели рака яичников продемонстрирована способность наночастиц золота дестабилизировать процесс активации рецептора 2 VEGF (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2). По результатам исследования, нарушение сигнальной кооперации опухолевых клеток с ТМЕ способствовало уменьшению интенсивности процессов миграции и снижению образования каналоподобных структур эндотелиоцитами [9].

Более того, ученые стали использовать функциональный потенциал TEC для создания противоопухолевой вакцины. Т. Nomura и соавт. разработали иммунотерапию на основе дендритных клеток (DC), способную воздействовать на популяцию TEC. Так, на модели меланомы мышей B16/BL6 было показано, что профилактическая вакцинация DC, обработанными лизатами TEC, которые были выделены из вторично пораженных раком нижних дыхательных путей, значительно подавляет метастазирование в легкие экспериментальных животных. Авторы предполагают, что ден-дритно-клеточные вакцины, нацеленные на TEC, вероятно, будут демонстрировать положительные терапевтические результаты у пациентов с отдаленными метастазами при ЗНО различных локализаций [10].

о пухолеассоциированные фибробласты

Опухолеассоциированные фибробласты представляют собой разнородную группу клеток различного происхождения, объединенных общими мезенхимны-ми свойствами и расположенными в непосредственной близости от опухоли [11]. Особый интерес вызывает вопрос происхождения CAF. Несмотря на весьма дискутабельные данные в современной литературе, большинство авторов указывают на то, что источниками этих клеток могут быть резидентные фибробла-сты органа, в котором развилась опухоль [12]. Согласно некоторым источникам, предшественниками CAF могут выступать мезенхимальные и гемопоэтические

стволовые клетки костного мозга [13]. Существует и альтернативное мнение о возможности трансформации эпителиальных клеток опухоли в CAF в процессе эпителиально-мезенхимального перехода [14].

Достоверно известно, что в отличие от нормальных фибробластов CAF имеют дефекты и нарушения в генетическом аппарате по типу хромосомных аберраций [15]. К ключевым характеристикам активированных фибробластов относят значительную проли-феративную способность, высокую миграционную и секретирующую активность [15]. Несмотря на значительный пул знаний, накопленный в отношении морфологических особенностей CAF, их функциональная роль в прогрессировании рака и метастазиро-вании носит противоречивый характер. В научной литературе накоплено достаточно данных, позволяющих рассматривать эту популяцию клеток в качестве факторов прогрессирования рака [16], в то время как некоторые источники, напротив, указывают на супрессивный потенциал CAF в отношении процессов канцерогенеза [17]. Известно, что CAF продуцируют белки ЕСМ, которые в свою очередь модулируют транспорт иммунных клеток и регулируют их функциональный статус [18]. Показано, что матрицы с превалирующим количеством коллагена реализуют преимущественно проонкогенные эффекты, в то время как ECM, богатые фибронектином, вызывают иммуносу-прессию опухолевых клеток [19].

В ряде источников показана уникальная способность CAF обеспечивать опухолевые клетки энергией, поддерживая феномен аэробного гликолиза (эффект Варбурга). Показано, что секретируемые активированными фибробластами лактат и пируват активно используются в митохондриальном цикле опухолевых клеток [20].

В настоящее время накоплено достаточно данных, указывающих на вовлеченность CAF в развитие резистентности к противоопухолевой терапии. В работе G.M. Jiang и соавт. показано, что ингибирование ферментной активности CAF, экспрессирующих специфичный маркер — белок активации фибробластов (FAP), приводило к снижению показателя общей выживаемости у пациентов с колоректальным раком [21]. В исследовании T. Yoshida и соавт. сообщается о влиянии подопланин-положительных CAF на развитие первичной резистентности к ингибиторам рецепторов тирозинкиназы эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI), которые представляют собой инновационную стратегию в лечении немелкокле-точного рака легкого. Точные механизмы возникновения лекарственной устойчивости остаются до конца не ясными, однако существует мнение о возможной реализации CAF-зависимого пути увеличения давления внутриопухолевой интерстициальной жидкости, что приводит к снижению эффективности захвата противоопухолевых препаратов [22].

m сч о сч

>-

из о

—I

о и Z

о

ОС <

о ж

ю

< >

а

<

о m

а.

в;

£ m

о ж.

U >

m сч о сч

>-

и о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж

ю ш и

Z <

>

а

<

Инновационные таргетные противоопухолевые препараты, нацеленные на основные популяции микроокружения опухоли Innovative targeted antitumor drugs aimed at the main populations of tumor microenvironment

О

a. те

sí

m

о ж.

и >

Target Препарат Drug Тип препарата Drug type Механизм действия

Эндотелиальные опухолевые клетк Tumor endothelial cells (TEC) и (ТЕС)

Рецептор колониестимули-рующего фактора 1 (CSF1R) Colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) BLZ945, эдикоти-ниб, эмактузумаб, PLX3397 BLZ945, edicotinib, emactuzumab, PLX3397 Нейтрализующие антитела и ингибиторы малых молекул Neutralizing antibodies and small molecule inhibitors Снижение макрофагальной инфильтрации или запуск репрограммирования фенотипа макрофагов Decreased macrophage infiltration and initiation of macrophage phenotype reprogramming

С-С-мотив хемокин лиганд 2 (CCL2) C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) Карлумаб Carlumab Нейтрализующие антитела Neutralizing antibodies Снижение рекрутирования моноцитов и макрофагов Decreased recruiting of monocytes and macrophages

C-C-мотив хемокин рецептор 2 (CCR2) C-C motif chemokine receptor 2 (CCR2) MLN1202, PF-04136309 и TAK202 MLN1202, PF-04136309 and TAK202 Нейтрализующие антитела Neutralizing antibodies Снижение рекрутирования моноцитов и макрофагов Decreased recruiting of monocytes and macrophages

CD40 Chi Lob 7/4, CP-870 893 и даке-тузумаб Chi Lob 7/4, CP-870 893 and dacetuzumab Агонистические антитела Agonistic antibodies Активация антигенпрезентирующх клеток для реализации потенциала Т-клеточного противоопухолевого иммунитета Activation of antigen-presenting cells for realization of T-cell antitumor immunity

CD47 CC-90002, магро-лимаб и ZL-1201 CC-90002, magrolimab and ZL-1201 Нейтрализующие антитела Neutralizing antibodies Ингибирование взаимодействия CD47 и SIRPa с последующим нарушением сигнала «это свой — не ешь его» Inhibition of CD47 and SIRPa interaction with subsequent disruption of «do not eat me» signal

Сигнальный регуляторный белок a (SIRPa) Signal-regulatory protein a (SIRPa) TTI-621 и TTI-622 TTI-621 and TTI-622 Рекомбинантный слитый белок Recombinant fusion protein Нарушение сигналинга в системе «это свой — не ешь его» Disruption of signaling in the «do not eat me» system

Фосфатидилинозитол-3-ки-наза у (PI3Ky) Phosphoinositide 3-kinase y (PI3Ky) Эганелисиб Eganelisib Ингибиторы малых молекул Small molecule inhibitors Поляризация макрофагов в М2-фенотип Macrophage polarization into the M2 phenotype

Триггерный рецептор, экспрессируемый на миело-идных клетках 2 (TREM2) Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) PY314 Нейтрализующие антитела Neutralizing antibodies Поляризация макрофагов в М2-фенотип Macrophage polarization into the M2 phenotype

Опухолеассоциированные фибробласты (CAF)

Гиалуроновая кислота Hyaluronic acid PEGPH20 Пегилированный фермент Pegylated enzyme Деградация гиалуроновой кислоты Hyaluronic acid degradation

Лизилоксидазоподобный белок 2 (LOXL2) Lysyl oxidase-like protein 2 (LOXL2) Симтузумаб Simtuzumab Блокирующие антитела Blocking antibodies Дестабилизация коллагеновых сетей Collagen network destabilization

Киназа фокальных контактов (FAK) Focal adhesion kinase (FAK) Дефактиниб (VS-6063, PF-04554878) и GSK-2256098 Defactinib (VS-6063, PF-04554878) and GSK-2256098 Ингибиторы малых молекул Small molecule inhibitors Нарушение передачи сигнала через интегрины Disruption of signal transmission through integrins

Продолжение таблицы Continuation of table

Препарат Drug Тип препарата Механизм действия

Target Drug type Mechanism of action

Опухолеассоциированные фибробласты (CAF)

Фактор роста соединительной ткани (CTGF) Connective tissue growth factor (CTFG) Памревлумаб (FG-3019) Pamrevlumab (FG-3019) Блокирующие антитела Blocking antibodies Нарушение передачи сигнала через интегрины Disruption of signal transmission through integrins

Клетки, экспрессирующие белок активации фибробластов (FAP) Cells expressing fibroblast activation protein (FAP) PT630, RO6874281 Блокирующие антитела, ингибиторы малых молекул Blocking antibodies, small molecule inhibitors Влияние на функциональную активность CAF, активация Т-клеточного звена Effect on CAF functional activity, activation of the T cell branch

Трансформирующий фактор роста р (TGFß) Transforming growth factor ß (TGFß) Галюнисертиб Galunisertib Ингибиторы малых молекул и блокирующие антитела Small molecule inhibitors and blocking antibodies Предотвращение полноценной активации CAF и нарушение внутриклеточного сигналинга Prevention of full CAF activation and disruption of intracellular signaling

Рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) Fibroblast growth factor receptor (FGFR) Эрдафитиниб (JNJ-42756493) Erdafitinib (JNJ-42756493) Ингибиторы малых молекул Small molecule inhibitors Предотвращение полноценной активации CAF Prevention of full CAF activation

Сигнальный путь Hedgehog Hedgehog signaling pathway Саридигиб, висмодегиб Saridigib, vismodegib Ингибиторы малых молекул Small molecule inhibitors Предотвращение полноценной активации CAF Prevention of full CAF activation

Rho-ассоциированная протеинкиназа (ROCK) Rho-associated protein kinase (ROCK) АТ13148 Ингибиторы малых молекул Small molecule inhibitors Влияние на функциональную активность CAF Effect on CAF functional activity

C-X-C-мотив хемокин рецептор 4 (CXCR4) C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4) AMD3100 Ингибиторы малых молекул Small molecule inhibitors Нарушение межклеточного сигналинга CAF с опухолевыми клетками Disruption of intercellular signaling between CAF and tumor cells

Витамин D Vitamin D Парикальцитол Paricalcitol Агонист малых молекул Small-molecule agonist Нормализация функциональной активности CAF Normalization of CAF functional activity

Метаболизм витамина А Vitamin A metabolism ATRA Метаболит витамина А Vitamin A metabolite Нормализация функциональной активности CAF Normalization of CAF functional activity

Дендритные клетки

Лиганд fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3L) Fms-like tyrosine linase 3 ligand (FLT3L) CDX-301 (FLT3L) Рекомбинантный цитокин Recombinant cytokine Инфильтрация опухоли дендритными клетками Tumor infiltration by dendritic cells

Гранулоцитарно-макрофа-гальный колониестимули-рующий фактор (GM-CSF) Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) Вакцины GM-CSF, GM-CSF, лейцин и сарграмостин GM-CSF, GM-CSF vaccines, leucin and sargramostin Цитокин Cytokine Активизация и стимуляция дифференцировки дендритных клеток Activation and stimulation of dendritic cell differentiation

m сч о сч

>-

(J

о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж

ю ш и

Z <

>

а

<

о m

а.

в;

Ii

m

о ж.

U >

m сч о сч

>-

и о

-J

о и z о

ОС <

о ж

ю ш и

z <

>

а

<

Продолжение таблицы Continuation of table

о m

а. те

£ m

О

ж.

и >

Target Препарат Drug Тип препарата Механизм действия

Drug type Mechanism of action

Клетки иммунной системы Immune system ce||s

Цитотоксический Т-лимфо-цитарный белок 4 (CTLA4) Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) Ипилимумаб Ipilimumab Нейтрализующие антитела Neutralizing antibodies Блокировка тормозных сигналов каскада CTLA4, сопровождающаяся увеличением количества противоопухолевых Т-хелперов и прямых Т-киллеров Blocking of CTLA4 cascade signals accompanied by increased number of antitumor T helpers and direct T killers

Лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) Programmed death ligand-1 (PD-L1) Атезолизумаб, авелумаб и дурва-лумаб Atezolizumab, avelumab and durvalumab Нейтрализующие антитела Neutralizing antibodies Связывание с PD-L1, блокировка опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа, реактивация Т-клеточного противоопухолевого иммунитета Binding to PD-L1, blocking of indirect immune response suppression through PD-L1 /PD-1, reactivation of T cell antitumor immunity

Белок программированной клеточной гибели 1 (PD-1) Programmed death protein-1 (PD1) Ниволумаб, PDR001 и пембро- лизумаб Nivolumab, PDR001 and pembrolizumab Нейтрализующие антитела Neutralizing antibodies Связывание с рецептором PD-1, блокировка взаимодействия с его лигандами PD-L1 и PD-L2, ингибирование пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов Binding to PD-1 receptor, blocking of its interaction with PD-L1 and PD-L2, inhibition of T cell activation and cytokine secretion

Ген активации лимфоцитов 3 (LAG3) Lymphocyte activation gene 3 (LAG3) FS118, GSK2831781, IMP321, IMP761, LAG525 и релатли-маб FS118, GSK2831781, IMP321, IMP761, LAG525 and relatlimab Блокирующие и антагонистические биспецифические антитела Blocking and antagonistic bispecific antibodies Блокировка взаимодействия MHC-II-LAG3 Blocking of MHC-II-LAG3 interaction

Т-клеточный иммуноглобулин и муцин/домен муцина (TIM3) T cell immunoglobulin and mucin domain-3 (TIM3) Коболимаб, INCAGN2390, MBG453 и Sym023 Cobolimab, INCAGN2390, MBG453 and Sym023 Антагонистические антитела Antagonistic antibodies Связывание с TIM3, экспрессируемое на определенных Т-клетках, включая TIL, что предотвращает ингибирование функциональной активности Т-клеток TIM3 binding expressed on specific T cells including TILs which prevents inhibition of T cell functional activity

Т-клеточный иммунорецеп-тор с доменами Ig и ITIM (TIGIT) T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains (TIGIT) Тираголумаб, AB154 или BMS- 986207 Tiragolumab, AB154 or BMS-986207 Блокирующие антитела Blocking antibodies Связывание с белком TIGIT для предотвращения взаимодействия с его лигандами Binding to TIGIT protein to prevent its interaction with ligands

Сосудистая сеть опухоли

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) Vascular epithelial growth factor (VEGF) Афлиберцепт, бевацизумаб, рамуцирумаб Aflibercept, bevacizumab, ramucirumab Нейтрализующие антитела Neutralizing antibodies Блокировка активации рецепторов VEGF и пролиферации эндотелиальных клеток, что подавляет образование новых сосудов Blocking of VEGF receptor activation and proliferation of endothelial cells leading to suppression of formation of new vessels

Рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) /другие рецептор-ные тирозинкиназы (RTK) Vascular epithelial growth factor receptor (VEGFR)/other receptor tyrosine kinases (RTK) Пазопаниб, сорафениб и суни- тиниб Pazopanib, sorafenib and sunitinib Ингибиторы малых молекул Small molecule inhibitors Подавление поверхностных и внутриклеточных киназ, задействованных в процессах ангиогене- за и апоптоза Suppression of surface and intracellular kinases involved in angiogenesis and apoptosis processes

Окончание таблицы The end of table 1

Target Препарат Drug ТЪп препарата Механизм действия

Drug type Mechanism of action

Сосудистая сеть опухоли

Ангиопоэтин 1 и рецептор тирозинкиназы эндотелиаль-ных клеток (ANG2—TIE2) Angiopoietin 1 and endothelial cell tyrosine kinase receptor (ANG2-TIE2)

MEDI3617, ребастиниб и требананиб MEDI3617, rebastinib and trebananib

Нейтрализующие антитела/пептитело, ингибиторы малых молекул Neutralizing antibodies/peptibodies, small molecule inhibitors

Ингибирование функциональной активности белка Bcr-Abl и киназ семейства Src LYN, HCK, FGR, а также рецепторных тирозинкиназ TIE-2

и VEGFR-2, регулирующих ангиогенез Inhibition of Bcr-Abl protein and Src family kinases LYN, HCK, FGR, as well as receptor tyrosine kinases TIE-2 and VEGFR-2 regulating angiogenesis

m сч о сч

>-

(J

о

—I

о и z о

ОС <

о ж

о пухолеассоциированные макрофаги

Подобно CAF, популяция опухолеассоцииро-ванных макрофагов (tumor-associated macrophages, TAM) — макрофагов, привлеченных в зону роста злокачественной опухоли, — отличается своей фенотипи-ческой и функциональной гетерогенностью [23]. По происхождению ТАМ представлены долгоживущими тканевыми резидентными макрофагами, происходящими из эритромиелоидных клеток желточного мешка, и короткоживущими макрофагальными клетками, образованными из циркулирующих моноцитов [24]. Рекрутирование последних в опухоль осуществляется за счет хемокинов CCL2 (MCP-1) и CCL5 (RANTES) и колониестимулирующего фактора (macrophage colony-stimulating factor, M-CSF) [25]. Интересно, что биологические эффекты указанных хемокинов имеют дозозави-симый характер. Так, в случае низкой экспрессии CCL2 наблюдается активная пролиферация опухолевых клеток, в то время как высокий уровень экспрессии ассоциирован с регрессией ткани ЗНО, что, вероятно, связано с привлечением в зону роста злокачественного новообразования М1-поляризованных макрофагов, обладающих противоопухолевой активностью [26].

На сегодняшний день представления о функциональном потенциале популяции ТАМ расширились. Стало ясно, что в зависимости от фенотипических особенностей эти клетки либо отвечают за реализацию противоопухолевых механизмов иммунитета, либо поддерживают способность клеток ЗНО к миграции, инвазивному росту и метастазированию [27].

Экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали вовлеченность ТАМ в процессы ангиогенеза и лимфангиогенеза, включая деградацию компонентов базальной мембраны и продукцию про-ангиогенных медиаторов (VEGF, PRGF, FGF, EGF) [28]. В работе Y. Chen и соавт. показано, что активно продуцируемые ТАМ, цитокиновые и хемокиновые молекулы, в том числе интерлейкин-6 (IL-6), интер-лейкин-10 (IL-10) и трансформирующий фактор роста в (transforming growth factor в, TGFp), повышают

стволовость опухолевых клеток, стимулируя эпители-ально-мезенхимальный переход [29].

Факт вовлеченности ТАМ в различные этапы канцерогенеза, а также двунаправленная способность модулировать различные иммунные и неиммунные процессы в опухоли делают эту популяцию клеток весьма перспективной в качестве потенциальной мишени в лечении ЗНО.

Реализация направления по элиминации ТАМ достигается преимущественно применением антител, связывающих рецептор колониестимулирующего фактора 1 (colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R) (препарат BLZ945), который представляет собой мощный гемопоэтический ростовой фактор, регулирующий дифференцировку макрофагов из моноцитов [30].

Уменьшение популяции ТАМ возможно также за счет использования токсических бифосфонатов, инкапсулированных в липосомы. Механизм действия данной биоинженерной конструкции основан на расщеплении компонентов плазматических мембран ТАМ фосфолипазами — ферментами, обладающими гидролитической активностью [31]. В исследовании M. Ban-ciu и соавт. in vivo показано, что применение клодро-натных липосом снижает приток новых моноцитов из кровотока и способствует ингибированию роста меланомы на 55 % по сравнению с контрольной группой [32]. В настоящий момент результаты клинических исследований остаются весьма противоречивыми, что требует проведения дополнительных уточняющих работ.

дендритные клетки

Еще одной популяцией клеток, составляющей иммунный ландшафт ТМЕ, являются дендритные клетки (DC). Они имеют костномозговое происхождение — происходят из плюрипотентной стволовой клетки, развитие которой осуществляется по одной из двух основных линий кроветворения: миелоидной или лимфоидной [33]. Последующая дифференцировка DC на различные субклассы происходит в зависимости от особенностей ТМЕ [33]. Согласно классическим представлениям DC рассматриваются как

ю ш и

z <

>

а

<

о m

а.

в;

£ m

о ж.

U >

m сч о сч

>-

и о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж

ю

< >

а

<

о

а. те

о ж.

и >

профессиональные антигенпрезентирующие клетки, экспонирующие антигены в комплексе с человеческими лейкоцитарными антигенами (human leukocyte antigens, HLA) и опосредующие Т-клеточную активацию и созревание [34]. Между тем исследования последних лет позволили идентифицировать ряд характерных патологических морфофункциональных изменений популяции DC у пациентов онкологического профиля. Стало понятно, что клетки опухоли способны оказывать негативное влияние на процессы дифференци-ровки DC и реализацию ими противоопухолевого потенциала [35].

Известно, что популяция регуляторных иммуно-супрессорных DC в составе ТМЕ экспрессирует высокие уровни ингибирующих лигандов — лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1), лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 2 (programmed death-ligand 2, PD-L2), B7-H3, B7-H4, CD103 и ILT3/4, - индуцируя истощение Т-цитотоксических лимфоцитов. В ряде работ показан рост секреторного потенциала регуля-торных иммуносупрессорных DC в отношении продукции иммунорегуляторных факторов, в частности IL-10, интерлейкина-ip (IL-ip), TGFp [36]. Результаты других исследований демонстрируют, что на поверхности данной группы клеток отмечается снижение экспрессии молекул HLA II класса и костимулиру-ющих молекул CD80 и CD86 [37].

По причине фенотипической гетерогенности уже в течение долгого времени ученые исследуют различные терапевтические стратегии нацеливания на DC, включая введение FMS-подобного лиганда тирозин-киназы 3 (FLT3L), для повышения жизнеспособности и пролиферативного потенциала пула нормальных функционально полноценных DC, модулирование активности DC с помощью гранулоцитарно-макрофа-гального колониестимулирующего фактора (granulo-cyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) и создание DC-вакцин для повышения противоопухолевого иммунитета.

Ранее было показано, что передача сигналов посредством взаимодействия рецептора тирозинкиназы FLT3 и его лиганда - FLT3L - является критическим регуляторным механизмом для детерминации развития DC [38]. Введение FLT3L не только увеличивает количество полноценных DC в TME, но и обеспечивает стимулирование созревания DC, тем самым повышая эффективность праймирования T-клеточного ответа [39]. Было показано, что рекомбинантный FLT3L (например, CDX-301) увеличивает количество DC и гемопоэтических предшественников у здоровых добровольцев [40]. В исследованиях in vivo на моделях немелкоклеточного рака легкого введение FLT3L повышало клиническую эффективность применения локальной лучевой терапии [41]. Пациентам с острым миелоидным лейкозом CDX-301 назначали в качестве монотерапии в ходе исследования фазы III (NCT00006223),

однако результаты испытания еще не опубликованы. CDX-301 также проходит клиническую оценку у пациентов с солидными опухолями, и хотя иммуноген-ность и безопасность препарата были продемонстрированы в исследованиях I и II фаз (NCT00003431), его влияние на стойкость ремиссии еще предстоит определить.

Бурно развивающимся направлением экспериментальной и клинической онкологии уже на протяжении более 20 лет остается создание вакцин на основе DC. Технология их разработки подразумевает получение DC in vitro из аутологичных гемопоэтических предшественников периферической крови пациента с последующей их сенсибилизацией соответствующими (опухолевыми) антигенами с целью индукции клинически значимого противоопухолевого иммунного ответа.

При этом, несмотря на достигнутые успехи, в отношении некоторых типов опухолей DC-вакцины демонстрируют неполный клинический эффект, что может объясняться разнонаправленным влиянием компонентов ТАМ в отношении супрессии иммунного ответа [42].

т-лимфоциты

В контексте формирования иммунного ответа как ведущего фактора противоопухолевой защиты наиболее значимую роль играет Т-клеточное звено. Доказано, что увеличение содержания популяции Т-цитоток-сических лимфоцитов в составе ТМЕ сопровождается более благоприятным прогнозом при ЗНО различных локализаций.

В отношении функционального потенциала лимфоцитов авторы ряда публикаций указывают на общность состояния анергии, которое характерно для Т-клеток в составе ТМЕ. Т-клеточная анергия рассматривается как длительное устойчивое состояние гипо-реактивности, сопровождающееся сниженной проли-феративной активностью, неспособностью отвечать на антигенную стимуляцию, а также нарушением ци-токиновой продукции. Вопрос о механизмах данного явления все еще остается открытым [43].

Помимо этого, сложная регуляторная сеть ТМЕ может оказывать непосредственное влияние на метаболическое состояние и доступность питательных веществ для Т-лимфоцитов [34]. Известно, что увеличение числа адипоцитов и адипоцитоподобных фибробла-стов, а также продукция опухолевыми клетками значительного количества жирных кислот вызывает дисбаланс липидного обмена в ТМЕ. Однако чрезмерное потребление глюкозы опухолевыми клетками не только вызывает состояние гипогликемии в Т-лимфоци-тах, но и сопровождается накоплением значительного количества лактата. Указанные изменения метаболизма способствуют подавлению эффекторных функций цито-токсических Т-клеток и увеличению пула Tregs [44].

Биология Т-лимфоцитарного звена иммунитета сложна, однако на сегодняшний день не вызывает

сомнений тот факт, что решение дискутабельных вопросов в этом направлении может привести к разработке новых высокоточных методов иммунотерапии.

Известно, что некоторые негативные регуляторы активации Т-клеток могут функционировать как контрольные точки, осуществляя регуляцию функции иммунной системы и предотвращая иммунную гиперактивацию. К ним относятся CTLA4 и PD-1, которые в настоящее время являются наиболее частыми мишенями для разработки препаратов группы ингибиторов иммунных контрольных точек [45]. Хотя несколько доклинических исследований показали, что блокада CTLA4 может индуцировать долговременную иммунологическую память при различных типах ЗНО [46, 47], в случае использования данной тактики в опухолевых очагах более крупного размера или при менее иммуногенных карциномах значимого клинического эффекта не наблюдается [48].

Блокада CTLA4 с помощью моноклонального антитела — ипилимумаба — впервые продемонстрировала положительные терапевтические результаты у пациентов с метастатической меланомой в исследовании 2011 г. [49]. Достигнутые успехи побудили к одобрению этого препарата для использования в США и еще 40 странах мира. В 2014 г. пембролизумаб и ни-волумаб стали первыми иммунотерапевтическими лекарственными средствами, нацеленными на PD-1, утвержденными Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения больных меланомой [50]. По сравнению с ипилимумабом пембролизумаб продемонстрировал более существенное 6-месячное улучшение безрецидивной выживаемости и большее преимущество в отношении общей выживаемости наряду с более безопасным профилем токсичности [51]. Впоследствии пембролизумаб был одобрен для лечения немелкоклеточного рака легкого, уротелиальной карциномы и плоскоклеточного рака головы и шеи. Применение ниволумаба привело к аналогичным результатам: 1-летняя общая выживаемость пациентов, получавших данный препарат, составила 72,9 % по сравнению с 42,1 % у больных с ме-ланомой, которым назначалась только химиотерапия дакарбазином [52].

Лиганд PD-1 также играет большую роль в регуляции иммунных реакций. Обычно он экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках и осуществляет контроль дифференцировки Treg [53]. Первым моно-клональным антителом, нацеленным на PD-L1 и показавшим свою эффективность в отношении рака мочевого пузыря, стал атезолизумаб [54]. В 2016 г. данный препарат был одобрен FDA в качестве средства иммунотерапии рецидивирующего или метастатического уротелиального рака. В последующем атезолиз-умаб нашел применение у пациентов с немелкокле-точным и мелкоклеточным раком легкого, а также

трижды негативным раком молочной железы. Несмотря на то что выход на рынок данной группы препаратов обусловил значительный прогресс в терапии широкого спектра онкологических заболеваний, на сегодняшний день все же остается значительный процент пациентов, у которых наблюдается резистентность к терапии ингибиторами CTLA4 и PD-1/PD-L1.

Еще одним многообещающим вариантом противоопухолевой терапии является адоптивная Т-клеточ-ная терапия, основывающаяся на использовании лимфоцитов, изолированных из опухолевого материала или периферической крови пациентов. Ключевыми преимуществами данной технологии являются возможность экспансии Т-клеток и устранение иммуно-супрессивного влияния ТМЕ [55].

Первые работы, основывающиеся на использовании опухолеинфильтрирующих лимфоцитов (tumor-filtering lymphocytes, TIL), предварительно выделенных из опухолевого очага и размноженных ex vivo, продемонстрировали клинические успехи в отношении лечения рака легких, печени и опухолей мягких тканей [56]. При этом одной из основных проблем TIL-терапии стала ее зависимость от наличия функционально полноценных эффекторных Т-клеток с противоопухолевой активностью [57]. Кроме того, технические трудности возникли при активации и размножении пула этих клеток.

В связи с этим в последующем были разработаны новые стратегии генетической модификации Т-кле-ток, экспрессирующих специфичные к опухолевым антигенам рецепторы — химерные антигенные рецепторы (CAR) или опухолеподобные рецепторы (TCR). Это направление получило название TCR/ CAR-T-терапия. Оба подхода подразумевают трансдукцию Т-лимфо-цитов, выделенных из периферической крови генами опухолеспецифичных рецепторов. В отличие от стратегии применения TCR-Т-лимфоцитов подход, основанный на генетической модификации Т-клеток генами, кодирующими химерный антигенный рецептор, имеет преимущество, выражающееся в способности к распознаванию более широкого спектра антигенов [58]. В клинике CAR-Т-клеточная терапия оказалась чрезвычайно успешной при гематологических ЗНО. Положительный опыт анти-CD19 CAR-Т-терапии привел к одобрению FDA 3 препаратов данной терапевтической группы для лечения острого лимфобластного лейкоза, рецидивирующей или рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны [58].

Сегодня существует также иной подход, предполагающий создание CAR-Т-клеток для воздействия на иммуносупрессивные свойства TME и восстановления истощенных Т-клеток [59]. Это так называемые бронированные CAR-Т-клетки, или CAR-Т-клетки 4-го поколения, обладающие активностью CAR 2-го поколения и способностью к секреции цитокинов [60]. Несмотря на имеющийся положительный опыт

m сч о сч

>-

из о

—I

о и Z

о

ОС <

о ж

ю

< >

а

<

о

а.

в;

о ж.

и >

m сч о сч

>-

и о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж

ю

< >

а

<

о m

а. те

m

применения TCR/CAR-T в лечении некоторых ЗНО, все же значительным недостатком данных инновационных терапевтических концепций, ограничивающим их практическое применение, является высокая токсичность препаратов. Многочисленные побочные эффекты объясняются возникающей кросс-реактивностью к схожим мишеням, расположенным вне опухолевых тканей [58]. Таким образом, представляется перспективным поиск новых стратегий для устранения этих проблем.

заключение

В настоящее время не вызывает сомнения большая роль ТМЕ в канцерогенезе. Динамические взаимоотношения между опухолевыми клетками и ТМЕ имеют решающее значение в развитии и прогрессировании злокачественного процесса. С учетом мультифунк-ционального потенциала гетерогенных популяций, окружающих опухоль, стратегия нацеливания на ТМЕ уже давно рассматривается как перспективный подход в современной противоопухолевой терапии. На сегодняшний день уже существует ряд одобренных лекарственных средств, направленных на стромальный и иммунный компоненты, ангиогенные факторы, ионные каналы и транспортеры.

Анализ научной базы по данному вопросу позволил заключить, что даже самые мощные инновационные таргетные противоопухолевые препараты, нацеленные на ТМЕ, демонстрируют ограниченную эффективность. Это связано с дисфункцией эффекторных клеток и им-

муносупрессивным потенциалом ТМЕ. Исходя из этого, можно предположить, что в ближайшее время развитие биотехнологического кластера в сфере создания противоопухолевых препаратов будет сопряжено с дальнейшей разработкой лекарств, преодолевающих данные механизмы. На сегодняшний день уже наметились несколько перспективных стратегий воздействия на сосудистую сеть опухоли в сочетании с иммунотерапией.

При этом стоит отметить, что, несмотря на значительные успехи в молекулярной онкологии, сохраняет актуальность проблема противоречивости некоторых теоретических данных, что диктует потребность в дополнительном изучении особенностей взаимодействия клеток опухоли и ТМЕ. На наш взгляд, крайне важен комплексный подход, при котором мы интегрируем знания об основных сигнальных путях и механизмах взаимодействия в системе «опухоль — ТМЕ». Популяционный состав ТМЕ может существенно варьировать в зависимости от вида ЗНО, в связи с чем нельзя экстраполировать результаты конкретного исследования на различные типы опухолей. Внимание также стоить направить на вопросы, связанные с воздействием на ТМЕ эндогенных и экзогенных факторов. Так, микробиом желудочно-кишечного тракта, особенности питания или физические нагрузки могут изменять ТМЕ и влиять на эффективность таргетных препаратов. Лучшее понимание данных механизмов откроет перспективы для появления новых стратегий противоопухолевой терапии с целью повышения результативности лечения пациентов онкологического профиля.

о Ж.

и >

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Koontongkaew S. The tumor microenvironment contribution

to development, growth, invasion and metastasis of head and neck squamous cell carcinomas. J Cancer 2013;4(1):66—83. DOI: 10.7150/jca.5112

2. Зибиров Р.Ф., Мозеров С.А. Характеристика клеточного микроокружения опухоли. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2018;7(2):67-72.

Zibirov R.F., Mozerov S.A. Characterization of the tumor cell microenvironment. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gercena = P.A. Herzen Journal of Oncology 2018;7(2):67-72. (In Russ.). DOI: 10.17116/onkolog20187267-72

3. Атаи А., Соловьева В.В., Ризванов А.А., Араб С.Ш. Микроокружение опухоли: ключевой фактор развития рака, инвазии и лекарственной устойчивости. Ученые записки Казанского университета. Серия «Естественные науки» 2020;162:507-28. DOI: 10.26907/2542-064X.2020.4.507-528

Ataei A., Solovyeva V.V., Rizvanov A.A., Arab S.Sh. Tumor microenvironment: a key contributor to cancer progression, invasion, and drug resistance. Uchenye Zapiski Kazanskogo Universiteta. Seriya Estestvennye Nauki = Scientific notes of Kazan University. Series "Natural Sciences" 2020;162:507-28. (In Russ.). DOI: 10.26907/2542-064X.2020.4.507-528

4. Крахмаль Н.В., Завьялова М.В., Денисов Е.В. и др. Инвазия опухолевых эпителиальных клеток: механизмы и проявления. Acta Naturae 2015;7(2):18—31.

Krahmal' N.V., Zav'jalova M.V., Denisov E.V. et al. Invasion of tumor epithelial cells: mechanisms and manifestations. Acta Naturae 2015;7(2):18-31. (In Russ.).

5. Dudley A.C. Tumor endothelial cells. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2(3):a006536. DOI: 10.1101/cshperspect.a006536

6. Baghban R., Roshangar L., Jahanban-Esfahlan R. et al. Tumor microenvironment complexity and therapeutic implications

at a glance. Cell Commun Signal 2020;18(1):59. DOI: 10.1186/s12964-020-0530-4

7. Gille H., Kowalski J., Li B. et al. Analysis of biological effects and signaling properties of Flt-1 (VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2): a reassessment using novel receptor-specific vascular endothelial growth factor mutants. J Biol Chem 2001;276:3222-30.

DOI: 10.1074/jbc.M002016200

8. Daei Farshchi Adli A., Jahanban-Esfahlan R., Seidi K. et al. An overview on Vadimezan (DMXAA): The vascular disrupting agent. Chem Biol Drug Des 2018;91(5):996-1006. DOI: 10.1111/cbdd.13166

9. Zhang Y., Xiong X., Huai Y. et al. Gold nanoparticles disrupt tumor microenvironment - endothelial cell cross talk to inhibit angiogenic

phenotypes in vitro. Bioconjug Chem 2019;30(6):1724-33. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.9b00262

10. Nomura T., Yamakawa M., Shimaoka T. et al. Development

of dendritic cell-based immunotherapy targeting tumor blood vessels in a mouse model of lung metastasis. Biol Pharm Bull 2019;42(4):645-8. DOI: 10.1248/bpb.b18-00737

11. Liu T., Zhou L., Li D. et al. Cancer-associated fibroblasts build and secure the tumor microenvironment. Front Cell Dev Biol 2019;7:60. DOI: 10.3389/fcell.2019.00060

12. Puré E., Hingorani S.R. Mesenchymal cell plasticity and perfidy in epithelial malignancy. Trends Cancer 2018;4(4):273-7. DOI: 10.1016/j.trecan.2018.02.007

13. Shiga K., Hara M., Nagasaki T. et al. Cancer-associated fibroblasts: their characteristics and their roles in tumor growth. Cancers 2015;7(4):2443-58. DOI: 10.3390/cancers7040902

14. Ермаков М.С., Нуштаева А.А., Рихтер В.А., Коваль О.А. Опу-холь-ассоциированные фибробласты и их роль в опухолевой прогре^ии. Вавиловский журнал генетики и селекции 2022;26(1):14-21. DOI: 10.18699/VJGB-22-03

Ermakov M.S., Nushtaeva A.A., Richter V.A., Koval O.A. Cancer-associated fibroblasts and their role in tumor progression. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding 2022;26(1):14-21. (In Russ.). DOI: 10.18699/VJGB-22-03

15. Hosein A.N., Wu M., Arcand S.L. et al. Breast carcinoma-associated fibroblasts rarely contain p53 mutations or chromosomal aberrations. Cancer Res 2010;70(14):5770-7.

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0673

16. Олейникова Н.А., Данилова Н.В., Михайлов И.А. и др. Опу-холь-ассоциированные фибробласты и их значение в прогрессии злокачественных новообразований. Архив патологии 2020;82(1):68-77. DOI: 10.17116/patol20208201168 Oleynikova N.A., Danilova N.V., Mikhailov I.A. et al. Cancer-associated fibroblasts and their significance in tumor progression. Arkhiv Patologii = Pathology Archive 2020;82(1):68-77. (In Russ.). DOI: 10.17116/patol20208201168

17. Kalluri R. The biology and function of fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer 2016;16(9):582-98. DOI: 10.1038/nrc.2016.73

18. Monteran L., Erez N. The dark side of fibroblasts: cancer-associated fibroblasts as mediators of immunosuppression in the tumor microenvironment. Front Immunol 2019;10:1835. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01835

19. Jones J.O., Moody W.M., Shields J.D. Microenvironmental modulation of the developing tumor: an immune-stromal dialogue. Mol Oncol 2021;15(10):2600-33.

DOI: 10.1002/1878-0261.12773

20. Pavlides S., Whitaker-Menezes D., Castello-Cros R. et al.

The reverse Warburg effect: aerobic glycolysis in cancer associated fibroblasts and the tumor stroma. Cell Cycle 2009;8(23):3984-4001. DOI: 10.4161/cc.8.23.10238

21. Jiang G.M,. Xu W., Du J. et al. The application of the fibroblast activation protein alpha-targeted immunotherapy strategy. Oncotarget 2016;7(22):33472-82. DOI: 10.18632/oncotarget.8098

22. Yoshida T., Ishii G., Goto K. et al. Podoplanin-positive cancer-associated fibroblasts in the tumor microenvironment induce primary resistance to EGFR-TKIs in lung adenocarcinoma with EGFR mutation. Clinl Cancer Res 2015;21(3):642-51.

DOI: 10.1158/1078-0 432.CCR-14-0846

23. Noy R., Pollard J.W. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity 2014;41(1):49-61. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.06.010

24. Laviron M., Boissonnas A. Ontogeny of tumor-associated macrophages. Front Immunol 2019;10:1799.

DOI: 10.3389/fimmu.2019.01799

25. Mantovani A., Sica A., Sozzani S. et al. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends Immunol 2004;25(12):677-86.

DOI: 10.1016/j.it.2004.09.015

26. Nesbit M., Schaider H., Miller T.H., Herlyn M. Low-level monocyte chemoattractant protein-1 stimulation of monocytes leads to tumor formation in nontumorigenic melanoma cells.

J Immunol 2001;166(11):6483-90. DOI: 10.4049/jimmunol.166.11.6483

27. Porta C., Subhra Kumar B., Larghi P. et al. Tumor promotion by tumor-associated macrophages. Adv Exp Med Biol 2007;604: 47-86. DOI: 10.1007/978-0-387-69116-9_5

28. Valkovic T., Dobrila F., Melato M. et al. Correlation between vascular endothelial growth factor, angiogenesis and tumor-associated macrophages in invasive ductal breast carcinoma. Virchows Arch 2002;440(6):583-8. DOI: 10.1007/s004280100458

29. Chen Y., Tan W., Wang C. Tumor-associated macrophage-derived cytokines enhance cancer stem-like characteristics through epithelial-mesenchymal transition. Onco Targets Ther 2018;11:3817-26. DOI: 10.2147/OTT.S168317

30. Mantovani A., Marchesi F., Malesci A. et al. Tumor-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat Rev Clin Oncol 2017;14(7):399-416. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.217

31. Van Rooijen N., Sanders A. Liposome mediated depletion

of macrophages: mechanism of action, preparation of liposomes and applications. J Immunol Methods 1994;174(1-2):83-93. DOI: 10.1016/0022-1759(94)90012-4

32. Banciu M., Metselaar J.M., Schiffelers R.M., Storm G. Antitumor activity of liposomal prednisolone phosphate depends on the presence of functional tumor-associated macrophages in tumor tissue. Neoplasia 2008;10(2):108-17. DOI: 10.1593/neo.07913

33. Sato K., Fujita S. Dendritic cells: nature and classification. Allergol Int 2007;56(3):183-91. DOI: 10.2332/ allergolint.R-06-139

34. Олейник Е.К., Шибаев М.И., Игнатьев К.С. и др. Микроокружение опухоли: формирование иммунного профиля. Медицинская иммунология 2020;22(2):207-20.

DOI: 10.15789/1563-0625-TMT-1909

Oleinik E.K., Shibaev M.I., Ignatiev KS. et al. Tumor microenvironment: the formationof the immune profile. Medicinskaya immunologiya = Medical Immunology. 2020;22(2):207-20. (In Russ.). DOI: 10.15789/1563-0625-TMT-1909

35. Shurin M.R., Yurkovetsky Z.R., Tourkova I.L. Inhibition of CD40 expression and CD40-mediated dendritic cell function by tumor-derived IL-10. Int J Cancer 2002;101(1):61-8.

DOI: 10.1002/ijc.10576

36. Manavalan J.S., Rossi P.C., Vlad G. et al. High expression of ILT3 and ILT4 is a general feature of tolerogenic dendritic cells. Transpl Immunol 2003;11(3-4):245-58.

DOI: 10.1016/s0966-3274(03)00058-3

37. Liu Q., Zhang C., Sun A. et al. Tumor-educated CD11 bhighIalow regulatory dendritic cells suppress T cell response through arginase I. J Immunol 2009;182(10):6207-16.

DOI: 10.4049/jimmunol.0803926

38. Anandasabapathy N., Victora G.D., Meredith M. et al. Flt3L controls the development of radiosensitive dendritic cells in the meninges and choroid plexus of the steady-state mouse brain. J Exp Med 2011;208(8):1695-705. DOI: 10.1084/jem.20102657

39. Salmon H., Idoyaga J., Rahman A. et al. Expansion and activation of CD103(+) dendritic cell progenitors at the tumor site enhances tumor responses to therapeutic PD-L1 and BRAF

inhibition. Immunity 2016;44(4):924-38. DOI: 10.1016/j.immuni.2016.03.012

40. Anandasabapathy N., Breton G., Hurley A. et al. Efficacy and safety of CDX-301, recombinant human Flt3L, at expanding dendritic cells and hematopoietic stem cells in healthy human volunteers. Bone Marrow Transplant 2015;50(7):924-30.

DOI: 10.1038/bmt.2015.74

41. Agrawal V., Benjamin K.T., Ko E.C. Radiotherapy and immunotherapy combinations for lung cancer. Curr Oncol Rep 2020;23(1):4. DOI: 10.1007/s11912-020-00993-w

42. Anguille S., Smits E.L., Lion E. et al. Clinical use of dendritic cells for cancer therapy. Lancet Oncol 2014;15(7):e257-67.

DOI: 10.1016/s1470-2045(13)70585-0

m

СЧ

о

сч

>-

из о

—I

о и z о

ОС <

о ж

to

< >

а

<

о

а.

в;

£

о ж.

и >

m сч о сч

>-

и о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж

ю

< >

а

<

о m

а. те

£ m

43. Jiang Y., Li Y., Zhu B. T-cell exhaustion in the tumor microenvironment. Cell Death Dis 2015;6(6):e1792. DOI: 10.1038/cddis.2015.162

44. Chang C.H., Curtis J.D., Maggi L.B. et al. Posttranscriptional control of T cell effector function by aerobic glycolysis. Cell 2013;153(6):1239—51. DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.016

45. Fife B.T., Bluestone J.A. Control of peripheral T-cell tolerance and autoimmunity via the CTLA-4 and PD-1 pathways. Immunol Rev 2008;224:166-82. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2008.00662.x

46. Leach D.R., Krummel M.F., Allison J.P. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271(5256):1734-6. DOI: 10.1126/science.271.5256.1734

47. Kwon E.D., Hurwitz A.A., Foster B.A. et al. Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94(15):8099-103.

DOI: 10.1073/pnas.94.15.8099

48. Hurwitz A.A., Yu T.F., Leach D.R., Allison J.P. CTLA-4 blockade synergizes with tumor-derived granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for treatment of an experimental mammary carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95(17):10067-71. DOI: 10.1073/pnas.95.17.10067

49. Hodi F.S., O'Day S.J., McDermott D.F. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(8):711-23. DOI: 10.1056/NEJMoa1003466

50. Weber J.S., D'Angelo S.P., Minor D. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037):

a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(4):375-84. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70076-8

51. Robert C., Schachter J., Long G.V. et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015;372(26):2521-32. DOI: 10.1056/NEJMoa1503093

52. Robert C., Long G.V., Brady B. et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372(4):320-30. DOI: 10.1056/NEJMoa1412082

53. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Development

of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future

considerations. J Immunother Cancer 2018;6(1):8. DOI: 10.1186/s40425-018-0316-z

54. Mann J.E. Atezolizumab (tecentriq®). Oncology Times 2017;39(4):31. DOI: 10.1097/01.cot.0000513325.52233.f1

55. Златник Е.Ю., Ситковская А.О., Непомнящая Е.М. и др. Достижения и перспективы клеточных технологий на основе активированных лимфоцитов в лечении злокачественных опухолей. Казанский медицинский журнал 2018;99(5):792—801. DOI: 10.17816/KMJ2018-792

Zlatnik E.Yu., Sitkovskaja A.O., Nepomnjashhaja E.M. et al. Achievements and prospects of cellular technologies based on activated lymphocytes in the treatment of malignant tumors. Kazanskij medicinskij zhurnal = Kazan Medical Journal 2018;99(5):792-801. (In Russ.). DOI: 10.17816/KMJ2018-792

56. Rosenberg S.A., Mulé J.J., Spiess P.J. et al. Regression of established pulmonary metastases and subcutaneous tumor mediated by the systemic administration of high-dose recombinant interleukin 2.

J Exp Med 1985;161(5):1169-88. DOI: 10.1084/jem.161.5.1169

57. Jackson H.J., Rafiq S., Brentjens R.J. Driving CAR T-cells forward. Nat Rev Clin Oncol 2016;13(6):370-83.

DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.36

58. Устюгова Е.А., Савкина М.В., Горяев А.А. и др. Применение биомедицинских клеточных продуктов для лечения онкологических заболеваний. БИО препараты. Профилактика, диагностика, лечение 2019;19(4):206-14.

DOI: 10.30895/2221-996X-2019-19-4-206-214 Ustjugova E.A., Savkina M.V., Gorjaev A.A. et al. The use of biomedical cell products for the treatment of oncological diseases. BIO-preparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie = BIO medication. Prevention, diagnosis, treatment 2019;19(4):206-14. (In Russ.). DOI: 10.30895/2221- 996X-2019-19-4-206-214

59. Chang Z.L., Lorenzini M.H., Chen X. et al. Rewiring T-cell responses to soluble factors with chimeric antigen receptors. Nat Chem Biol 2018;14(3):317-24. DOI: 10.1038/nchembio.2565

60. Hartmann J., SchuBler-Lenz M., Bondanza A., Buchholz C.J. Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Mol Med 2017;9(9):1183-97. DOI: 10.15252/emmm.201607485

О Ж.

и >

Благодарность. Рисунки были подготовлены с использованием адаптированных материалов BioRender.com (https://www.biorender.com/). Acknowledgment. The figures were prepared using adapted materials (BioRender.com license at https://www.biorender.com/). Вклад авторов

А.В. Кубышкин, Е.Ю. Зяблицкая: научное редактирование;

Л.Е. Сорокина, А.В. Серебрякова, П.Е. Максимова, А.Э. Лазарев: сбор, анализ и интерпретация данных литературы; К.А. Алиев, А.И. Балакчина, И.О. Головкин: написание текста статьи. Authors' contribution

A.V. Kubyshkin, E.Yu. Zyablitskaya: scientific editing;

L.E. Sorokina, A.V. Serebryakova, P.E. Maksimova, A.E. Lazarev: collection, analysis and interpretation of literature data; K.A. Aliyev, A.I. Balakchina, I.O. Golovkin: article writing. ORCID авторов / ORCID of authors

Е.Ю. Зяблицкая / E.Yu. Zyablitskaya: https://orcid.org/0000-0001-8216-4196 А.В. Кубышкин / A.V. Kubyshkin: https://orcid.org/0000-0002-9400-1826 Л.Е. Сорокина / L.E. Sorokina: https://orcid.org/0000-0002-1862-6816 А.В. Серебрякова / A.V. Serebryakova: https://orcid.org/0000-0002-1048-5158 К.А. Алиев / K.A. Aliev: https://orcid.org/0000-0003-3911-1245 П.Е. Максимова / P.E. Maksimova: https://orcid.org/0000-0001-5920-8664 А.Э. Лазарев / A.E. Lazarev: https://orcid.org/0000-0003-2684-3834 А.И. Балакчина / A.I. Balakchina: https://orcid.org/0000-0001-6239-885X И.О. Головкин / I.O. Golovkin: https://orcid.org/0000-0002-3578-5130 Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России (государственное задание № FZEG-2023-0009 «Изучение гетерогенности микроокружения опухоли как фактора ее агрессивности и резистентности к терапии»).

Funding. The study was financially supported by the Ministry of Education and Science of the Russia (State Assignment No. FZEG-2023-0009 "Study of the heterogeneity of the tumor microenvironment as a factor in its aggressiveness and resistance to therapy").

Статья поступила: 23.05.2023. Принята к публикации: 22.09.2023. Article submitted: 23.05.2023. Accepted for publication: 22.09.2023.