CC BY
163
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ
К 125-ЛЕТИЮ КЛЕТОЧНОЙ ТЕОРИИ ИММУНИТЕТА
Клеточная теория иммунитета - этапы эволюции за 125 лет
Создатель клеточной теоpии иммунитета - Элиэ (Илья Ильич) Мечников, наблюдая за скоплением блуждающих клеток вокруг шипа розы, вонзенного в прозрачное тело личинки морской звезды, еще в 1883 г. пришел к мысли о защитной pоли этих клеток. Вскоpе эта мысль была pазвита им в теоpию "фагоцитоза", котоpая центpальное место в обеспечении способности оpганизма пpотивостоять возбудителям инфекционных заболеваний (т.е. в иммунитете) отводила фагоцитам - лейкоцитам, поглощающим и уничтожающим пpоникшие в оpганизм постоpонние патогенные агенты.
И хотя процесс поглощения бактерий лейкоцитами был известен М.Хаему (1870), К.Клебсу (1872) и даже Р.Коху (1876), только Мечников усмотрел в нем защитное значение для организма. Он детально исследовал процесс фагоцитоза, описал его стадии и выделил и оценил роль двух типов клеток, принимающих участие в фагоцитозе, назвав их "макрофагами" и "микрофагами".
Как известно, первый из этих терминов прочно закрепился в научной терминологии и сегодня продолжает широко применяться. Однако термин "микрофаги" сегодня имеет лишь историческое значение - после того, как Пауль Эрлих в начале 90-х гг. 19 в. разработал метод дифференциального окрашивания лимфоидных клеток крови основными, кислыми и нейтральными красителями и выделил три типа гранулосодержащих лейкоцитов (именно он предложил термины "базофилы", "эозинофилы" и "нейтрофилы"), выяснилось, что микрофаги Мечникова идентичны полиморфонуклеарным лейкоцитам, окрашивающимся нейтральными красителями и потому названным "нейтрофилами".
Формирование теории фагоцитоза пришлось на конец 80-х гг. 19 в., т.е. на период открытия сначала бактерицидных свойств плазмы крови, а затем алексина (комплемента). Далее последовали впечатляющие успехи в области серодиагностики инфекционных заболеваний и особенно серотерапии дифтерии и других инфекций. Все это не согласовалось с концепцией о ведущей роли клеток в обеспечении иммунитета и ставило под сомнение теорию фагоцитоза, но зато хорошо укладывалось в концепцию Э.Беринга и Р.Коха, а позднее и П.Эрлиха, согласно которой основ-
ную роль в обеспечении иммунитета играют лишь гуморальные факторы крови. Эти воззрения в итоге вылились в концепцию, известную как гуморальная теория иммунитета.
На протяжении десятилетия на рубеже XIX и XX вв. был получен ряд доказательств обоснованности как гуморальной, так и клеточной теорий. Сам П.Эрлих еще в 1897 г впервые высказал мысль о возможности выработки антител лейкоцитами, а в 1906 г выдвинул гипотезу о том, что лимфоциты играют важную роль в иммунитете вообще и в защите организма от злокачественных опухолей, в частности.
Наконец, сто лет назад, в 1908 г П.Эрлих и И.И.Мечников были удостоены Нобелевской премии за исследования в области изучения иммунитета, и этот год считается датой рождения иммунологии, как науки, сформировавшейся как итог интеграции гуморальной и клеточной теорий иммунитета. Действительно, в современной иммунологии эти теории, обогатившиеся новыми фактами и научными доктринами, слиты в единое учение о морфофизиологии иммунной системы и ее значении в обеспечении гомеостаза на разных этапах онтогенеза высших многоклеточных организмов, продолжающее развиваться в соответствии с общей идеологией и на общей доказательной базе.
Вместе с тем, не следует забывать, что в момент присуждения упомянутой Нобелевской премии эти теории существовали сами по себе - на их взаимосвязь указывала лишь общность цели, приписываемой как гуморальному, так и клеточному иммунитету - защита организма от инфекций. К 1908 г единственным фактом, прямо подтверждающим взаимосвязь этих двух теорий, было существование антител, усиливающих фагоцитоз - опсонинов, открытых в 1904 г.
Формирование же общей теоретической базы для их органического слияния в одну общую науку потребовало нескольких десятилетий - если гуморальная теория интенсивно развивалась и после 1908 г, то клеточная теория в этом отношении оказалась менее "удачливой" - на протяжении еще 40 лет она оставалась на втором плане, будучи заслоненной прикладными достижениями сторонников гуморального направления - созданием вакцин против многих заболеваний и все более совершенных методов серологической диагностики.
В этом нетрудно убедиться, посмотрев на структуру монографий по иммунологии, изданных даже в конце 40-х гг дошлого века. Так, в изданном в 1946 г весьма популяpном в англоязычных странах учебнике УБойда "Основы иммунологии" pаздел о клеточном иммунитете вообще отсутствовал, а в книге Л.А.Зиль-беpа "Основы иммунитета", изданном в 1948 г, рассмотрение клеточных факсов (в главе о воспалении) уместилось на 5 страницах. И лишь в 1948 г было получено первое прямое указание на тесную взаимосвязь клеточных и гуморальных факторов иммунитета - А.Фагреус установила, что антитела образуются плазматическими клетками, предшественниками которых являются лимфоциты (окончательно этот факт был доказан американским иммунологом Альбертом Кунсом в 1956 г с помощью метода флуоресцирующих антител).
Учитывая, что основные этапы эволюции гуморальной теории иммунитета уже нашли отражение в нашем небольшом очерке по истории иммунохимии (Биомедицина, 2007, N.3), здесь мы ограничимся краткой характеристикой основных этапов и событий, отражающих развитие клеточной теории иммунитета за последние 60 лет.
Итак, несмотря на признание значения клеточных факторов иммунитета, выразившееся в присуждении И.И.Мечникову Нобелевской приемии, последующее развитие науки об иммунитете (термин "иммунология" вошел в научный обиход лишь спустя два десятилетия) на протяжении 40 лет шло по пути изучения, главным образом, гуморальных факторов иммунитета. Меньший интерес к клеточным факторам защиты от инфекций, по всей вероятности, был обусловлен несколькими причинами.
Во-первых, за это время наука достигла больших успехов в области не только разработки надежных методов специфической (серологической) диагностики, но создания средств специфической иммунопрофилактики (вакцинопрофилактики и серопрофилактики) многих инфекционных заболеваний. Клеточные факторы, и в частности, фагоцитоз, изначально считался неспецифической реакцией, а методы его стимуляции оставались неизвестными. Поэтому перспективы воздействия на клеточные факторы - как способ существенного повышения резистентности организма к инфекциям - оценивались как сомнительные.
Во-вторых, развитие подходов к изучения функций отдельных клеток крови ограничивалось, с одной стороны, отсутствием методов культивирования этих клеток in vitro, а с другой стороны, невысоким уровнем способов оценки проявлений различных сторон жизнедеятельности этих клеток.
И, в-третьих, до начала 40-х гг. ХХ в перед клинической практикой не возникали конкретные задачи, связанные с оценкой роли клеточных факторов в формировании иммуно-защитных функций организма в отношении инфекционных агентов.
В силу этого, значение клеточных факторов иммунитета долгое время оставалось вне круга ин-
тересов ученых. Так, например даже в 1922 г. выдающийся немецкий патолог Л.Ашофф, объединяя все клетки организма, "очищающие" кровь от грубодис-персных чужеродных объектов и бактерий, в единую "ретикуло-эндотелитальную" систему, отнес к ней клетки Купфера, макрофаги внутренних органов, ретикулярные клетки лимфоидной ткани, гистиоциты соединительной ткани и даже эндотелиоциты капилляров. Однако, блуждающие макрофаги, моноциты, нейтрофилы и лимфоциты крови остались вне этой системы.
Косвенным, но решающим толчком к дальнейшему развитию клеточной теории иммунитета послужило возрождение в начале 40-х гг. ХХ в. интереса к пересадке тканей и органов, угасшего после работ американского хирурга Алексиса Карреля, выполненных более, чем за четверть века до этого.
На большом числе наблюдений Каррель доказал, что даже технически безукоризненно выполненные операции по пересадке органов от одного животному другому неизменно завершались неудачей из-за отторжения трансплантантов, хотя методически идентичные операции по реимплантации (аутотрансплан-тации) органов и даже конечностей, но выполненные на одном и том же животном оказывалась успешными. Это привело ученого к выводу о том, что развитию методологии пересадки органов препятствует лишь некий барьер индивидуальной непереносимости организмом чужеродных тканей, приводящий к их отторжению, хотя природа этого барьера ему, как и другим исследователям, оставалась неизвестной.
Американский хирург Эмиль Холмен, в 19231926 гг занимавшийся пересадкой кожи, проанализировав причины своих неудач, эмпирически пришел к выводу о том, что причиной развития реакции отторжения трансплантантов является наличие в них белков, которые воспринимаются организмом реципиента как чужие антигены и вырабатывает против них антитела, что и приводит к отторжению трансплантантов. Вместе с тем, он установил, что тканевая совместимость (гистосовместимость) не связана с групповой принадлежностью крови, т.е. с антигенами эритроцитов - пересадка кожи от донора реципиенту с той же группой крови не предотвращала реакции отторжения (позднее выяснилось, что она не связана и с другими антигенами эритроцитов - М^-антигенами, открытыми в 1927 г Карлом Ландштейнером и Филиппом Левиным и резус-антигеном, позже также найденным Ландштейнером и Александром Винером).
В 1926 г. голландская исследовательница Роза Рейн, предположив, что в реакции отторжения трансплантантов могут играть роль гетерологические лейкоциты (наличие у них антигенных свойств было показано И.И.Мечниковым еще в начале 20 в), наладила оригинальную методику выделения однородной популяции лейкоцитов, но не смогла осуществить детальное иммунологическое изучение их антигенов - ее методика нашла применение лишь через двадцать лет.
Только в 1943-1944 гг. группа исследователей из
Оксфорда во главе с Питером Медаваром при участии хирурга Томаса Джипсона установила, что реакция отторжения пересаженных тканей является проявлением активно приобретенного иммунитета. Этот факт стал отправным в развитии нового направления иммунологии - трансплантационной иммунологии.
Еще одним моментом, пробудившим интерес к клеточным факторам иммунной системы, стало то, что несмотря на многочисленные попытки, выявить существенные биохимические отличия тканей злокачественных опухолей от здоровых тканей так и не удалось. Это поставило на повестку задачу - выявить между ними возможные иммунологические отличия.
И, наконец, в конце 1945 г. японские и американские врачи, наблюдая за развитием лучевой болезни у тысяч жителей городов Хиросимы и Нагасаки, выживших после атомной бомбардировки, установили, что ионизирующее излучение вызывает депрессию иммунитета, проявляющуюся не только в резком возрастании частоты вторичных инфекционных заболеваний, но и в значительным уменьшении в крови лейкоцитов и, главным образом, лимфоцитов. Последнее указывало на существование прямой связи иммунитета и белых клеток крови. Кроме того, в этих наблюдениях было отмечено, что отторжение пересаженной кожи облученным больным с термическими ожогами происходило значительно позднее, нежели у не-облученных реципиентов новой кожи.
Итак, к концу 40-х гг ХХ в накопились факты, косвенно указывающие на то, что функционирование иммунной системы, с одной стороны, скореее всего, связано с лейкоцитами, а с другой стороны, обеспечивает не только защиту от инфекционных болезней, но и отвечает за ряд других особенностей организма. Это привело к появлению в середине 50-х гг ХХ в литературе словосочетания "неинфекционная иммунология", обозначавшего совокупность "новых" разделов иммунологии, занятых исследованием вопросов, не связанных с инфекционными процессами. Впоследствии развитие этих разделов дало начало таким направлениям иммунологии, как трансплантационная иммунология, радиационная иммунология, иммунология репродукции и др. Но все они оставались тесно связанными между собой единой идеологией и методологией частями одной и той же, но существенно расширившей свои границы, науки - иммунологии. Поэтому к началу 70-х гг ХХ в термин "неинфекционная иммунология" утратил свое смысловое значение, сохранив ныне лишь исторический интерес.
Многие ученые считают, что формирование "новой" иммунологии началось не столько с установления роли плазмоцитов в образовании антител, сколько с открытия Джорджем Снеллом, сделанного им в США 1948 г в опытах по перевивке опухолей на линейных мышах. Такие мыши были впервые выведены еще в 1909 г. в США и представляют собой своеобразные аналоги однояйцевых близнецов. Будучи полностью гомозиготными, мыши одной линии идентичны как по фенотипу, так и по генотипу (это дает осно-
вание называть их "изогенными" или "сингенными"). Важнейшая особенность линейных мышей - возможность успешной пересадки тканей от одних особей этих линий другим (например, кожного лоскута). Отметим, что изучение этого феномена легло в основу современного представления о неразрывной связи иммунологических и генетических свойств каждого организма.
Снелл впервые показал прямую связь антигенов тканей мышей с функционированием определенных генов, которые ученый назвал "генами гистосовмести-мости". Показав существование группы сцепленных генов, расположенных в 9-й хромосоме и играюших решающую роль в детерминации тканевой совместимости, он назвал их "главным комплексом гистосов-местимости" и обозначил символом Н-2. Выяснилось, что условием успеха при пересадке тканей является структурно-функциональная идентичность генов этого комплекса у донора и реципиента. Иначе говоря, удалось установить, что при пересадке приживаются только гистогенетически тождественные трансплантанты. Позже это условие К.Хеллстром назвал "син-генным предпочтением".
Именно вслед за этими событиями последовал целый ряд важных открытий, обогативших науку. Этому способствовало расширяющееся привлечение в иммунологические исследования новых методических подходов к изучению функций клеток, заимствованных из биохимии, биофизики, вирусологии и молекулярной генетики.
В 1949 г. австралийцы Френк Бернет и Френк Феннер разработали новую теоретическую концепцию, допускавшую возможность развития иммунологической неонатальной толерантности - феномена, который уже в 1953 г был воспроизведен П.Медаваром и, независимо от него, чешским биологом М.Гашеком (его впервые еще 1945 г наблюдал американский профессор ветеринарии Рей Оуэн). За работы по изучению реакции отторжения транплантантов и иммунологической толерантности Ф.Бернет и П.Медавар в 1960 г получили Нобелевскую премию.
В 1954 г в Бостоне Джозеф Мюррей впервые в мире произвел успешную родственную пересадку почки от однояйцевого близнеца (за это в 1990 г. он получил Нобелевскую премию). В 1958 г. в Париже Жорж Мате осуществил успешную пересадку костного мозга пациентам, подвергшимся облучению при аварии на атомном реакторе.
В 1957 г. в Англии Алик Айзекс и Джейн Линде-ман установили, что лейкоциты вырабатывают не только антитела, но и интерферон - важнейший гуморальный фактор неспецифической противовирусной и противоопухолевой резистентности.
В том же 1957 г. Жан Доссе в Париже и независимо от него Р.Пэйн в Стенфорде и Дж.Ван Род в Лейдене, исследуя антигены лейкоцитов человека, установили что гены, детерминирующие синтез этих антигенов, идентичны генам, отвечающим за детерминацию гистосовместимости. Ж.Доссе назвал эту систему
символом HLA (от Human Leukocytes Antigens) и показал ее аналогию упомянутой выше системы H-2 у мышей.
Позднее генетическая детерминация иммунного ответа получила еще одно доказательство - в 1963 г. Бари Бенацерраф открыл гены, предпределяющие развитие иммунного ответа в виде продукции антител и обозначили их символом Ir (от Immune Response). Он показал, что генерация широкого спектра антител осуществляется путем реорганизации сегментов структурных генов, отвечающих за синтез антител и последующих соматических мутаций в реорганизованных генах. В 1980 г за работы по генетической детерминации иммунологических свойств тканей и вклад в развитие иммуногенетики Ж.Доссе, Д.Снелл и Б.Бена-церраф были удостоены Нобелевской премии.
В 1957 г. датский исследователь Мортен Симон-сен описал феномен, названный им "реакция -трансплантант против хозяина" (РТПХ) - развитие различного по проявлениям токсического действия трансплантанта на организм реципиента. Позднее сотрудники Ф.Бернета - Руперт Биллингхем и Лесли Брент детально изучили РТПХ, описали несколько ее вариантов (вастинг-синдром, болезнь "рант" и др.) и установили, что развитие РТПХ - прямой результат воздействия на организм иммуноцитов пересаженной ткани.
В 1958 г. оксфордский исследователь Джемс Гоу-энс в экспериментах показал, что удаление (путем дренирования грудного протока) лимфоцитов из организма крыс приводит к торможению образования антител на вводимые антигены, а возвращение лимфоцитов в организм восстанавливает его способность к образованию антител. Это позволило сделать вывод о том, что именно лимфоцит, обеспечивая распознавание антигенов, выполняет важную роль в развитии иммунного ответа.
Важная роль лимфоцитов вскоре была доказана и в других исследованиях. Оказалось, что отторжению трансплантантов всегда непосредственно предшествует скопление вокруг них лимфоцитов. Тем не менее, оставался вопрос о непосредственных причинах отторжения. Казалось, что оно могло быть связано с антителами, поскольку еще в наблюдениях Холмена было показано, что при трансплантации происходит иммунизация организма антигенами пересаженной ткани и поэтому повторно пересаженная кожа отторгается вдвое быстрее первичного трансплантанта.
Однако, в опытах на животных выяснилось, что введение реципиентам первичных трансплантантов сывороток животных, которым ранее пересаживались эти трансплантанты, не ускоряло отторжения, в то время, как введение им же суспензии лимфоцитов обеспечивало развитие отторжения в сроки, характерные для повторной трансплантации. Это указывало на то, что реакция отторжения связана именно с лимфоцитами, а не с антителами. Более того, была показана возможность переноса способности к ускоренному отторжению трансплантантов кожи путем введения в организм суспензии лимфоцитов, полученных у ранее
сенсибилизированных к трансплантанту животных.
В свете последнего новое "прочтение" получили наблюдения К.Ландштейнера и М.Чейз, которые еще в 1942 г. сумели осуществить пассивный перенос гиперчувствительности замедленного типа путем введения живых лимфоцитов от одной морской свинки другой, а в 1945 г. воспроизвести этот же феномен у человека, вводя интактному человека лимфоциты от сенсибилизированного индивида.
В то же время, эти данные указывали на то, что лимфоциты, сами по себе, должны обладать способностью оказывать губительное (цитотоксическое) действие на аллогенные клетки. Вскоре наличие у них такой способности было доказано - в 1960 г Гоуэнс, а вслед за ним Мун и Розенау в США воспроизвели in vitro феномен цитотоксичности лимфоцитов в отношении других клеток. Это указывало на то, что помимо фагоцитоза существует еще один, обусловленный только клеточными факторами, механизм защиты от чужеродных клеток.
Итак, к началу 60-х гг ХХ в было окончательно установлено, что лимфоциты играют центральную роль в развитии иммунного ответа как на этапе распознавания антигенов, так и при развитии эффек-торных реакций. С одной стороны, они обладают способностью вырабатывать антитела, а с другой стороны, лимфоциты могут без участия антител оказывать токсическое действие на чужеродные клетки. И, наконец, лимфоциты сохраняют "память" об антигене и могут "переносить" ее из одного организма в другой.
Приняв во внимание мнение ученых о важности открытия центральной роли лимфоцитов в функционировании иммунной системы, королева Англии пожаловала Гоуэнсу титул "сэр".
Следующим важным событием стало открытие центрального органа иммунной системы - тимуса. В 1961 г ведущая роль тимуса в формировании приобретенного иммунитета была доказана работавшим в Лондоне австралийским исследователем Джеком Миллером и американским педиатром Робертом Гудом.
60-е гг ХХ в. ознаменовались созданием первых методов оценки функциональной активности иммуно-цитов. В 1963 г Н.Ерне и А.Нордин разработали метод выявления in vitro антителообразующих клеток. В 1964 г канадка Барбара Брайн описала феномен бласт-ной трансформации лимфоцитов (как выяснилось, этот феномен еще в начале ХХ в наблюдал А.А.Максимов), а вскоре была разработана реакция бласттрансформации лимфоцитов в ответ на митоге-ны и антигены. В 1968 г Б.Парк разработал метод оценки фагоцитарно-метаболической активности нейтрофилов, основанный на внутриклеточном восстановлении красителя нитросинего тетразолия. В том же году были разработаны цитотоксические тесты, позволившие количественно оценивать эффек-торную (цитотоксическую) функцию иммуноцитов. В тот же период была разработана методика выделения отдельных популяций иммуноцитов путем центрифу-
гирования крови в градиентных по плотности растворах, а также ряд других методик.
В 1969 г. Айвен Ройт предложил деление лимфоцитов на Т- и В-клетки, выполняющие различные иммунологические функции. Позднее были определены популяции Т-хелперных и Т-супрессорных лимфоцитов, отличающиеся как по функциям, так и по наличию на них идиотипических рецепторов к разным классам антител (существование двух функциональных типов Т-хелперов - Th1 и Th2, отличающихся по спектру образуемых ими цитокинов, было показано лишь спустя 25 лет).
В 1972 г. Майкл Джондэл разработал простой метод подсчета Т- и В-лимфоцитов, основанный на их связывании с эритроцитами барана в форме розеток. Появление моноклональных антител позволило более детально оценивать клетки иммунной системы (имму-нофенотип), определяя наличие на их поверхности особых мембранно-антигенных рецепторов - "кластеров дифференцировки" - CD. Уже к 1980 г. были описаны CD4 и CD8 - важнейшие дифференцировоч-ные кластеры Т-хелперных и Т-супрессорных лимфоцитов. В 1976 г Ричард Херберман в США описал разновидность обладавших цитотоксической активностью крупных лимфоцитов, отличающихся от Т- и В-лимфоцитов, и назвал их естественными киллерны-ми клетками (ЕКК).
К этому времени были сделаны важные открытия и в области регуляции функций клеток иммунной системы. Так, в 1967 г Р.В.Петров и Л.С.Сеславина впервые обнаружили, что взаимодействие лимфоцитов с кроветворными стволовыми клетками приводит к инактивации чужеродных стволовых клеток и изменению направления дифференцировки генетически тождественных клеток. В 1969 г. Р.В.Петров, А.Ройт и М.Баренбаум предложили схему клеточной кооперации инициирования иммунного ответа. В начале 70-х гг Н.Ерне сформулировал концепцию о сетевой регуляции иммунного гомеостаза ^юйрю network). Уже в 1977 г эксперты ВОЗ разработали схему иммунопоэза клеток человека, общие принципы которой сохраняют значение до сих пор.
Важным этапом развития клеточной теории иммунитета стало открытие механизмов кооперации клеток иммунной системы и регуляции их функций. Оказалось, что в их основе лежит способность имму-ноцитов вырабатывать и распознавать особые пептиды, выполняющие функции иммуномедиаторов, инициирующих то или иное изменение фунционального состояния клеток. Первоначально эти вещества называли "монокинами" и "лимфокинами", в зависимости от вырабатывающих их клеток. В 1974 г. для их обозначения Стенли Кохен предложил термин "цитоки-ны", а в 1978 г. на одном из симпозиумов по иммунологии был принят термин "интерлейкины".
Дальнейшее изучение цитокиновой регуляции иммунной системы уже в начале 90-х гг. прошлого века позволило установить, что в ее основе лежат паракринные и аутокринные механизмы. В этот же
период было установлено, что в процессе формирования функционально активных иммуноцитов важную роль играет апоптоз.
Ниже мы кратко охарактеризуем те открытия, которые наиболее ярко высветили плодотворность развития клеточной теории иммунитета и его значение для формирования доктрин современной иммунологии. Эти открытия были сделаны в области исследования иммунологии опухолевого роста, в изучении им-мунодефицитов и в области создания современных иммунотропных лекарственных препаратов.
В конце 40-х гг ХХ в было доказано существование иммунологических различий между нормальными тканями и опухолями того же гистогенеза первоначально у животных, а позже и у человека. Позднее были идентифицированы отсутствующие в нормальных клетках антигены опухолевых клеток, на появление которых организм отвечал продукцией соответствующих антител. Эти антигены, оказавшиеся, по сути, измененными трансплантационными антигенами, назвали "опухолевыми", а развитие против них гуморальных и, главное, клеточных (цитотоксических) иммунологических реакций стали обозначать термином "противоопухолевый иммунитет".
В 1960 г. Ф.Бернет заложил основы концепции об "иммунологическом надзоре", согласно которой в основе противоопухолевой защиты организма лежит функционирование иммунной системы, обеспечивающей надзор за генетической гомогенностью клеточных популяций организма и элиминацию чужеродных клеток, появляющихся в организме или попадающих в него извне.
Согласно Ф.Бернету опухолевые клетки "отторгаются" организмом как чужеродные, подобно гетерот-рансплантантам, а иммунный ответ против опухоли выражается в форме образования антител, направленных против опухолевых антигенов, и потому должен рассматриваться как приобретенный или "специфический". Однако постепенно накапливались факты, не укладывающиеся в рамки этой концепции.
В 1962 г. Лесли Олд описал "феномен проскальзывания" (sneaking through), заключающийся в том, что иногда опухоль "приживается" лучше при введении животным меньшего числа опухолевых клеток, чем при введение большего числа этих же клеток тому же виду животных. В 1969 г. Н.Калисс описал феномен парадоксального усиления опухолевого роста (tumor growth enchancing) при введении животным сыворотки, содержащей антитела к опухолевым антигенам. В силу неясности природы этого явления, автор назвал его феноменом XYZ. Через год супруги Ингрид и Карл Хеллстрем связали этот феномен со способностью антител, названных ими "блокирующими", связываться и "покрывать" снаружи опухолевые клетки, делая их недоступными для распознавания их соответствующими эффекторными иммуноцитами.
В 1971 г. Джордж Прен доказал, что повторная перевивка животным одной и той же опухоли может не только тормозить опухолевый рост, но, в некоторых
случаях, оказывать на опухоль выраженное стимулирующее воздействие.
Необходимо отметить, что еще в 1967 г. Джордж Клейн в Стокгольме высказал предположение о том, что в обеспечении противоопухолевой защиты организма, помимо специфического противоопухолевого иммунитета, важную роль играют и какие-то иные механизмы, посредством которых осуществляется неспецифическое (не связанное с наличием в клетках опухолевых антигенов) в иммунологическом отношении распознавание и уничтожение опухолевых клеток.
В 1975 г. Р.Херберман в США описал феномен "естественной (спонтанной) цитотоксичности" в отношении опухолевых клеток, реализуемой без участия опухолевых антигенов и проявляемой в сроки, не свойственные для антиген-зависимых иммунологических реакций. Изучение природы именно этого феномена привело его к идентификации ЕКК, которые, как оказалось, играют одну из важных ролей в реализации не только естественной цитотоксичности, но и ряда других иммунологических реакций, обеспечивающих, наряду с антигензависимым механизмом, противоопухолевую защиту организма. Совокупность этих реакций с конца 70-х гг ХХ в стали именовать "естественной противоопухолевой резистентностью". Это позволило понять, что в защите организма, обусловленной функционированием иммунной системы, антитела не имеют существенного значения, и ведущая роль в формировании этой защиты принадлежит клеточным факторам - ЕКК, макрофагам и цитотокси-ческим Т-лимфоцитам.
Можно полагать, что история изучения иммуно-дефицитов, как и индуцированной иммунодепрессии, началась в середине 40-х гг ХХ в. Так, в 1943-1946 гг. Э.Кендэлл, а также Ф.Доутер и Дж.Уайт показали, что стероидные гормоны способны вызывать лимфопе-нию и угнетать пролиферацию лимфоидных клеток. В 1946 г в США А.Джилмен и Ф.Филиппс, изучая возможность применения хлорэтиламина для лечения лимфом, обнаружили его способность вызывать выраженную лимфопению и снижать противоинфек-ционную резистентность. Стало ясно, что воздействие некоторых химических веществ, радиации, приводит к угнетению имммунологической реактивности.
Возможность такого воздействия на иммунную систему представлялась весьма привлекательной для трансплантологии и вскоре была найдена - в начале 60-х гг. ХХ в нашла применение целая группа препаратов, названных иммунодепрессантами - ме-татрексат, циклофосфамид и др. Большинство из них обладали способностью тормозить пролиферацию клеток (не только иммуноцитов), и их вместе с противоопухолевыми веществами объединили под
рубрикой цитостатических препаратов. В 1976 г был получен препарат с селективным иммунодепрессив-ным действием - циклоспорин А, применение которого расширило возможности не только трансплан-талогии, но и терапии аутоиммунных заболеваний. В середине 90-х гг эта группа препаратов пополнилась такими иммунодепресантами, как сандимун, селлсепт и др.
Начиная с 1952 г., когда О.Брутон описал случай врожденного дефекта иммунной системы, за несколько лет был описан ряд других врожденных дефектов иммунной системы, которые стали объединять под общим названием "иммунодефицитные состояния" или проще - "иммунодефициты". В отличие от иммуноде-фицитов, индуцированных известными внешними факторами (радиацией и др.) и объединяемых под рубрикой "вторичных" иммунодефицитов, врожденные иммунодефициты назвали "первичными". Существенным толчком к дальнейшему развитию представления об иммунодефицитах стало открытие в 1981 г. синдрома приобретенного иммунодефицита, характерным признаком которого было селективное снижение в крови числа Т-хелперных лимфоцитов.
Большие успехи были достигнуты в области лекарственной стимуляции клеточных факторов иммунной системы. Исторически первым лекарственным препаратом, обладающим антиген-независимым иммуностимулирующим действием, оказался интерферон человека, на основе которого в начале 60-х гг. ХХ в были изготовлены капли для интраназально-го применения.
В 70-е гг. прошлого века иммуностимулирующие свойства были обнаружены у антигельминтного препарата - декариса, который стал использоваться в качестве иммуностимулятора в форме препарата лева-мизола. Вскоре аналогичные свойства были обнаружены и у ряда других лекарственных препаратов. В концу 70-х гг. иммуностимулирующие и иммуно-депрессивные препараты были объединены в группу "иммуномодулирующих лекарственных препаратов" и отнесены к модификаторам биологических реакций.
Итак, заложенная 125 лет назад клеточная теория иммунитета, плодотворно развиваясь, за последние полвека до неузнаваемости преобразила иммунологию, превратив ее в одну из фундаментальных биологических наук, по сути являющейся клеточной и молекулярной наукой, тесно связанной с цитологией, биохимией и молекулярной биологией.
М.К.Мамедов, А.А.Кадырова Hациональный центр онкологии, Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
