CC BY
14
^игиена и санитария 6/2011
Ингаляционный канцерогенный риск в равной степени формируется за счет смеси канцерогенов атмосферного воздуха (3,6 • 10'5) и ингаляционного поступления хлороформа из питьевой воды (3,2 • 10'5), что составляет 52,9 и 47,1% соответственно. Основной вклад в канцерогенный риск при накожной экспозиции вносят канцерогены питьевой воды (88,9%) и в меньшей степени — почвы (11,1%).
Ведущее место среди канцерогенов, поступающих по всем путям и средам переноса, занимает мышьяк (76,9%), определяющий высокий уровень канцерогенного риски (1,1 • 10"3) при пероральной экспозиции с продуктами питания. Второе место занимает никель (17,7%), определяющий настораживающий уровень риска (2,5 • 10"*), преимущественно за счет перорального пути поступления с питьевой водой. На третьем месте находится хлороформ (2,6%), определяющий допустимый уровень риска (3,7 • 10"5) и поступающий преимущественно ингаляционным путем из питьевой воды.
Популяционный многосредовой канцерогенный риск для всего населения Новодвинска составляет 60 дополнительных случаев рака в течение 70 лет, из них 42 случая — за счет экспозиции мышьяком, 11 случаев — при воздействии никеля и 2 случая — за счет хлороформа.
Результаты оценки многосредового канцерогенного риска для населения Новодвинска согласуются с данными, полученными в Магнитогорске, где пероральный путь поступления канцерогенов также оказался приоритетным (95,7%). При этом ведущей средой переноса канцерогенов явились продуктов питания (93,3%), а первое место среди канцерогенов, поступающих по всем путям и средам переноса, занимал мышьяк (82,6%), определяющий высокий и насторажи-
вающий уровни индивидуального канцерогенного риска [3]. Кроме того, при оценке канцерогенного риска контаминан-тов питьевой воды в Новодвинске установлено, что приоритетным путем поступления хлороформа в организм человека является ингаляционный. Это согласуется с оценками, полученными для Канады [4].
Заключение
Таким образом, комплексное действие канцерогенных веществ в Новодвинске характеризуется высоким уровнем риска. Приоритетным путем поступления канцерогенов в организм является пероральный, а приоритетной средой — продукты питания. Среди исследуемых 11 канцерогенов высокая канцерогенная опасность для здоровья населения установлена при воздействии мышьяка, а настораживающая — при воздействии никеля.
J1 итерату ра
1. Искаков JI. Ж., Боев В. М., Засорин Б. В. II Гиг. и сан. — 2009,—№3, —С. 52—54.
2. Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду. — М., 2004.
3. Уральшин А. Г. и др. // Материалы X съезда гигиенистов и санитарных врачей. — 2007. — С. 844—848.
4. Trihalomcthancs in Drinking water. — Ottawa, 2004.
5. Weiderpass E. H J. Prev. Med. Publich. Hlth. — 2010. — Vol. 43, №6, —P. 459—471.
6. World Cancer Report 2008. — Lyon: IARC, 2008.
Поступила 21.02.11
С 3. И. ЖОЛДАКОВА. H. В. ХАРЧЕВНИКОВА УДК 614.777:615.277.4
3. И. Жолдакова, Н. В. Харчевникова
КЛАССИФИКАЦИЯ ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ПРОГНОЗА ПОРЯДКА ВЕЛИЧИНЫ БЕЗОПАСНЫХ УРОВНЕЙ В ВОДЕ ПО КАНЦЕРОГЕННОМУ ЭФФЕКТУ
ФГБУ НИИ экологи человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сысина Минздравсоцразвития РФ, Москва
Разработана классификация для прогноза безопасных по канцерогенному эффекту уровней химических веществ в воде. За основу взяты величина LTDI0 — нижняя 95% доверительная граница наименьшей дозы, статистически достоверно приводящей к увеличению на 10% частоты возникновения рака у лабораторных животных при повторнам ежедневном введении в течение всей жизни, приведенная на открытом интернет-ресурсе CPDB, а также классификация канцерогенности, принятая Международный агентством по изучению рака (МАИР). На основании анализа ПДК веществ, нормированных в воде по канцерогенному эффекту. определены интервалы значений ПДК, соответствующие различным классам по предложенной классификации. Сделан прогноз порядков величин ПДК веществ, нормированных в воде без учета канцерогенного действия, а также порядков величин ПДК четырех ненормированных в России веществ.
Ключевые слова: канцерогенностъ, классификация, прогноз, безопасные уровни веществ в воде, порядок величин ПДК
Z. I. Zholdakova, N. V. Kharchevnikova - CLASSIFICATION OF SUBSTANCES TO PREDICT THE ORDER OF MAGNITUDE OF THEIR SAFE WATER LEVELS IN TERMS OF CARCINOGENIC EFFECT
A classification has been developed to predict the safe water levels of chemical compounds in terms of their carcinogenic effect, by using as the base the LTD@10 value that is a lower 95% confidence limits for the lowest dose that statistically significantly causes a 10% increase in the incidence of cancer in laboratory animals continuously receiving a daily dose of the compound throughout their life, which is given in the CPDB internet resource, and the carcinogenicity classification adopted by the International Agencyfor Research on Cancer. Based on an analysis of the maximum allowable concentration (MAC) of the standardized water substances in terms of their carcinogenic effect, the authors determined MAC ranges corresponding to different classes in accordance with the proposed classification. They predicted the orders of magnitude of MAC of the standardized water substances without taking into account their carcinogenic effect and those of four substances unstandardized in Russia.
Key words: carcinogenicity; classification; prediction; safety water levels of substances; order of magnitude of the maximum allowable concentration
В XX в. обоснование нормативов веществ в воде проводили в основном без учета их канцерогенного действия. В процессе гармонизации отечественных и зарубежных нормати-
вов для 23 веществ нормативы в воде были пересмотрены с учетом канцерогенного эффекта [36]. Очевидно, что прогноз наличия канцерогенности, степени канцерогенной опасно-
сти и величины безопасного уровня неизученных веществ, а также веществ, нормированных без учета этого эффекта, остается актуальной задачей.
Нами разработана компьютерная система для прогноза класса опасности химических веществ, в частности класса опасности по канцерогенному эффекту [4, 9]. Наличие специальной классификации для обучающей выборки веществ, нормированных в воде по канцерогенному эффекту, позволит предсказать класс опасности неизученных соединений и ориентировочную величину безопасного уровня.
Цель — работы — обоснование такой классификации. Предлагаемая нами классификация основана на величине LTD]0 — нижней 95% доверительной границы наименьшей дозы, статистически достоверно приводящей к увеличению на 10% частоты возникновения рака у лабораторных животных при повторном ежедневном введении в течение всей жизни. Значения LTDn могут быть рассчитаны исходя из значения TD50 и нижней 99% границы ее определения [10]: LTD,0 = [(TD,,,)» » • (LoConf)064]/6,6.
Значения TD,0 и LTD10 приведены в открытой базе данных CPDB [10].
Проведен анализ нормативов веществ, ПДК которых в воде были установлены по санитарно-токсикологическому признаку вредности с примечанием "канцерогенность" и для которых известны значения LTD|0 для крыс и/или мышей [8]. На международном уровне канцерогенный эффект характеризуется группой канцерогенное™ по классификации Международного агентства по изучению рака [2]. В табл. 1 для веществ, нормированных по канцерогенному эффекту, приведены значения LTD|0, группы канцерогенности по МАИР, а также нормативы в воде.
Для большинства веществ наблюдается закономерность: чем ниже величина LTD|0, тем ниже ПДК (рис. 1). Величины LTD|0
Таблица 1
Показатели опасности и безопасные уровни веществ, для которых обоснованы ПДК в воде с учетом канцерогенного эффекта
lgLTD10
I г ■1,5 -1
-0,5
Вещество Группа по МАИР LTD,0 Норматив, мг/л
Акриламид 2А 0,365 0,0001<"
Бенз(а)пирен 1 0,08 0,00001
Бензол 1 8,5 0,001"
Бромат 2В 1,01 0,01"»
Бромдихлорметан 2В 5,24 0,03"
Винилхлорид 1 1,517 0,005""
Гексахлорбензол 2В 0,423 0,001"
1,2-Дибром-З- 2В 0,0311 0,001"
хлорпропан
1,1- Диметкпгидра- 2А 0,421 0,00006"
зин (гептил)*
2,6-Дини-фотолуол 2В 0,0264 0,02"
Дихлорметан 2В 78,7 0,02"
1,2- Дихлорэтан 2В 1,15 0,003"
Ди(2-этилгексил) 2В 61,2 0,008"
фталат
Нитробензол 2В 2,37 0,01"
Пентахлорфенол 2В 2,85 0,009*"
Стирол 2В 2,13 0,02"
2,3,7,8-Тетрахло- 1 0,000005 1" пг/л
родибензо-пара-ди-
оксин
Тетрахлорэтилен 2А 13,9 0,005"
Трихлорметан 2В 11,8 0,06"
Трихлорэтилен 2А 67,9 0.005"
Эпихлоргидрин 2А 0,327 0,0001"
0.5
1.5
Л
4Ж
■1 н -2 А-3
1-4-
-5 --6 -
• 1-я группа по МАИР ■ Группа 2А по МАИР А Группа 2В по МАИР
Рис. 1. Зависимость ПДК канцерогенных веществ в воде от LTDI0.
не всегда коррелируют с величинами безопасных уровней. Для 1,2-дибром-З-хлорпропана установлена ПДК 0,001 мг/л, тогда как федеральный норматив США на 2 порядка ниже; рекомендуемый в США безопасный уровень 2,6-динитротолуола также на 2 порядка ниже, чем ПДК, установленная в России. Оба вещества отнесены МАИР только к возможным канцерогенам для человека (группа 2В по МАИР). Для трихлорэтилена величина норматива достаточно низкая (0,005 мг/л), а значение LTD10 высокое (67,9 мг/кг), однако трихлорэтилен является вероятным канцерогеном для человека (группа 2А по МАИР).
Использование величин, определенных в экспериментах на животных, для прогноза безопасных уровней для человека требует оценки возможности экстраполяции данных с животных на человека. Известны случаи, когда вещество является канцерогеном для лабораторных животных, но неканцерогенно для человека. Мы дополнили классификацию по LTD|0 классификацией канцерогенности для человека, принятой МАИР.
Аналогичный подход, основанный на величине LTD|0 и классификации по МАИР, используется Агентством по охране окружающей среды США для сравнительной оценки уровня канцерогенного риска для человека [7, 11 ].
С учетом данных о канцерогенности для человека предложена классификация веществ по канцерогенной опасности (табл. 2).
При наличии данных по LTD10 для крыс и мышей класс опасности определяют исходя из наименьшей величины.
К классу I относят вещества, которые чрезвычайно опасны по канцерогенному эффекту. Это вещества, входящие в группу 1 по МАИР, значения LTD|0 которых не превышают 1. В эту группу входят такие чрезвычайно канцерогенные вещества, как бенз(а)пирен, 2,3,7,8-тетрахлородибензо-пара-ди-оксин, афлатоксины. К классу 2 — высокоопасных веществ нами отнесены соединения, вероятно, канцерогенные для человека (группа 2А), их канцерогенный эффект для животных наблюдается при низких дозах воздействия (LTD,0 < 1). К этому же классу 2 относятся вещества группы 1 по МАИР, для которых LTD|0 > 1, и вещества группы 2В — возможные канцерогены для человека, для которых LTD,0 < 1. Класс 3 — это уверенно опасные вещества. В него входят вещества классов 2А и 2В, канцерогенность которых проявляется только при высоких дозах (LTD10 > 1), и вещества, не классифицируемые как канцерогены для человека вследствие неадекватности
Жолдакова 3. И. — д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. лаб. эколога-гигиенического нормирования и прогнозирования токсичности веществ (labtox430@mail.ru); Харчевникова Н. В. — канд. хим. наук, ст. науч. сотр. лаб. эколото-гигиенического нормирования и прогнозирования токсичности веществ (kharchevnikova_n@mail.ru)
Bs
гиена и санитария 6/2011
Таблица 2
Алгоритм определения класса веществ по канцерогенной опасности в соответствии с величиной ЬТО|{| с учетом классификации МАИР
Группа по классификации Значения LTDI0, мг/кг
<0,01 0,01—1,0 1—10 более 10
МАИР Класс опасности
1 1 1 2
2А 2 2 3
2В 2 2 3 3
3 3 3 4 4
экспериментальных данных (группа 3 по МАИР), если LTD|0 < 1. Остальные вещества группы 3 относятся к классу 4 — малоопасных веществ по канцерогенному эффекту. К этому же классу мы относим вещества, не оказывающие канцерогенного эффекта.
В соответствии с предлагаемой классификацией для веществ, нормированных по канцерогенному эффекту, определены классы канцерогенной опасности. Этот массив данных служил "обучающей выборкой" для определения интервалов (порядков) величин ПДК, соответствующих различным классам канцерогенной опасности (рис. 2).
Выделенным классам в основном соответствуют различные интервалы значений ПДК. Для веществ класса 3 характерны значения ПДК > 0,01 мг/л, для класса 2 — от 0,0001 до 0,01 мг/л, для веществ класса 1 — менее 0,001 мг/л.
По нашему мнению, эти результаты служат основанием для рекомендаций по прогнозу порядка величин безопасных уровней канцерогенов в воде.
После установления класса опасности в соответствии с алгоритмом (см. табл. 2) порядок величины ПДК может быть предсказан в соответствии с табл. 3.
Методика прогноза состоит в следующем. Для веществ, нормативы которых были обоснованы без учета канцерогенного эффекта, либо ненормированных веществ устанавливается (если вещества изучены в плане канцерогенной опасности и есть данные по LTD10 и группе по МАИР) или прогнозируется с использованием системы прогноза класс канцерогенной опасности. Сопоставление класса опасности и интервалов значений безопасных уровней позволяет прогнозировать порядок величины норматива.
Следует отметить, что методы обоснования безопасного уровня канцерогенов различаются в зависимости от того, является ли вещество генотоксичным или негеногоксичным канцс-
IgLTD
10
-2
—1— -1,5
-1 -0,5
-1
-2
l-З
,-4-
-5 -
-6 -|дпдк
• Класс опасности 1 ■ Класс опасности 2 А Класс опасности 3
Рис. 2. Зависимость ПДК веществ, нормированных в воде по канцерогенному эффекту, от LTD|0 с указанием класса опасности.
0,5
—I—
1,5
Таблица 3
Предлагаемые интервалы значений безопасных уровней в соответствии с классами опасности по силе канцерогенного действия
Класс канцерогенной опасности веществ
Интервалы значений безопасных уровней, мг/л
1 — чрезвычайно опасные
2 — высокоопасныс
3 — опасные
4 — малоопасные
ПДК< 0,0001
0,0001 < ПДК <0,01
0,01 < ПДК <0,1
Канцерогенный эффект не прогнозируется
рогеном. В первом случае норматив устанавливают на основе значения фактора канцерогенного потенциала в предположении о линейности кривой доза-ответ в области низких доз. Во втором случае (негеногоксичные канцерогены) наблюдается нелинейность кривой доза-ответ в области низких доз, и норматив устанавливают исходя из референтной дозы, причем референтная доза по канцерогенному эффекту должна в этом случае определяться исходя из "начальной точки" кривой доза-ответ, в качестве которой может быть использовано значение ЬТО|0.
Прогноз безопасных уровней негеногоксичных канцерогенов надо уточнять с учетом международных данных о других токсических эффектах {общетоксический эффект, влияние на развитие и репродуктивную функцию, на эндокринную систему и т. д). Так, например, норматив атразина не должен быть пересмотрен на основе канцерогенного эффекта, поскольку по предлагаемой классификации вещество относится к классу опасности 4. Вместе с тем норматив необходимо пересмотреть в процессе гармонизации отечественных и международных нормативов, так как рекомендованное ВОЗ предельное содержание атразина в питьевой воде составляет 0,002 мг/л и установлено по общетоксическому действию. Федеральный норматив содержания в питьевой воде в США составляет 0,003 мг/л, установлен на основе влияния на эндокринную систему, тогда как ПДК в воде установлена по общесанитарному показателю вредности на уровне 0,5 мг/л.
Выделение генотоксичных канцерогенов из числа веществ, нормированных в воде, было проведено нами ранее [3]. Существует корреляция между значениями эффективных доз, вызывающих канцерогенный эффект у небольшой доли животных, и факторами канцерогенного потенциала. Так, Агентство по охране окружающей среды Канады использует значения ТЭ05 для расчета факторов канцерогенного потенциала, которые затем используют для расчета канцерогенного риска для генотоксичных канцерогенов [1]. Порядки величин безопасных уровней генотоксичных канцерогенов должны уточняться с учетом величины фактора канцерогенного потенциала.
В табл. 4 приведены вещества, нормативы которых в воде установлены без учета канцерогенного эффекта, а также порядки безопасных уровней по канцерогенному эффекту на основе предлагаемой классификации. Указаны также прогнозируемые порядки безопасных уровней для веществ, нормативы в воде для которых не установлены. Для 4 веществ (выделены жирным шрифтом) величины безопасных уровней, рекомендованные за рубежом, совпали по порядку с предлагаемыми нами. Несколько веществ, нормативы которых рекомендуется пересмотреть с учетом канцерогенного эффекта (акрилонитрил, бензилхлорид, бензотрихлорид, пропиленоксид и 1,2,3-трихлорпропан), содержатся в перечне канцерогенных химических факторов, входящем в принятый в 2008 г. СанПиН "Канцерогенные факторы и основные требования к профилактике канцерогенной опасности" [5].
При совпадении порядка величин установленных ПДК и предлагаемых нами, если признак вредности санитарно-ток-сикологический, нам кажется правильным указать у величины норматива "по канцерогенному эффекту". Если предлагаемый порядок величины ниже, чем у установленного норматива, ре-
Вещества, порядки ПДК которых рекомендованы по результатам прогноза по канцерогенному эффекту
Вещество Порядок ПДК ПДКв, мг/л Лимитирующий показатель вредности Класс опасности
Акрилонитрил 103 2,0 саннтарно-токсикологн-ческий 2
Бензил хлористый 103 0,001 2
Бензотрихлорид 103 — — —
Пропилсноксид 102 0,01 санитарно-токсикологический 2
1,2,3-Трихлорпропан 1<Н 0,07 органолептический (запах) 3
Гексахлорциклогексан 104 0,02 4
Гептахлор 10" 0,05 санитарно-токсикологи-ческий 2
Гидразин 102 0,01 п 2
Катехол 102 0,1 органолептический (окрашивание) 4
о-Нитроанизол ю-2 0,3 органолептический (привкус) 3
Бензидин Менее 10J — — —
4-Аминобифснил Менее 10J — — —
2-Мстиланилина гидрохлорид 103 — — —
4-Метиланилин ю-2 0,6 органолептический (окра- 3
шивание)
комендуем снизить величину норматива, обозначить признак токсической опасности "канцерогснность", класс опасности 1. Так, по классификации МАИР, гептахлор отнесен к группе 2В — возможный канцероген для человека. Агентство по охране окружающей среды США классифицировало гептахлор как вероятный канцероген для человека (В2). Вещество является генотоксичным канцерогеном. По предлагаемой классификации гептахлор относится к классу 2 (высокоопасные вещества): вызывает рак печени у мышей в низких дозах. По результатам хронического эксперимента при пероральном поступлении референтная доза по неканцерогенным эффектам составляет 0,0005 мг/кг, что соответствует предельной концентрации 0,01 мг/л. Предельная концентрация, основанная на риске 10'5, рассчитанная по значению фактора канцерогенного потенциала, составляет 0,0004 мг/л. Федеральный норматив США для гептахлора в питьевой воде также 0,0004 мг/л. ПДК гептахлора в воде, обоснованная без учета канцерогенного эффекта, равна 0,05 мг/л, лимитирующий признак вредности санитарно-токсикологический, класс опасности 2. В соответствии с предложенной классификацией норматив должен быть ниже 0,01, но выше 0,0001 мг/л, т. с совпадает по порядку с установленным в США. Предлагается снизить норматив на 2 порядка, класс опасности 1 с указанием "канцерогснность".
2-Метиланилин является установленным канцерогеном для человека (группа 1 по МАИР) и не нормирован в воде. По предлагаемой классификации 2-мстиланилин в форме гидрохлорида относится к классу 2 канцерогенной опасности. Порядок ПДК рекомендуется 10"'. В воде нормированы два других изомера — 3-мегиланилин (0,6 мг/л, лимитирующий признак вредности санитарно-токсикологический, класс опасности 2) и 4-метил-анилин (0,6 мг/л; лимитирующий признак вредности органо-лсптический, запах, класс опасности 3). Для обоих изомеров не определена группа канцерогенности по МАИР. В компьютерном эксперименте, проведенном с использованием компьютерной
Таблица 4 системы прогноза [4, 9] с разбиением обучающей выборки на классы по классификации, предложенной для прогноза порядка величины безопасных уровней соединений по канцерогенному эффекту (см. табл. 2), оба эти соединения были включены в тестовую выборку. По результатам прогноза
3-метиланилин отнесен по нашей классификации к классу 4 канцерогенной опасности.
4-Мстиланилин отнесен к классу 3. В 2005 г. Агентством по охране окружающей среды США это вещество признано доказанным канцерогеном для лабораторных животных. В связи с этим можно предложить снизить норматив 4-мстиланилина на порядок, признак вредности санитарно-токсикологический, класс опасности 1. В отличие от орго-изомера, который является канцерогеном и д ля крыс, и для мышей и вызывает образование злокачественных новообразований в печени, селезенке, мочевом пузыре, костях, 4-метиланилин проявляет канцерогснность только на мышах: поражается только один орган — печень.
Ароматический амин бензидин отнесен МАИР к группе 1 — доказанный канцероген для человека, является генотоксичным канцерогеном Вызывает рак мочевого пузыря у человека. Концентрация, соответствующая увеличению риска возникновения рака 10"5, соответствует 1,2 нг/л. Эта величина приведена в документе, принятом Агентством по охране окружающей среды США. По предлагаемой классификации бензидин огносится к классу 1 — чрезвычайно опасные вещества. Прогнозируемый порядок величины ПДК ниже 10J. Предлагается установить ПДК бензидина в воде 1,2 нг/л (порядок 10"6), лимитирующий признак вредности санитарно-токсикологический, класс опасности 1.
Таким образом, предлагаемая классификация позволяет определять классы опасности канцерогенного действия веществ, которые можно использовать для прогноза порядка их безопасных уровней в воде.
Литература
1. Базы данных TOXNET. http://toxnet.nlm.nih.gov/
2. Группы канцерогенности веществ по МАИР. http://mono-graphs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php.
3. Жолдакова 3. И., Журков В. С., Харчевникова Н. В., Синицы-на О. О. II Гиг. и сан. — 2000. — № 6. — С. 51—54.
4. Жолдакова 3. И., Харчевникова Н. В. И Вестн. РАМН. — 2006, —№4, —С. 46—51.
5. Канцерогенные факторы и основные требования к профилактике канцерогенной опасности: СанПиН 1.2.2353-08. — М., 2008.
6. Красовский Г. //., Егорова Н. А., Быков И. И. // Вестн. РАМН. — 2006. — № 4. _ с. 32—36.
7. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду / Онищснко Г. Г., Новиков С. М„ Рахманин Ю. А. и др., Под ред. Ю. А. Рахманина, Г. Г. Онищснко. — М., 2002.
8. Предельно допустимые концентрации (ПДК) химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования ГН 2.1.5.2280-07. — М„ 2007.
9. Харчевникова Н. В. // Гиг. и сан. — 2005. — № 6. — С. 21 —24.
10. Carcinogenic potency database. — University of California, USA. http: //potcncy.berkcley.edu-pdfs/CPDB.
11. Guidelines for carcinogen risk assessment. — Risk assessment forum U.S. environmental protection agency. — Washington, DC. http://www.epa.gov/.
r r ° Поступил» 12.04.11
