CC BY
250
Анестезиология и реаниматология 2018, №6, с. 22-30
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201806122
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology 2018, №6, pp. 22-30 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201806122
Классификация и краткое описание лекарственных препаратов — аналогов производных гамма-аминомасляной кислоты и токсических веществ, влияющих на ГАМК-eргическую связь
К.В. МИТРОХИН12, А.А. БАРАНИШИН2
1ГУ «Луганскии государственный медицинским университет», 91045, Луганск, Украина; 2ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина
Фармакологический ассортимент нейротропов, нейропротекторов, аналогов нейромедиаторов на сегодняшний день является приоритетным в отношении химических и фармакологических аналогов и предшественников гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). В обзоре представлен ряд веществ и препаратов, с которыми прямо или косвенно взаимодействует врач анестезиолог-реаниматолог при проведении анестезии и интенсивной терапии. Описаны механизмы действия препаратов и веществ, влияющих на процесс торможения в центральной нервной системе (ЦНС). Рассмотрены основные вопросы физиологии тормозной функции ЦНС с примерами приложения доступных и известных препаратов и веществ к точкам воздействия на уровне ГАМК-каскада. Предложена классификация препаратов и веществ, влияющих на тормозной процесс в ЦНС, обусловленный ГАМК, которая может быть полезной в практике врача анестезиолога-реаниматолога.
Ключевые слова: гамма-аминомасляная кислота, гамма-оксимасляная кислота, анестезиология, интенсивная терапия.
Для корреспонденции: Митрохин Кирилл Владиславович — клинический ординатор кафедры анестезиологии, интенсивной терапии и экстренной медицинской помощи ГУ «Луганский государственный медицинский университет», 91045, Луганск, Украина. E-mail: mitrthebest@mail.ru
Для цитирования: Митрохин К.В., Баранишин А.А. Классификация и краткое описание лекарственных препаратов — аналогов производных гамма-аминомасляной кислоты и токсических веществ, влияющих на ГАМК-ергическую связь. Анестезиология и реаниматология. 2018;6:22-30. https:/doi.org/10.17116/anesthesiology201806122
Classification and brief description of drug analogues, derivatives of gamma-aminobutyric acid and toxic substances influencing GABA-ergic connections
K.V. MITROKHIN12, A.A. BARANISHIN2
1SE «Lugansk State Medical University», Department of Anesthesiology, Intensive Care and Critical Care, 91045, Lugansk, Ukraine; 2SE «Lugansk City Multiprofile Hospital №2, Department of Anaesthesiology and Intensive Care 91055, Lugansk, Ukraine
The review covers the main issues of the physiology of the CNS inhibitory cascade with illustrative examples of the application of available and known drugs and substances to the impact points at the level of the GABA-cascade. A convenient, complete sys-tematization of drugs and substances acting on the inhibitory GABA process in the CNS was proposed based on the mechanisms of action of substances and their target points, which would be useful for anesthesiologists and intensivists. This systematization is presented in the form of a classification published in the review. The proposed classification is based on a thorough search for mechanisms of action of drugs and substances affecting the CNS inhibition according to the results of a number of pharmacological, biochemical, biological, medical research, Cochrane reviews, regulations of the Ministry of Health the Russian Federation and the Food and Drug Administration protocols. The review contains general descriptions of drugs and substances both existing ones and those under development as a supplement in order to substantiate the classification; the drugs are described according to the following scheme: origin, mechanism of action, main effects, scope of application and interesting information about substances acting on the GABAergic system. The review indicates a number of substances and drugs with which the anesthesiologist works in his practice either directly or indirectly during treatment of comorbidities, both during anesthesia and intensive therapy. The literary review was written to help practicing anesthesiologists to understand medications influencing GABAergic connections; it contains a brief scheme describing these agents and analysis of the main issues that have been not considered during a standard training course for such physicians.
Keywords: gamma-aminobutyric acid, gamma-hydroxybutyric acid, anesthesiology, intensive care.
For correspondence: Mitrokhin Kirill Vladislavovich, Master, Clinical Resident, Department ofAnesthesiology, Intensive Care and Critical Care, SE «Lugansk State Medical University», 91045, Lugansk, Ukraine. E-mail: mitrthebest@mail.ru
For citation: Mitrokhin KV, Baranishin AA, Mitrohin KV, Baranishin AA. Classification and brief description of drug analogues, derivatives of gamma-aminobutyric acid and toxic substances influencing GABA-ergic connections. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology (Anesteziologiya iReanimatologiya). 2018;6:22-30 (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anesthesiology201806122
Information about authors:
K.V. Mitrokhin, https://orcid.org/0000-0003-0094-3036 A.A. Baranishin, https://orcid.org/0000-0002-1826-3875
Received 05.07.2018 Accepted 06.10.2018
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest Funding: The study had no sponsorship.
С момента выполненного Анри Лабори в 1960 г. синтеза гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК), являющейся предшественником гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), она быстро начала набирать темпы по популярности применения [1, 2]. ГОМК в виде натриевой соли (синонимы: натрия оксибутират, натрия оксибат) в 80-х — 90-х годах XX века стала одним из наиболее широко применяемых общих анестетиков-гипнотиков в анестезиологии, что объяснялось ее низкой токсичностью. ГОМК также находила свое применение в интенсивной терапии. Но 8 ноября 1990 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США FDA (Food and Drug Administration) запретило безрецептурную продажу ГОМК в США из-за 57 сообщений об острых осложнениях, связанных с применением препарата [2]. Осложнения оказались связанными с передозировкой препарата, которая проявлялась глубоким медикаментозным сном. Этот факт стал отправной точкой для резкой смены положительного отношения к использованию натрия оксибутирата на его игнорирование, а затем и для полного запрета применения препарата в медицинской практике США и ряда стран Европы. Однако сегодня фармакологический ассортимент нейротропов, нейропротекторов, аналогов нейромедиа-торов является приоритетным в отношении химических и фармакологических аналогов и предшественников ГАМК.
Цель исследования — обусловить правильное понимание врачами анестезиологами-реаниматологами всех возможных вариантов взаимосвязи веществ, влияющих на ГАМК-ергический тормозной процесс в центральной нервной системе (ЦНС).
Поиск научной литературы для анализа проводили по индексируемым наукометрическим базам PubMed и Google Scholar. Запрос поиска в базах произведен по ключевым словам: GABA, gamma-aminobutyric acid, GHB, gamma-hydroxybutyric acid, sodium oxybutyrate, neuroprotection, ГАМК, гамма-аминомасляная кислота, ГОМК, гамма-ок-симасляная кислота, соль оксибутирата, нейропротектор. Обнаружено 2 010 702 источника. Для построения обзора взяты данные за 1990—2018 гг., из которых сформирован пул разноплановых исследований, отобранных в объеме 45 источников.
Основные звенья механизма действия тормозного
процесса в ЦНС на уровне ГАМК-ергического процесса
Понимание механизма действия лекарственных средств и различных токсических веществ на ГАМК-ергический тормозной процесс в ЦНС, а также физиологических аспектов ГАМК-ергического каскада реакций является необходимым в постоянно совершенствующейся практике врача анестезиолога-реаниматолога. ГАМК — один из базовых тормозных нейромедиаторов ЦНС. ГАМК является аминокислотой (по химической структуре — 4-аминобу-тановая кислота) и образуется при декарбоксилировании глутамата. Данная аминокислота обнаружена во многих
участках ЦНС: в сером веществе головного мозга, лобных долях, подкорковых ядрах (хвостатое ядро и бледный шар), таламусе, гиппокампе, гипоталамусе, ретикулярной формации. ГАМК участвует в процессах, происходящих в нейронах спинного мозга, обонятельного тракта, сетчатки глаза, мозжечка. ГАМК, как один из нейромедиаторов, производит свой переход на пресинаптическом участке из цитоплазмы в везикулы согласно протонному градиенту, но при этом вначале переносятся ионы хлора, которые затем замещаются ионами ГАМК. После этого часть ГАМК укомплектовывается в везикулы при участии фермента VGAT1 (vesicullo-granular amino acid transporter), а часть — без участия данного фермента [3, 4]. Фермент VGAT1, кроме участия в везикулярном транспорте ГАМК, задействован в везикулярном транспорте глицина — не менее важного тормозного нейромедиатора ЦНС. В синаптической щели после высвобождения из везикул ГАМК переносится нейрональными мессенджерами, такими как GAT1, GAT2, GAT3 (granular amino acid transporter), которые находятся в нейронах и астроцитах. ГАМК транспортируется вместе с двумя ионами натрия и одним ионом хлора [5, 6]. Воздействует ГАМК на специфические рецепторы, которые по своему характеру подразделяются на ионотропные рецепторы (ГАМКа, ГАМКс) и метаболотропные — ГАМКВ [7, 8]. Рецепторы ГАМКА реализуют немедленный синаптический ответ, вследствие проницаемости своих каналов для ионов хлора и бикарбоната. В связи с этим активация рецепторов ГАМКА зависит от электрохимической активности ионов хлора и бикарбоната на постсинаптической мембране [9].
ГАМК активирует энергетические процессы мозга, повышает дыхательную активность тканей, увеличивает утилизацию мозгом глюкозы, усиливает кровоснабжение в головном мозге. Ряд производных соединений от ГАМК (пирацетам, аминолон, оксибутират натрия или ГОМК) стимулируют созревание структур мозга и образование стойких связей между популяциями нейронов. Это способствует формированию памяти, что послужило поводом к использованию названных соединений в клинической практике для ускорения восстановительных процессов после различных поражений мозга. Активация рецепторов ГАМКА приводит к деполяризации нейронов [10—12]. В структуре рецепторов ГАМКА, кроме специфических сайтов для связывания вещества — агониста, имеется и ряд модуляторных неспецифических сайтов [1, 13— 16]. Примером неспецифических сайтов могут быть бен-зодиазепиновые, при действии на которые увеличивается афинность рецепторов ГАМКА к агонистам, а также барбитуровые сайты рецепторов ГАМКА — они увеличивают период, в течение которого ионные каналы данных рецепторов являются открытыми и проводимыми [1, 5, 11, 14— 16]. Кроме того, некоторые авторы выделяют еще такие неспецифические сайты ГАМК, как нейростероидные и этаноловые. Рецепторы ГАМКВ являются метаболотроп-ными и находятся как на пре-, так и на постсинаптических участках [15, 17]. На постсинаптическом уровне рецепто-
ры ГАМКВ определяют «быстрый» ионотропный ответ путем длительной гиперполяризации. Пресинаптические рецепторы ГАМКВ при активации снижают высвобождение ГАМК в тормозных синапсах и высвобождение глутама-та — в возбуждающих [17]. Рецепторы ГАМКС отличаются от рецепторов ГАМКа по фармакологическому профилю, а именно данные рецепторы не чувствительны к бикукул-лину, аллостерическим модуляторам и ряду агонистов рецепторов ГАМКа [18]. Для рецепторов ГАМКС есть свои специфические антагонисты; данные рецепторы находятся в процессе изучения [7, 8, 19].
Классификация веществ и лекарственных препаратов, влияющих на ГАМК-ергическую связь Запрет натриевой соли ГОМК на фармацевтическом рынке США и ряда стран Европы привел к активизации работы фармакологов по трем направлениям: синтез аналогов и гомологов ГАМК; синтез производных ГАМК; создание удобных комбинированных форм препаратов. Для оценки этого многообразия и систематизации уже известных данных по веществам и лекарственным препаратам воздействующих на ГАМК-ергический тормозной каскад представляем классификацию по механизмам действия веществ и лекарственных препаратов на ГАМК-каскад торможения ЦНС (см. таблицу).
Краткое описание средств, влияющих на ГАМК-ерги-ческий каскад, согласно классификационным признакам
1. Лекарственные препараты, действующие аналогично естественному нейромедиатору ГАМК
ГАМК — синтетический аналог нейромедиатора ГАМК (распространенные официнальные названия лекарственных препаратов: гаммалон, аминалон). Согласно официальной инструкции, относится к ноотропным средствам, влияющим на метаболизм. Механизм действия: замещение дефицита естественного медиатора ГАМК с дальнейшим действием, аналогичным действию естественного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Широко применяется в неврологии и менее широко в интенсивной терапии согласно следующим показаниям: состояние после черепно-мозговых травм, нарушений мозгового кровообращения, атеросклероз церебральных сосудов, артериальная гипер-тензия, алкогольные энцефалопатии и полиневриты [2, 20].
Соли ГОМК (gamma-hydroxybutyric acid, GHB) — в практике применяют 3 вида солей: натриевая (синонимы: натрия оксибат, натрия оксибутират, ГОМК), литиевая (синоним: лития оксибат), магниевая (синоним: магния оксибат). Из них только натриевая соль используется в медицинской практике. Две другие используют в ветеринарии. Механизм действия ГОМК аналогичен таковому естественного нейромедиатора ГАМК. В отличие от прямого аналога ГАМК (аминалона, гаммалона) ГОМК имеет более высокую проникающую способность через гематоэнцефалический барьер и не образует ГАМК-ергические комплексы. Эффекты ГОМК аналогичны эффектам ГАМК и заключаются в ней-ропротективном, антигипоксическом, кардиотропном, противошоковом, седативном и центральном миорелаксирую-щем действии. Согласно официальной инструкции, натриевая соль ГОМК относится к общим анестетикам. Широко применяется в неврологии, офтальмологии, анестезиологии и интенсивной терапии [9, 11—13, 21, 22].
Рацетамы — это класс психоактивных ноотропных препаратов, имеющих пирролидиновое ядро. Исходя из этого, синонимичными названиями данной группы явля-
ются производные пирролидина 2-го типа или циклические производные ГАМК. Механизм действия до сих пор полностью не изучен, известно лишь, что при воздействии на ЦНС рацетамы не связываются с рецепторами ГАМК. Предполагается, что рацетамы на нейрональном уровне, путем повышения чувствительности метаболотропных рецепторов ГАМК, улучшают синаптическую передачу, стимулируют синтез дофамина, увеличивают уровень нор-адреналина, ацетилхолина и плотность холинорецептров. К эффектам данной группы препаратов относят следующие: нейропротективный, антигипоксический, антиок-сидантный, психостимулирующий, мембраностабилизи-рующий, антиагрегантный. Широко применяются в неврологии и интенсивной терапии при лечении нарушений мозгового кровообращения. Но, согласно результатам Ко-крановского обзора, имеется ряд спорных вопросов при лечении инсультов рацетамами [23, 24].
2. Вещества с прямым действием на ГАМК-ергические рецепторы
Влияние на рецепторы ГАМКа
Возбуждающее влияние на специфические сайты рецепторов ГАМКА оказывают следующие вещества.
Агонисты рецепторов ГАМКа. Мусцимол (синонимы: агарин, пантерин) — основное психоактивное вещество грибов рода Amanita (мухомор). Мусцимол по механизму действия является селективным агонистом рецепторов ГАМКА и частичным агонистом рецепторов ГАМКС. По химической структуре — это производное иботеновой кислоты. Эффекты мусцимола: седативный, психодизлептиче-ский, галлюциногенный в зависимости от дозы, вплоть до летального. Для человека психоактивная доза мусцимола составляет около 10—15 мг. По эффектам влияния на организм человека его сравнивают с кетамином, что отражается в его схожести по диссоциативному характеру воздействия. При отравлении красным мухомором изначально бороться надо с воздействием мускарина, как угрожающего жизни токсина, а второстепенно уже рассматривать психоактивные компоненты мухомора, такие как мусцимол, бу-фотенин, которые надо учитывать, так как они могут отягощать течение отравления [13, 23]. К агонистам рецепторов ГАМКА относится 3-АПС (3-амин-1-пропансульфоновая кислота) — аминокислотное пролекарство. Данный препарат имеет патент в Евразийской патентной организации, апробирован в эксперименте на животных; основное предполагаемое предназначение — профилактика и лечение болезни Альцгеймера [25]. Агонист рецепторов ГАМКА габоксадол — это экспериментальный снотворный препарат. Механизм действия: частичный агонист рецепторов ГАМКА и антагонист рецепторов ГАМКС. Запатентован в Украине как препарат для перорального приема при лечении депрессий [18, 26, 27].
Антагонисты рецепторов ГАМКа. Бикукулин — алкалоид, который выделяют из листьев растения DicenШ cucullaria семейства дымянковых Fumariaceae, а также можно получить синтетическим путем. Механизм действия: конкурентный антагонист рецепторов ГАМКА, который реализуется за счет блокады хлорных и калиевых каналов, что обеспечивает реполяризацию нейрона после его активации. Применяется в фармакологических экспериментах в качестве стандартного вещества, вызывающего у животных эпилептоид-ные судороги, на фоне которых проводится оценка эффективности противосудорожных препаратов, а также в научных исследованиях ЦНС в биологии. Эффекты бику-
Классификация веществ и лекарственных препаратов, влияющих на ГАМК-каскад торможения ЦНС, согласно механизмам действия*
Общее название группы лекарственных средств и веществ, действующих на ГАМК-ергический каскад
Фармакодинамические параметры
виды фармакоди-намического действия
характер действия на точки приложения
типы действия на точки приложения
Препараты и вещества
1. Лекарственные препараты, действующие аналогично естественному нейромедиатору ГАМК
2. Вещества и лекарственные препараты с прямым действием на ГАМК-ергические рецепторы
Прямое действие
Прямое действие на рецепторы ГАМК
3. Вещества и лекарственные препараты с непрямым (косвенным) действием на ГАМК-ергический процесс торможения в ЦНС
4. Лекарственные препараты комбинированного действия на ГАМК-ергические связи
5. Естественный прямой антагонист нейромедиатора ГАМК
Прямое действие на рецепторы ГАМКВ
Прямое действие на рецепторы ГАМКС
Косвенное действие
Прямое действие
Косвенное действие Прямое действие
Возбуждающее действие на естественный нейромеди-атор ГАМК
Возбуждающее влияние на естественный нейромеди-атор ГАМК через вторичные «мессенджеры»
Возбуждающее влияние на специфические сайты рецепторов ГАМКа Угнетающее влияние на специфические сайты
рецепторов ГАМКа Возбуждающее влияние на неспецифические сайты рецепторов ГАМКа
Возбуждающее влияние на рецепторы ГАМКВ Угнетающее влияние на рецепторы ГАМКВ Возбуждающее влияние на рецепторы ГАМКВ Угнетающее влияние на рецепторы ГАМКВ Угнетающее действие на ГАМК-каскад Тонизирующее или возбуждающее влияние на нейротрансмиттер ГАМК
Возбуждающее влияние на нейротрансмиттер ГАМК
Синергизм (суммация) Синергизм (потенцирование)
Синергизм (суммация)
Агонисты рецепторов ГАМК
Антагонисты рецепторов ГАМК
А
Агонисты бензодиазепи-новых сайтов рецепторов ГАМК
Агонисты барбитуровых сайтов рецепторов ГАМКА
Агонисты нейростероид-ных сайтов рецепторов ГАМК
А
Агонисты этаноловых сайтов рецепторов ГАМКА Агонисты рецепторов ГАМКВ Антагонисты рецепторов ГАМКВ Частичный агонист рецепторов ГАМКС Антагонисты рецепторов ГАМКС Антагонист (неконкурентный) Синергизм (аддитивное действие или суммация)
Синергизм (суммация)
Возбуждающее влияние на нейротрансмиттер ГАМК и агонисты рецепторов
ГАМК Возбуждающее влияние на нейротрансмиттер ГАМК
Седативное или угнетающее Антагонист нейромедиа-влияние на нейромедиатор ГАМК
Синергизм (суммация)
Синергизм (суммация)
тора ГАМК
ГАМК: гаммалон, аминалон Соли гамма-оксимасляной кислоты: натриевая соль; литиевая соль; магниевая соль
Рацетамы: пирацетам, его гомологи и аналоги (небраце-там, изацетам, нефирацетам, леветирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, фенотропил и прочее) Мусцимол, 3-АПС, габоксадол
Бикукулин, пикротоксин
Транквилизаторы группы бензодиазепинов (диазепам, феназепам, мидазолам, лоразепам и др.) Анестетики группы барбитуратов (тиопентал натрия, фенобарбитал, гексобарбитал и прочее), карбамазепин, фенитоин Ганалоксон, пропофол
Спиртные напитки, содержащие этанол
Баклофен, фенибут, цитрокард
CGP 36742, CGP 51176 Мусцимол;
Габоксадол, TPMPA, CGP 36742 Тетанотоксин
Глицин
Вальпроаты
Пикамилон; гопантеновая кислота (пантогам) гаммалате В6 Габапентин
Глутаминовая кислота
Примечание. * — классификацию составил К.В. Митрохин.
кулина: судорожный, рвотный, гипертензивньш, тахипноэ за счет стимуляции рвотного, дыхательного и сосудодвига-тельного центров продолговатого мозга. Является одним из самых токсичных ГАМК-литиков, характеризующихся высокой селективностью, но механизмы его токсического действия изучены недостаточно, и поэтому отсутствуют сведения о возможных путях дезинтоксикации [3—5].
Угнетающее влияние на специфические сайты рецепторов ГАМКа оказывают следующие вещества.
Антагонисты рецепторов ГАМКа. Пикротоксин — это вещество, получаемое из кукольвана — ползучего растения ЛпатШа еоееи1ш (синоним: «рыбья ягода»). Данное растение распространено в Восточной Индии и на Филиппинах. Механизм действия: неконкурентный антагонист неспецифических барбитуровых сайтов рецепторов ГАМКА за счет блокады хлорных каналов. Основная область применения — исследования в экспериментальной медицине и частично — в гомеопатической медицине. Ранее, в 1988 г. в СССР была разрешена аналептическая смесь для инъекций, имеющая в своем составе пикротоксин, кофеин, стрихнин. Эффекты пикротоксина аналогичны бикукули-ну [5, 15].
Возбуждающее влияние на неспецифические сайты рецепторов ГАМКа оказывают следующие вещества.
Агонисты бензодиазепиновых сайтов рецепторов ГАМКА. Транквилизаторы группы бензодиазепинов (диазепам, фе-назепам, мидазолам, лоразепам и др.) — это психоактивные вещества, которые созданы путем соединения бензольного и диазепинового кольца. Механизм действия: при воздействии на бензодиазепиновые сайты рецепторов ГАМКа происходит увеличение проводимости для ионных каналов, что усиливает влияние нейромедиатора ГАМК на данные рецепторы. В результате происходит потенцирование действия бензодиазепинов при одновременном применении с аналогами или производными ГАМК. Эффекты бензодиазепинов: седативный, анксиолитический, противо-судорожный, миорелаксирующий. Бензодиазепины широко применяются в анестезиологии как препараты первого выбора для премедикации и в интенсивной терапии для купирования судорожного синдрома [1, 16, 23, 28].
Агонисты барбитуровых сайтов рецепторов ГАМКА. Анестетики группы барбитуратов (тиопентал натрия, фенобарбитал, гексобарбитал и др.) — это группа психоактивных веществ, производных барбитуровой кислоты. Механизм действия: воздействуя на барбитуровые сайты рецепторов ГАМКа, эти вещества приводят к быстрому открытию ионных каналов, тормозят высвобождение возбуждающих нейромедиаторов: ацетилхолина, глутамата, аспарагината, блокируют рецепторы АМРА глутаминовой кислоты; предполагается также, что барбитураты увеличивают проницаемость мембран нейронов для ионов натрия, калия, кальция. Эффекты барбитуратов — седативный, противосудо-рожный, противоэпилептический, нейропротективный, антигипертензивный. Применяются в анестезиологии как анестетики-гипнотики для общей анестезии и в интенсивной терапии при лечении состояний с повышенным внутричерепным давлением, например на фоне черепно-мозговой травмы, кроме этого могут использоваться для купирования судорожного синдрома [1, 16, 23, 29].
Агонисты барбитуровых сайтов рецепторов ГАМКа. Карбамазепин (финлепсин) и фенитоин (дифенин) — это противоэпилептические препараты, сходные по химической структуре с производными барбитуровой кислоты. Механизм действия полностью не определен. Известно,
что эти препараты уменьшают уровень глутаминовой кислоты (возбуждающего нейромедиатора) и повышают активность ГАМК-ергической системы в ЦНС (за счет опосредованного влияния на рецепторы ГАМКА); предполагается, что активация происходит на уровне барбитуровых сайтов. За счет общности химической структуры и механизма модуляторного влияния на ГАМК-ергический процесс часть авторов относят эти препараты к группе барбитуратов, что не имеет достаточного обоснования. Эффекты препаратов: тонизирующий, противосудорожный, седативный, противоэпилептический, гепатотоксиче-ский и гематотоксический. Применяются препараты чаще в комбинированной терапии эпилепсии, как взаимо-заменяющиеся в неврологии, и психиатрии, так как по результатам Кокрановского обзора не обнаружено разницы в использовании карбамазепина или фенитоина, как по основным, так и по побочным эффектам [29—32]. Следует отметить, что оба препарата занесены в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утвержденный Распоряжением Правительства РФ от 23.10.2017 № 2323-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» [30].
Агонисты нейростероидных сайтов рецепторов ГАМКА. Ганалоксон — нейростероидный препарат, аналог метаболита прогестерона аллопрегнанолона, широко исследован в моделях на животных. Нейростероиды, в том числе ганалоксон, могут иметь преимущества по сравнению с другими модуляторами рецептора ГАМК, в частности бензодиазе-пинами, поскольку к ним, по всей видимости, не развивается толерантность при длительном использовании. Проведены исследования с целью подтверждения концепции эффективности препарата при эпилепсии, посттравматическом стрессовом расстройстве и синдроме Мартина—Бел-ла. В ряде пилотных исследований на стадии апробации га-налоксона определены следующие эффекты: противоэпи-лептический, цитопротективный, антиоксидантный [33].
Агонисты нейростероидных сайтов рецепторов ГАМКА. Пропофол (распространенные официнальные препараты: диприван, дипрофол) — это анестетик-гипнотик, производный фенола. Механизм действия полностью не определен, известно, что пропофол улучшает ГАМК-ергическую передачу посредством влияния на модуляторные сайты рецепторов ГАМКА (предположительно, на стероидные сайты). По результатам пилотных исследований высказано предположение, что он влияет и на рецепторы ГАМКВ, кроме этого усиливает тормозное воздействие на ЦНС через рецепторы глицина. Эффекты пропофола: гипнотический, седативный, амнестический, миорелаксирующий, апнейстический, отрицательный хроно- и батмотропный. Используется в анестезиологии и интенсивной терапии [29, 34, 35].
Вещества, влияющие на этаноловые сайты рецепторов ГАМКА. Спиртные напитки, содержащие этил, — одна из форм этилового спирта, предназначенная для перорально-го употребления. Врачи анестезиологи-реаниматологи часто оказывают помощь пациентам с острым отравлением напитками, содержащими этиловый спирт, например при хроническом алкоголизме. Механизм действия реализуется путем воздействия данных веществ на этаноловые сайты рецепторов ГАМКА, в результате усиливается сродство и повышается уровень нейромедиатора ГАМК. Эффекты этано-
ла: седативный, мембраностабилизирующий (пример: этиловый спирт 15% и 30% используется в комплексной терапии отека легких как противоотечное средство) [36, 37].
Влияние на рецепторы ГАМКВ
Агонисты рецепторов ГАМКВ. Баклофен (распространенное официнальное название баклосан) — лекарственное средство, по химической структуре — фенильный производный ГАМК, отличается от фенибута наличием атома хлора в пара-положении фенильного ядра. Согласно официальной инструкции, миорелаксант центрального действия. Механизм действия состоит в стимуляции пресинаптических рецепторов ГАМКВ и угнетении высвобождения возбуждающих аминокислот: глутамата, аспартата. В дальнейшем, спустя несколько часов после приема препарата, наблюдается угнетение моно- и полисинаптических спинальных рефлексов, что связано с высвобождением аккумулированного чрезмерного потенциала ГАМК-ергической тормозной системы. Эффекты баклофена: антиспастический, анальгетический, седативный. Широко применяется в неврологии, травматологии, онкологии при лечении болевого синдрома как часть комплексной терапии [5, 11, 36].
Агонисты рецепторов ГАМКВ. Фенибут (фенигама, бу-фенил) (официнальные названия ноофен, бифрен) — бета-фенильный производный ГАМК. Согласно официальной инструкции, относится к ноотропным средствам, влияющим на метаболизм. Механизм действия: прямое воздействие на специфические сайты рецепторов ГАМКа. Эффекты фенибута: транквилизирующий, антиагрегантный и антиоксидантный. Широко применяется в неврологии для лечения когнитивных нарушений, при поражениях сердца, желудка неврогенного характера, а также в психиатрии для лечения абстинентного синдрома у алкоголиков [20, 23, 38, 39]. К агонистам рецепторов ГАМКВ относится также ци-трокард — лекарственное средство, по химической структуре являющееся солью лимонной кислоты, фенильное производное ГАМК. По механизму действия аналогичен фенибуту. Официально заявлено, что препарат относится к классу ноотропов и по оказываемым эффектам должен быть схож с фенибутом, за исключением психостимулирующего действия [20, 38, 39].
Антагонисты рецепторов ГАМКВ. СОР36742 — лабораторное название экспериментального препарата, по химической структуре являющегося производным фосфорной кислоты. Механизм действия: антагонист рецепторов ГАМКВ и ГАМКС. Используется в экспериментальной медицине. Эффект при изучении на крысах и обезьянах — по типу ноотропного, проявляющийся улучшением памяти и ускорением способностей к обучению. СОР 51176 —экспериментальный препарат, аналогичный СОР 36742, единственное отличие — это неизвестное воздействие данного средства на рецепторы ГАМКС [40].
Вещества с прямым действием на рецепторы ГАМКС
Агонист (частичный) рецепторов ГАМКС — мусцимол (описание в разделе Влияние на специфические сайты рецепторов ГАМКА).
Антагонист рецепторов ГАМКС — габоксадол (описание в разделе Агонисты рецепторов ГАМКА).
Антагонист рецепторов ГАМКС — 1,2,5,6-тетрагидро-пирид-4-метилфосфиновая кислота (ТРМРА) (синоним: а-гидразинофосфоновая кислота) — это вещество, аналогичное ГАМК по химической структуре. Механизм действия: селективный антагонист рецепторов ГАМКС. В экс-
периментах на крысах и курицах данный препарат улучшал память, обучаемость и приводил к более быстрому запоминанию. Кроме того, TPMPA ингибирует апоптоз нейронов гиппокампа, индуцированный аммиаком, и регулирует выброс гормонов в толстом кишечнике [7, 41].
Антагонист рецепторов ГАМКС — CGP36742 (описание в разделе Антагонисты рецепторов ГАМКВ).
3. Вещества и лекарственные препараты с непрямым (косвенным) действием на ГАМК-ергический процесс торможения в ЦНС
Тетанотоксин (синонимы: тетаноспазмин, TeTx, TeNT) — нейротоксин, который вырабатывается анаэробным возбудителем столбняка Clostridium tetani. Смертельная для человека доза тетанотоксина равна 0,2—0,3 мг. Механизм действия: на уровне ЦНС приводит к необратимой блокаде высвобождения тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина путем расщепления белка-синаптобреви-на, который отвечает за высвобождение нейромедиаторов из везикул в синаптическую щель. Эффекты: судорожный, кардиолитический, апнейстический вплоть до остановки сердечной деятельности и дыхания. Применяется тетанотоксин только в ветеринарной практике как анестезирующее средство [3, 42].
Глицин (распространенное официнальное название препарата глицисед) — препарат, являющийся аналогом второго по значимости тормозного нейромедиатора ЦНС. Механизм действия связан с общностью локализации и транспорта двух тормозных нейромедиаторов ЦНС: глицина и ГАМК. Глицин и ГАМК имеют общий транспортер VIAAT (vesicular inhibitory amino acid transporter), доставляющий эти вещества в везикулы синаптической термина-ли, что делает возможным образование везикулы, содержащей оба эти нейромедиатора. Накопление и высвобождение данных нейромедиаторов происходит одновременно посредством везикулярного транспорта, и в результате могут возникнуть 3 варианта механизма торможения в ЦНС: 1) происходит активация глициновых и рецепторов ГАМ-КА; 2) происходит активация только глициновых рецепторов; 3) происходит активация только рецепторов ГАМК. Эффекты глицина: седативный, снотворный, противоэпи-лептический, адаптогенный. Применяется препарат глицин в неврологии, психиатрии и терапии [43, 44].
Вальпроаты — это группа препаратов, включающая в свой состав вальпроевую кислоту, в частности натриевую соль вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота — лекарственное средство из группы производных жирных кислот, в основном используемое как противоэпилептический препарат. Вальпроевую кислоту используют также для лечения биполярных расстройств и предотвращения мигрени. Наиболее распространенные официнальные названия препаратов данной группы: натрия вальпроат, депакин, кон-вулекс. Механизм его терапевтического действия до конца не ясен. По основной гипотезе, вальпроевая кислота увеличивает содержание ГАМК в ЦНС за счет ингибиро-вания фермента ГАМК-трансферазы. Дополнительным механизмом повышения ГАМК-ергической активности является непосредственное воздействие вальпроевой кислоты на постсинаптические рецепторы, прежде всего на рецепторы ГАМКа, которые имитируют либо усиливают воздействие ГАМК. Кроме того, вальпроевая кислота оказывает непосредственное воздействие на потенциалзави-симые натриевые каналы и может влиять на активность мембран, изменяя проводимость для ионов калия. Оказывает противосудорожный, центральный миорелаксирую-
щий, седативный и антиаритмический эффекты. Применяются вальпроаты в психиатрии, неврологии и интенсивной терапии [45].
4. Лекарственные препараты комбинированного действия на ГАМК-ергические связи
Пикамилон (натриевая соль никотиноил ГАМК) — это препарат является сочетанием молекулы ГАМК и никотиновой кислоты; согласно официальной инструкции, относится к ноотропным препаратам. Препарат сочетает основные фармакологические свойства своих компонентов и отражает их эффекты. Включение в структуру препарата никотиновой кислоты определяет его эндотелиопротек-тивный эффект и улучшает фармакокинетику ГАМК. Применяется в психиатрии, неврологии и интенсивной терапии. Этот препарат синтезирован в 1970 г. во Всесоюзном научно-исследовательском институте витаминов (Москва) и является первым оригинальным отечественным ноотро-пом [45].
Гопантеновая кислота (кальциевая соль D-a, я-диокси-Ь-димелбутирил-аминомасляной кислоты, или кальциевая соль D-гомопантотеновой кислоты). Распространенный официнальный препарат — пантогам. По химической структуре кальция гопантенат можно рассматривать как видоизмененную молекулу пантотеновой кислоты, включающую остаток ГАМК, который заменяет фрагмент ала-нина. Гопантеновая кислота — ноотропное средство, оказывает нейрометаболическое, нейропротективное и ней-ротрофическое действие. Основные эффекты препарата: антигипоксический, токсикоустойчивый, противосудо-рожный, седативный, адаптогенный, аналгезирующий. Применяется в неврологии и интенсивной терапии (в комплексной терапии нейролептического экстрапирамидного синдрома) [46].
Габапентин (синоним: нейронтин) — лекарственное средство, являющееся антиконвульсантом на центральном и периферическом уровне (противоэпилептическим препаратом). По строению сходен с ГАМК, однако механизм его действия не связан с прямым воздействием на рецепторы ГАМК и выяснен не полностью. В терапевтических концентрациях габапентин усиливает образование ГАМК, но не связывается с ГАМК-рецепторами бензодиазепиновыми, КМБА и глициновыми. При повышении синтеза ГАМК в ЦНС и увеличении ее концентрации в цитоплазме нейронов происходит повышение количества плазменного серо-тонина, при этом одновременно препарат подавляет высвобождение возбуждающих нейромедиаторов, взаимодействуя с высокоспецифичными белковыми мишенями в неокор-тексе. Противосудорожное и анальгетическое действие препарата основано на устранении глутаматзависимой гибели нейрональных клеток путем ингибирования синтеза глута-мата. В ходе метаболизма габапентин не связывается с плазменными протеинами, непосредственно проникает через ГЭБ. В неизмененном виде выводится почками. Препарат широко применяется в неврологии для лечения эпилепсии и нейропатической боли [47, 48].
Гамалате В6 — это комбинированный препарат, содержащий ГАМК, амино-в-оксимасляную кислоту, витамин В6, которые являются естественными компонентами тканей головного мозга. Препарат оказывает нейрорегулиру-ющее действие на процессы в головном мозге, вызывает легкий седативный и церебротонический эффекты. Механизм действия препарата достаточно сложный и определяется механизмами действия всех его составляющих. Применяется широко в психиатрии и неврологии [49].
5. Естественный прямой антагонист нейромедиатора ГАМК
Глутаминовая кислота (синоним: 2-аминопентандио-вая кислота) — органическое соединение, алифатическая дикарбоновая аминокислота, являющаяся одной из основных возбуждающих аминокислот ЦНС. Механизм действия глутаминовой кислоты связан с механизмом действия ГАМК — основной тормозной аминокислоты ЦНС, за счет взаимодействия по следующему принципу: если уменьшается уровень глутаминовой кислоты, то происходит относительное или абсолютное увеличение уровня ГАМК. По своей природе ГАМК и глутаминовая кислота являются антагонистами аналогично глицину и аспарагиновой кислоте. Основные эффекты: нейротрофический, дезинток-сикационный, антигипоксический, гепато- и гастропро-тективный. Применяется широко в педиатрии, неврологии и в комплексной интенсивной терапии различного вида интоксикаций, в том числе и нейроинтоксикаций [44].
Выводы
В обзоре объединены и систематизированы общедоступные данные литературы ряда исследований о токсических веществах и лекарственных препаратах, влияющих на ГАМК-ергические связи. Предложенная классификация дополнена кратким описанием химической структуры, механизмов действия, оказываемых эффектов, сферы применения. Надеемся, что использование данной классификации в практике даст возможность врачу анестезиологу-реаниматологу в полном объеме представить картину действия и взаимодействия веществ, влияющих на ГАМК-ергический тормозной процесс ЦНС и определить наиболее правильную тактику в индивидуальном подходе к лечению пациентов.
Многообразие существующих и разрабатываемых препаратов, влияющих на ГАМК-ергические связи ЦНС, говорит о том, что эра ГАМК не завершилась, и в дальнейшем мы можем увидеть новые препараты — производные ГАМК.
Благодарность. ¿Авторы выражают благодарность Л.К. Ка-симовой и Ю.И. Налапко, которые помогли определить направление поиска темы обзора.
Финансирование. ¿Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Шилов Г.Н., Бубель О.Н., Шабанов П.Д. Новый подход к пониманию структуры, функции и классификации ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса, молекулярной мишени для разработки новых антиконвульсантов на базе тормозных аминокислот. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016; 14(3):34-45.
Shilov GN, Bubel' ON, Shabanov PD. A new approach to understanding the structure, function and classification of GABA-benzodiazepine receptor complex, a molecular target for the development of new anticonvulsants based on inhibitory amino acids. Obzory po klinicheskoj farmakologii i lek-arstvennoj terapii. 2016;14(3):34-45. (In Russ.).
2. Шурыгин И.А Оксибутират натрия: недокументированные свойства препарата (о чем молчит Машковский). Медицина неотложных состояний. 2008;2:15.
Shurygin IA. Sodium oxybutyrate: undocumented properties of the drug (what Mashkovsky is silent about). Meditsina neotlozhnyh sostojanij. 2008; 2:15. (In Russ.).
3. Lalli G, Gschmeissner S, Schiavo G. Myosin Va and microtubule-based motors are required for fast axonal retrograde transport of tetanus toxin in motor neurons. Journal of Cell Science. 2003;116(22):4639-4350.
4. Haller C, Thai D, Jacob P, Dyer JE. GHB Urine Concentrations after Single-Dose Administration in Humans. Journal of Analytical Toxicology. 2006;30(6):360-364.
5. Woodward RM, Polenzani L, Miledi R. Characterization of bicuculline/ba-clofen-insensitive (rho-like) gamma-aminobutyric acid receptors expressed in Xenopus oocytes. II. Pharmacology of gamma-aminobutyric ACIDa and gamma-aminobutyric ACIDb receptor agonists and antagonists. Molecular Pharmacology. 1993;43(4):609-625.
6. Zvosec DL, Smith SW. Response to Editorial: «Xyrem safety: The debate continues». Sleep Meditsine. 2009;11(1):108-109.
7. Matveeva ED, Podrugina TA,Tishkovskaya EV, Tomilova LG, Zefirov NS. Novel Catalytic Three Component Synthesis (Kabachnick-Fields Reaction) of a-Aminophosphonates from Ketones. Synlett. 2003;15:2321-2324.
8. Morgenthaler TI, Kapur VK, Brown T, Swick TJ, Alessi C, Aurora RN, Boehlecke B, Chesson ALJr, Friedman L, Maganti R, Owens J, Pancer J, Zak R; Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Practice Parameters for the Treatment of Narcolepsy and other Hypersomnias of Central Origin. Sleep. 2007;30(12):1705-1711.
9. Frucht SJ, Houghton WC, Bordelon Y, Greene PE, Louis ED. A singleblind, open-label trial of sodium oxybate for myoclonus and essential tremor. Neurology. 2012;65(12):1967-1969.
10. Karila L, Reynaud M. GHB and synthetic cathinones: clinical effects and potential consequences. Drug testing and analysis. 2011;3(9):552-559.
11. Silberstein SD, Robbins MS. Targeting sleep disruption using sodium oxy-bate in chronic cluster headache prophylaxis. Neurology. 2011;77(1):16-17.
12. Wang YG, Swick TJ, Carter LP, Thorpy M., Benowitz NL. Safety Overview of Postmarketing and Clinical Experience of Sodium Oxybate (Xyrem): Abuse, Misuse, Dependence, and Diversion. Journal of Clinical Sleep Medit-sine. 2009;5(4):365-371.
13. Саульская Н.Б., Виноградова Е.В. Влияние активации и блокады ГАМКА-рецепторов на активность нитрергической системы прилежащего ядра (n. accumbens). Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2014;100(7):791-801.
Saul'skaja NB, Vinogradova EV. Effect of activation and blockade of GABA receptors on the activity of the nitrergic system of the nucleus accumbens (n. accumbens). Rossijskij fiziologicheskij zhurnal im. I.M. Sechenova. 2014; 100(7):791-801. (In Russ.).
14. Шабанов П.Д., Вислобоков П.Д., Шилов Г.Н., Булай П.М., Лугов-ский А.П. Изменение внутриклеточных потенциалов и ионных токов нейронов моллюсков и активности О'каналов под влиянием некоторых тормозных аминокислот и новых литийсодержащих соединений на их основе. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2015;3(3):39-47.
Shabanov PD, Vislobokov PD, Shilov GN, Bulaj PM, Lugovskij AP. Izm-enenie vnutrikletochnyh potencialov i ionnyh tokov nejronov molljuskov i aktivnosti Cl-kanalov pod vlijaniem nekotoryh tormoznyh aminokislot i novyh litijsoderzhashhih soedinenij na ih osnove. Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii. 2015;3(3):39-47. (In Russ.).
15. Korpi E.R., Grunder G., Luddens H. Drug interactions at GABAa receptors. Progress in Neurobiology. 2002;67:113-159.
16. Rudolph U, Crestani F, Benke D, Brunig I. Benzodiazepine actions mediated by specific Y-aminobutyric acid (A) receptor subtypes. Nature. 1999; 401:796-800.
17. Klein M, Kramer F. Rave drugs: Pharmacological considerations. AANA Journal. 2004;72(1):61-67.
18. Gaboxadol. Food and Drug Administration Substance Registration System — Unique Ingredient Identifier. 16.10.2009. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022006s000_ pharmr.pdf
19. McElroy SL, Guerdjikova AI, Winstanley EL, O'Melia AM, Mori N, Keck PE Jr, Hudson JI. Sodium oxybate in the treatment of binge eating disorder: An open-label, prospective study. The International Journal of Eating Disorders. 2011;44(3):262-268.
20. Щербакова Т.Н., Озерова П.А. Изучение противоотечного действия действия фенибута и новых производных ГАМК. Фармация и фармакология. 2015;3(10):72-74.
Sherbakova TN, Ozerova PA. Study of the decongestant action of phenibut and new GABA derivatives. Farmatsija i farmakologija. 2015;3( 10) :72-74. (In Russ.).
21. Lammers GJ, Bassetti C, Billiard M, Black J, Broughton R, Dauvilliers Y, Ferini Strambi L, Garcia-Borreguero D, Goswami M, Hogl B, Iranzo A, Jennum P, Khatami R, Lecendreux M, Mayer G, Mignot E, Montplaisir J, Nevsimalova S, Peraita-Adrados R, Plazzi G, Scammell T, Silber M, Son-ka K, Tafti M, Thorpy M. Sodium oxybate is an effective and safe treatment for narcolepsy. Sleep Meditsine. 2009;11(1):105-106.
22. Schep LJ, Knudsen K, Slaughter RJ, Vale JA, Megarbane B. The clinical toxicology of gamma-hydroxybutyrate, gamma-butyrolactone and 1,4-bu-tanediol. Clinical Toxicology. 2012;50(6):458-470.
23. Прозорский В.Б. Тормозные аминокислоты (лекции). Химия и жизнь. 2006;7:46-49.
Prozorskij VB. Inhibitory amino acids (lectures). KHimija izhizn'. 2006;7:46-49. (In Russ.).
24. Flicker L, Grimley Evans J. Piracetam for dementia or cognitive impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001;Issue 2:CD001011.
25. Ксянки Конг, Атфани Мохамед, Бачанд Бенуа, Боузиде Абдеррахим, и др. Способы, соединения, композиции и носители для доставки 3-амино-1-пропансульфоновой кислоты. Патент СН B1 016568; 2012.
Ksjanki Kong, Atfani Mohamed, Bachand Benua, Bouzide Abderrahim i soavt. Sposoby, soedinenija, kompozicii i nositeli dlja dostavki 3-amino-1-pro-pansul'fonovojkisloty. Patent CN B1 016568; 2012 (In Russ.).
26. Луннбек Х. Габаксадол для лечения депрессии. Патент UA, C2 90656; 2010.
Lunnbek H. Gabaksadol dlya lecheniya depressii. Patent UA, C2 90656; 2010. (In Russ.).
27. Wafford KA, Ebert B. Gaboxadol — a new awakening in sleep. Current Opinion in Pharmacology. 2006;6(1):30-36.
28. Белышев С.Ю., Левит А.Л. Седация в интенсивной терапии. Обзор современного состояния проблемы. Общая реаниматология. 2012;8(3):56-62.
Belyshev SYu, Levit AL. Sedation in intensive care. Review of the current state of the problem. Obshchaya reanimatologiya. 2012;8(3):56-62. (In Russ.).
29. Maldifassi MC, Baur R, Sigel E. Functional sites involved in modulation of the GABA receptor channel by the intravenous anesthetics propofol, etomi-date and pentobarbital. Neuropharmacology. 2016;105:207-214.
30. Распоряжение Правительства РФ от 23.10.2017 N 2323-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 г., а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи». Ссылка активна на 25.11.2018. Доступно по: http://sudact.ru/law/rasporiazhenie-pravitelstva-rf-ot-23102017-n-2323-r/
Rasporyazhenie Pravitel'stva RF ot 23.10.2017 N 2323-r «Ob utverzhdenii perechnya zhiznenno neobhodimyh i vazhnejshih lekarstvennyh preparatov na 2018god, a takzheperechnej lekarstvennyh preparatov dlya medicinskogoprim-eneniya i minimal'nogo assortimenta lekarstvennyh preparatov, neobhodimyh dlya okazaniya medicinskojpomoshchi». Accessed November 20, 2018. (In Russ.). Available at:
http://sudact.ru/law/rasporiazhenie-pravitelstva-rf-ot-23102017-n-2323-r/
31. Nevitt SJ, Marson AG, Weston J, Tudur SC. Carbamazepine versus phenyt-oinmonotherapy for epilepsy: an individual participant data review. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;Issue 2:CD001911.
32. Трембач Н.В. Анестезия у пациентов с сопутствующими заболеваниями центральной нервной системы: обзор литературы. Вестник интенсивной терапии. 2017;3:19-34.
Trembach NV. Anesthesia in patients with concomitant diseases of the central nervous system: a review of the literature. Vestnik intensivnoj terapii. 2017;3:19-34. (In Russ.).
33. Белоусов Д.Ю. Побочные эффекты противоэпилептических препаратов второго поколения. Качественная клиническая практика. 2008;2:79-81.
Belousov DYU. Side effects of second-generation antiepileptic drugs.
Kachestvennaja klinicheskajapraktika. 2008;2:79-81. (In Russ.).
34. Баландин В.В., Горобец Е.С. Безопиоидная анестезия, аналгезия и седация в хирургии опухолей головы и шеи. Анестезиология и реаниматология. 2015;60(6):39-42.
Balandin VV, Gorobets ES. Bezopioid anesthesia, analgesia and sedation in the surgery of head and neck tumors. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60(6):39-42. (In Russ.).
35. Конопля А.И., Сумин С.А., Гаврилюк В.П., Авдеева Н.Н., Комиссин-ская Л.С. Взаимосвязь иммунных и метаболических нарушений при использовании различных методов многокомпонентной общей анестезии при лапароскопической холецистэктомии. Анестезиология ире-аниматология. 2016;61(6):417-422.
Konoplya AI, Sumin SA, Gavrilyuk VP, Avdeeva NN, Komissanskaya LS. Interrelation of immune and metabolic disorders using various methods of multicomponent general anesthesia in laparoscopic cholecystectomy. Anes-teziologiya i reanimatologiya. 2016; 61(6):417-422. (In Russ.).
36. Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R, Kalka-Juhl L, Flannery BA. Efficacy and safety of baclofen for alcohol dependence : A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Alcoholism — Clinical and Experimental Research. 2010;34:1-9.
37. Roehrs T, Roth T. Sleep, sleepiness and alcohol use. Alcohol Research & Health. 2001;25(2):101-109.
38. Багметова В.В., Кривицкая А.Н., Тюренков И.Н. Влияние фенибута и цитрокарда на неконкурентное и конкурентное поведение в условиях спровоцированной агрессии у животных. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины: Международный научно-практический журнал. 2015;1:56-61.
Bagmetova VV, Krivitskaya AN, Tyurenkov IN. The influence of fenibut and citricarpa on a non-competitive and competitive behavior under conditions of provoked aggression in animals. Bjulleten' jeksperimental'noj biologii i mediciny: Byulleten' ehksperimental'noj biologii i meditsiny: Mezhdunarodnyj nauchno-prakticheskijzhurnal. 2015;1:56-61. (In Russ.).
39. Lapin I. Phenibut (beta-phenyl-GABA): A tranquilizer and nootropic drug. CNS Drug Reviews. 2001;7(4):471-481.
40.
41.
Nowak G, Partyka A, Palucha A, Szewczyk B, Wieronska JM, Dybala M, Metz M, Librowski T, Froestl W, Papp M, Pile A. Antidepressant-like activity of CGP 36742 and CGP 51176, selective GABAB receptor antagonists, in rodents. Brirish Journal of Pharmacology. 2006;149(5):581-590.
Matveeva ED, Podrugina TA, Taranova MA, Borisenko AA, Mironov AV, Rolf Gleiter, Zefirov NS. Photochemical Synthesis of Phosphinolines from Phosphonium-Iodonium Ylides. The Journal of Organic Chemistry. 2011; 76(2):566-572.
42. Farrar JJ, Yen LM, Cook T, Fairweather N, Binh N, Parry J, Parry CM. Tetanus. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 2000;69(3):292-301.
43. Амахин Д.В., Веселкин Н.П. Взаимодействие эффектов нейромедиа-торов Глицина и ГАМК в центральной нервной системе. Цитология. 2012;54(6):469-477.
Amakhin DV, Veselkin NP. Interaction of effects of Glycine and GABA neurotransmitters in the Central nervous system. Tsitologiya. 2012;54(6):469-477. (In Russ.).
44. Ковальзон В.М. Центральные механизмы регуляции цикла бодрствование—сон. Физиология человека. 2011;37(4):124-134.
Koval'zon VM. Central mechanisms of regulation of the sleep wakefulness cycle. Fiziologija cheloveka. 2011;37(4):124-134. (In Russ.).
45. Ершов И.Н., Лучкина Е.В., Покровский М.В., Покровская Т.Г. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов ламотрид-жина, пикамилона и вальпроатов при экспериментальной эндотели-альной дисфункции. Кубанский научный медицинский вестник. 2009; 3(108):50-53.
Ershov IN, Luchkina EV, Pokrovskij MV, Pokrovskaja TG. Study of endothelial and cardioprotective effects of lamotrigine, picamilon and valproates in experimental endothelial dysfunction. Kubanskij nauchnyj medicinskij vest-nik. 2009;3(108):50-53. (In Russ.).
46. Burke D, Henderson DJ. Chirality: a blueprint for the future. British Journal of Anesthesiology. 2002;88:563-576.
47. Баялиева А.Ж., Хусаинова И.И., Габитов Н.А., Филиппова Н.Е. Возможность упреждающей аналгезии габапентином при лапароскопических операциях в онкогинекологии. Казанский медицинский журнал. 2016;97(6):909-912.
Bajalieva AZh, Husainova II, Gabitov NA, Filippova NE. The possibility of pre-emptive analgesia by gabapentin in laparoscopic operations in gynecological Oncology. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2016; 97(6):909-912 (In Russ.).
48. Cooper TE, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA. Gabapentin for fibromyalgia pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;Issue 1: CD012188.
49. Евтушенко С.К., Филимонов Д.А., Евтушенко О.С., Евтушенко И.С., Савченко Е.А., Морозова А.В. Применение комбинированного препарата Гамалате-В6 при функционально-органических заболеваниях нервной системы у детей и взрослых (Обзор литературы и личные наблюдения). Международный неврологический журнал. 2015;75:23-30. Evtushenko SK, Filimonov DA, Evtushenko OS, Evtushenko IS, Savchen-ko EA, Morozova AV. The use of the combined drug Gamalate-B6 in functional organic diseases of the nervous system in children and adults (literature Review and personal observations). Mezhdunarodnyj nevrologicheskij zhurnal. 2015;75:23-30. (In Russ.).
Поступила 05.07.2018 Received 05.07.2018 Принята к печати 06.10.2018 Accepted 06.10.2018
