CC BY
22© Коллектив авторов, 2022 https://doi.org/10.29296/24999490-2022-04-01
КИССПЕПТИНЫ: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОЛОГИИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
М.А. Пальцев1, А.О. Дробинцева2, 3, Е.С. Миронова2, 4, Е.М. Пальцева5, До Нгок Хоп2, 6- 7, У.А. Новак-Бобарыкина6, Д.О. Леонтьева2, 4
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Российская Федерация, 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1; 2ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ, Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2—4; 3ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ, Российская Федерация, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2; 4АННО ВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», Российская Федерация, 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3; 5Российская академия наук, Российская Федерация, 119334, Москва, Ленинский пр., 32а; 6ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9; 7Вьетнамская военно-медицинская академия, Вьетнам, Ханой, ул. Пхунг Хунг, 160
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Пальцев Михаил Александрович — директор Центра иммунологии и молекулярной биомедицины биологического факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова». Академик РАН, профессор, доктор медицинских наук. Тел.: +7(495) 939-10-00. E-mail: mpaltzev@gmail.com. ORCID: 0000-0002-1469-4934
Дробинцева Анна Олеговна — старший научный сотрудник Центра молекулярной биомедицины ФГБУ«Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ. Кандидат биологических наук. Тел.: +7(812) 77575-50. E-mail: info@spbniif.ru. ORCID: 0000-0002-6833-6243
Миронова Екатерина Сергеевна — старший научный сотрудник Центра молекулярной биомедицины ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ. Кандидат биологических наук. Тел.: +7(999) 535-95-88. E-mail: katerina.mironova@gerontology.ru. ORCID: 0000-0001-8134-5104
Пальцева Екатерина Михайловна — профессор РАН, доктор медицинских наук. Российская академия наук. Тел.: +7 (495) 939-10-00. E-mail:paltseva-k@yandex.ru ORCID: 0000-0002-1921-2543
До Нгок Хоп — аспирант кафедры патологии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет». Тел.: +7(812) 326-03-26. E-mail: dongochophvqy@gmail.com. ORCID: 0000-0002-6467-2629
Новак-Бобарыкина Ульяна Александровна — аспирант кафедры патологии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет». Тел.: +7(812) 326-03-26. E-mail: ulyana.boba0304@mail.ru. ORCID: 0000-00026984-2148
Леонтьева Дарья Олеговна — лаборант-исследователь Центра молекулярной биомедицины ФГБУ«Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ. Тел.: +7(812) 775-75-50. E-mail: info@spbniif.ru. ORCID: 0000-0001-6981-2531
Патология органов дыхания является ведущей в структуре общей заболеваемости человека. С каждым годом число заболеваний дыхательной системы возрастает, параллельно растет и связанная с ними смертность. Изучение причин возникновения и механизмов развития патологии легких, а также разработка адекватных методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний дыхательной системы, осуществляемых на молекулярном и клеточном уровнях, является не только важной, но и крайне актуальной задачей биомедицины. Как известно, нарушение гомеостаза между пролиферацией клеток и апоптозом приводит к воспалительным изменениям и/или фиброзу легочной ткани.
Целью данного обзора явилась систематизация научных данных об экспрессии кисспептинов их функции при патологии дыхательной системы.
Материал и методы. Проведен анализ экспрессии кисспептинов и их рецепторов при фиброзе легких, бронхиальной астме, немелкоклеточном раке легкого. Кроме того, показана роль кисспептинов в развитии иммунного ответа организма в ответ на вирусные инфекции в клетках мерцательного эпителия верхних дыхательных путей.
Заключение. Все больше данных современных исследований демонстрирует вовлечение кисспептинов и их участие в регуляции клеточного цикла, ограничении метастазирования клеток и других процессах.
Ключевые слова: кисспептины, фиброз легких, бронхиальная астма, рак легкого
KISSPEPTINS: MOLECULAR MECHANISMS OF RESPIRATORY SYSTEM PATHOLOGY M.A. Paltsev1, A.O. Drobintseva2-3, E.S. Mironova2-4, E.M. Paltseva5, Do Ngoc Hop2'6- 7, U.A. Novak-Bobarykina6, D.O. Leontyeva2-4
Lomonosov Moscow State University, Leninskie gory, 1, Moscow, 119192, Russian Federation;
2St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Ligovsky Ave., 2—4, St. Petersburg, 191036, Russian Federation;
3St. Petersburg State Pediatric Medical University, Litovskaya st., 2, St. Petersburg, 194100, Russian Federation;
4St. Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, Dynamo Ave., 3, St. Petersburg, 197110, Russian Federation;
5Russian Academy of Sciences, Leninsky Ave., 32a, Moscow, 119334, Russian Federation;
6St. Petersburg State University, Universitetskaya amb., 7/9, St. Petersburg, 199034, Russian Federation;
7Dr. Vietnam Military Medical University, Phung Hung st., 160, Hanoi, Vietnam
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Paltsev Mikhail Aleksandrovich — Director of the Center of Immunology and Molecular Biomedicine, Faculty of Biology, Moscow State University. M.V. Lomonosov». Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Doctor of Medical Sciences. Tel.: +7(495) 93910-00. E-mail: mpaltzev@gmail.com. ORCID: 0000-0002-1469-4934
Drobintseva Anna Olegovna — Senior Researcher, Center of Molecular Biomedicine, St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation. Ph.D. Tel.: +7 (812) 775-75-50. E-mail: info@spbniif.ru. ORCID: 0000-0002-6833-6243
Mironova Ekaterina Sergeevna — Senior Researcher, Center of Molecular Biomedicine, St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation. Ph.D. Tel.: +7 (999) 535-95-88. E-mail: katerina.mironova@ gerontology.ru. ORCID: 0000-0001-8134-5104
Paltseva Ekaterina Mikhailovna — Professor of RAS, Doctor of Medical Sciences. Russian Academy of Sciences. Tel.: +7 (495) 93910-00. E-mail:paltseva-k@yandex.ru ORCID: 0000-0002-1921-2543
Do Ngoc Hop — postgraduate student of the Department of Pathology, Faculty of Medicine, St. Petersburg State University. Tel.: +7 (812) 326-03-26. E-mail: dongochophvqy@gmail.com. ORCID: 0000-0002-6467-2629
Novak-Bobarykina Ulyana Aleksandrovna — post-graduate student of the Department of Pathology, Faculty of Medicine, St. Petersburg State University. Tel.: +7(812) 326-03-26. E-mail: ulyana.boba0304@mail.ru. ORCID: 0000-0002-6984-2148
Leontyeva Daria Olegovna — Research assistant, Center of Molecular Biomedicine, St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation. Tel.: +7 (812) 775-75-50. E-mail: info@spbniif.ru. ORCID: 00000001-6981-2531
The pathology of the respiratory organs is the leading one in the structure of the general human morbidity. Every year the number of diseases of the respiratory system increases, and the associated mortality increases in parallel. The study of the causes and mechanisms of development of lung pathology, as well as the development of adequate methods for diagnosing, treating and preventing diseases of the respiratory system, carried out at the molecular and cellular levels, is not only an important, but also an extremely urgent task of biomedicine. As is known, the violation of homeostasis between cell proliferation and apoptosis leads to inflammatory changes and/or fibrosis of the lung tissue.
The purpose of this review was to systematize scientific data on the expression of kisspeptins and their function in the pathology of the respiratory system.
Material and methods. The expression of kisspeptins and their receptors was analyzed in pulmonary fibrosis, bronchial asthma, and non-small cell lung cancer. In addition, the role of kisspeptins in the development of the body's immune response to viral infections in the cells of the ciliated epithelium of the upper respiratory tract has been shown.
Conclusion. More and more data from modern studies demonstrate the involvement of kisspeptins and their participation in the regulation of the cell cycle, limiting cell metastasis, and other processes.
Key words: kisspeptins, pulmonary fibrosis, bronchial asthma, lung carcinoma
ВВЕДЕНИЕ
Патология органов дыхания является ведущей в структуре общей заболеваемости человека. С каждым годом число заболеваний дыхательной системы возрастает, параллельно растет и связанная с ними смертность [1]. В связи с этим изучение причин возникновения и механизмов развития патологии легких, а также разработка адекватных методов диагности-
ки, лечения и профилактики заболеваний дыхательной системы, осуществляемых на молекулярном и клеточном уровнях, является не только важной, но и крайне актуальной задачей биомедицины.
Кисспептины (КР) представляют собой семейство пептидов, кодируемых геном kiss1. Продукт этого гена — гидрофобный белок, состоящий из 145 аминокислот, который является предшественником
метастина, 54-аминокислотного белка (названного так за свою способность препятствовать метастази-рованию). Метастин (KISS1) и короткие пептиды (10, 13 и 14 аминокислот) имеют общее название кисспептины (см. рисунок). Пептиды характеризуется изменчивостью у разных видов, однако С-конец, состоящий из 10 аминокислот и отвечающий за связывание с рецептором к КР — GPR 54 (KISS1R), является консервативным как у позвоночных, так и у беспозвоночных животных. Ген, кодирующий КР расположен на длинном плече хромосомы 1 (1q32) и состоит из 4 экзонов [2].
Впервые КР были открыты Lee и соавт. в 1996 г. при изучении генов, супрессирующих метастазиро-вание в клетках меланомы. Это открытие было совершено в городе Hershey (США), и ген было решено назвать в честь маленьких шоколадных конфет «Kisses», производимой компанией Hershey [3].
КР принадлежат к большому семейству пептидов, известных как RF-аминопептиды, которые несут общий аргинин-фениламин на С-конце. Биологическая активность КР связана именно с десятью последними остатками аминокислот с С-конца. Главным источником КР является гипоталамус [4]. Из периферических органов, клетки которых синтезируют КР ключевыми являются половые железы, мозг, поджелудочная железа, печень, тонкий кишечник, аорта, коронарные артерии и вены пуповины [5]. Однако наиболее высокая экспрессия КР верифицируется в плаценте. Считается, что функцией КР в плаценте может быть подавление гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси во время беременности [6].
Установлено, что гены kissl и kisslr играют определенную роль в процессах старения, менопаузе, физиологии адипоцитов, в молекулярной связи между метаболизмом и процессами репродукции и, возможно, выступают в качестве мишени для действия эстрогенов [7—9]. Показано, что экспрессия гена kissl подавляет активность матриксных металлопротеиназ, что может рассматриваться в качестве механизма, посредством которого KISS1 препятствует метастазированию опухолей, а также может играть роль в инвазии трофобласта и развитии плаценты и, возможно, в патогенезе гестоза [10, 11]. KISS1 и KISS1R рассматриваются как важнейшие регуляторы наступления полового созревания и секреции гонадотро-пинов.
Также перспективным направлением является изучение роли и значения KP в развитии патологии дыхательной системы, что является актуальным в настоящее время.
Кисспептины при фиброзе легких
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — особая форма хронического заболевания легких, которая характеризуется прогрессирующим фиброзировани-ем легочной ткани, необратимым снижением легочной функции и фатальным прогнозом [12].
ИЛФ представляет собой специфическую форму хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии. Заболевание развивается преимущественно у людей старшего возраста, поражает только легкие и характеризуется морфологическим и(или) рентгенологическим паттерном обычной интерстициальной пневмонии. Это заболевание следует иметь в виду у всех взрослых больных с необъяснимой хронической одышкой при физической нагрузке, кашлем, двусторонней инспираторной крепитацией в ба-зальных отделах легких при отсутствии врожденных заболеваний и других симптомов полиорганного поражения [13].
Несмотря на прогресс, о котором сообщают клинические испытания по лечению ИЛФ за последнее десятилетие, патогенез и молекулярные механизмы развития ИЛФ еще полностью не выяснены. В настоящее время в качестве первой линии терапии используют глюкокортикостероиды как самостоятельно, так и в комбинации с цитостатиками для лечения ИФЛ. Однако отсутствуют надежные доказательства эффективности такой терапии. Клинический опыт показывает, что даже комбинированная иммуносу-прессия часто не предотвращает прогрессирование заболевания у лиц с ИЛФ. Кроме того, такая терапия
Ген kissl
kissl мРНК
■. ■ сигнал
i
Пре-про-кисспептин -
til ш_I*
Кисспептин-54
Ï
I
С ООН
Кисспептины
Кр-ч
ijí-NH,. ."ï H-Í
км* ( I "NHj
Kp-iof D}-*":
Схема образования кисспептинов из пре-, прокисспептина, кодируемого геном kissl [модифицировано по 2]
Scheme of formation of kisspeptins frompre-pro-kisspeptin encoded by the kissl gene [modified from 2]
обладает серьезными побочными эффектами, поэтому на сегодняшний день имеется потребность в эффективных терапевтических средствах для лечения ИЛФ [14].
Из литературы известно, что ряд нейроэндо-кринных факторов, включая гормоны гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой/гипоталамо-гипофизарно-гонадной осей и гонадолиберины регулируют баланс между пролиферацией клеток и апоптозом [15]. Нарушение этого баланса приводит к воспалительным изменениям или фиброзу. Основные характеристики фиброза легких: чрезмерная пролиферация а-гладкомышечный актин- экс-прессирующих миофибробластов и депонирование коллагена в легких. Таким образом, целевое инги-бирование экспрессии а-БМА в легких является эффективной терапевтической стратегией при фиброзе легких [14].
В многочисленных исследованиях показана роль КР в регуляции клеточного цикла, ограничении мета-стазирования клеток и других процессах. Из литературы известно, что К1881/К1881Я система вовлечена в регуляцию эндотелиальных клеток, макрофагов, моноцитов, кардиомиоцитов и клеток вневорсинча-того трофобласта [16]. Антагонисты ККБЖ могут быть задействованы в лечении атеросклероза, так как КР-10 вызывает прогрессирование развития атеро-склеротической бляшки и ее нестабильности. Наряду с этим имеются экспериментальные и клинические исследования, продемонстрировавшие способность агонистов гонадотропин-рилизинг гормона предотвращать послеоперационные осложнения, такие как образование спаек, воспаление и фиброзирование тканей [17].
В исследовании на мышах было показано, что КР-13 значительно уменьшал легочный фиброз, снижая экспрессию коллагена I типа а1, актина о и ММР2. Кроме того, уровни экспрессии ТКБа и ТОБ-р также заметно снижались в легких в ответ на введение КР-13 мышам с блеомициновым фиброзом легких по сравнению с контрольной группой, не получавших кисспептин. Блеомицин-цитостатический препарат (гликопептидный антибиотик), который используется в эксперименте для развития фибротического процесса в тканях.
Ежедневное введение КР-13 мышам влияло на общее физическое состояние животных, так значительно уменьшилась потеря веса. При гистопатоло-гическом исследовании выявлено снижение отложение коллагена в легких и незначительное поражение альвеолярного эпителия у мышей с блеомициновым фиброзом легких из группы с введением КР-13 по сравнению с контролем. Кроме того, при введении антагониста рецептора кисспептина (КР-234), антифиброзный эффект у мышей, получавших блеоми-цин, отсутствовал [18].
Таким образом, результаты исследования подтверждают терапевтический эффект КР-13 при фиброзе легких.
Кисспептины и иммунный ответ на вирусные инфекции
Выраженность воспалительного ответа при COVID-19 зависит от вирулентности возбудителя и силы иммунного ответа организма: при низковирулентных штаммах SARS-CoV-2 первичная фиксация вируса происходит в клетках мерцательного эпителия верхних дыхательных путей, а своевременный и адекватный иммунный ответ сдерживает распространение и репликацию вируса, следствием чего является развитие относительно легких, в некоторых случаях бессимптомных форм заболевания. Высоковирулентный штамм SARS-CoV-2, особенно при недостаточности ранних этапов противовирусной защиты, поражая альве-олоциты II типа, запускает секрецию большого количества провоспалительных цитокинов/хемокинов (IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, TNFa и др.), в меньшей степени — TNF и IL-6 и совсем минимально — IFNa/P, следствием чего является развитие более тяжелых форм COVID-19 [19].
В исследовании H. Huang и соавт. [20] оценивалась экспрессия KISS1 и GPR54 в гипоталамусе и гипофизе мышей после вирусной инфекции. Было обнаружено, что экспрессия GPR54 (аналог KISS1R у мышей), мРНК kiss1 и концентрация самого белка KISS1 в сыворотке крови были высокими, в то время, как перитониальные макрофаги показали низкую экспрессию кисспептина, даже при инфицировании их РНК содержащим вирусом VSV (vesicular stomatitis virus). При обработке перитониальных макрофагов VSV-1, HSV-1 (herpes simplex virus I) и IFN-y экспрессия GPR54 не изменилась, что согласуется с его экспрессией при вирусном гепатите B. Локализация GPR54 на клеточной мембране также не изменилась после вирусной инфекции. Эти результаты предполагают, что в ответ на вирусную инфекцию KISS1 секретируется в основном нейро-эндокринными органами in vivo, а не иммунными клетками [20].
Для того чтобы изучить потенциальную роль KP при вирусной инфекции, перитониальные макрофаги были обработаны KP-10 перед инфицированием VSV-1 или HSV-1. Установлено, что индуцированная вирусом экспрессия IFN-P была подавлена введением KP-10.
В исследовании показано, что индуцированная вирусом секреция интерферона I типа (IFN-I) значительно усиливается в GPR54-дефицитных клетках и приводит к ограничению репликации вируса, и наоборот, повышенная экспрессия KP приводит к подавлению экспрессии IFN-I и таким образом к снижению иммунной защиты.
Анализ данных, полученный в экспериментах на мышах и на культурах клеток, инфицированных вирусами, позволил заключить, что вирусная инфекция вызывает секрецию KP тканями организма. KP связывается со своим рецептором GPR54 в периферических иммунных клетках, активиро-
ванный рецептор связывает кальциневрин внутри клетки. В свою очередь, кальциневрин дефосфори-лирует TBK1 и подавляет синтез IFN-I [21]. Таким образом, система кисспептин/ОРЯ54 ограничивает передачу сигнала TBK1 и подавляет экспрессию IFN-I кальциневрин-зависимым образом, что может помочь вирусу избежать элиминации иммунной системой.
Данные исследования позволяют рассмотреть KP, как новый нейропептид, синтез которого индуцируется развитием вирусной инфекции. Таким образом, разработка веществ, подавляющих систему KISS1/ KISSlR/кальциневрин может явиться основой для рассмотрения их в качестве потенциальных противовирусных средств.
Кисспептины при бронхиальной астме
В настоящее время продолжает обсуждаться вклад гендерных и возрастных различий в формирование и модификацию клинического течения бронхиальной астмы (БА). В раннем школьном возрасте распространенность симптомов и частота встречаемости БА среди мальчиков выше, однако с началом пубертатного периода гендерные различия стираются, а к моменту перехода во взрослую жизнь доля женщин в популяции, страдающих БА, начинает превалировать [22]. Предполагают, что половые гормоны, а особенно эстрогены опосредуют эти изменения. В ряде исследований продемонстрированы изменения дыхательных путей под воздействием эстрогенов, связанные с циркадными ритмами, наступлением беременности, менопаузой , а также применением заместительной гормональной терапии [23]. Однако неизвестно какой эффект оказывают эстрогены на естественное течение БА. Можно предположить, что именно KP обладают защитными свойствами в отношении эпителия дыхательных путей при астматических состояниях, так как KP подавляют экспрессию эстрогена (через aER). KP регулируют пролиферацию, миграцию и инвазию клеток через KISS1R, что крайне важно в патогенезе БА.
Borkar и соавт. [24]. выдвинули гипотезу, что KP играют защитную роль в дыхательных путях, утрачивая эту функцию при БА. Для проверки гипотезы они использовали экспериментальную модель БА, индуцированную смесью аллергенов на мышах. Для этого самкам мышей C57BL/6J проводили интраназальную сенсибилизацию овальбумина и экстрактов Alternaria alternata, Aspergillus fumigatus и Dermatophagoides farinae (клещ домашней пыли). Мышам первой группы вводили KISS1 (агонист KISS1R), а второй группе вводили KP-234 (антагонист KISS1R) интраназально. Показано, что у мышей, подвергшиеся воздействию смеси аллергенов, значительно ухудшилась функция легких по сравнению с контрольной группой, тогда как введение KISS1 мышам с БА, улучшило функцию легких. У несенсибилизированных мышей, получавших
только КК81, не было обнаружено каких-либо заметных изменений в механике легких по сравнению с контролем. Также установлено, что у мышей с БА, индуцированной смешанными аллергенами и получавшим К18Б1, значительно снижено рекрутирование воспалительных клеток в ткань легкого (особенно эозинофилов). Результаты гистологического исследования показали значительное улучшение структурной морфологии бронхов и уменьшение толщины мышечной пластинки при индуцированной БА у мышей, получавших К18Б1, по сравнению с контрольной группой. Кроме того, с помощью лазерной микродиссекции были изолированы участки гладкой мускулатуры дыхательных путей и проведен ЯТ-дРСЯ анализ генов, имеющих отношение к ре-моделированию дыхательных путей. Установлено, что К18Б1 снижал экспрессию РСКА, фибронекти-на и коллагенов I и III типов в модели индуцированной БА у мышей [24].
Таким образом, КР могут рассматриваться как потенциальные терапевтические агенты для уменьшения гипереактивности дыхательных путей и ремо-делирования легочной ткани при БА.
Кисспептины при немелкоклеточном раке легкого
Рак легких — наиболее распространенное злокачественное образование, а также наиболее частая причина летальных исходов среди онкологической патологии, характеризуется достаточно скрытым течением и ранним появлением метастазов. Несмотря на то, что последние достижения в области химио- и радиотерапии дают хорошие результаты, общая выживаемость остается на достаточно низком уровне из-за пациентов с запущенными стадиями развития патологического процесса.
Немелко клеточный рак легкого (НМРЛ) — это форма рака, которая встречается наиболее часто и составляет >85% случаев. Имеет более благоприятный по сравнению с мелколкеточным, но в целом негативный прогноз [25].
Обнаружено, что экспрессия ЫББ! была значительно выше на начальных стадиях НМРЛ (I— II) по сравнению с более продвинутыми стадиями (III—IV). Также экспрессия КК81 была значительно выше при НМРЛ без метастазов, чем при наличии метастазов. Кроме того, экспрессия ЫББ! в первичных опухолях была значительно выше, чем в метастазах [26].
Как известно, ММР-9 участвует в деградации внеклеточного матрикса, стимулировании роста опухоли и метастазирования за счет ангиогенного действия. При сравнении экспрессии ККБ! и ММР-9 установлена отрицательная корреляции, то есть чем выше экспрессия ЫББ! тем менее активна ММР-9 [27].
Полученные результаты показывают, что ЫББ! и ММР-9 могут служить важными биомаркерами для оценки метастатического потенциала и прогнозирования течения заболевания у пациентов с НМРЛ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, сигнальная система кисспепти-нов и их рецепторов может служить регулятором воспаления и фиброза тканей легкого, потенциальным терапевтическим агентом для уменьшения гиперактивности дыхательных путей и ремоделирования легочной ткани. Также предполагается расширить исследования кисспептинов, как нейропептидов, чей синтез индуцируется в ответ на вирусную инфекцию, что может помочь в поиске новых противовирусных
средств. Кроме того, кисспептины являются потенциальными прогностическими биомаркерами опухолевого процесса и метастазирования при НМРЛ.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Barcik W., Boutin R.C.T., Sokolowska M., Finlay B.B. The Role of Lung and Gut Microbiota in the Pathology of Asthma. Immunity. 2020; 52 (2): 241-55. https://doi. org/10.1016/j.immuni.2020.01.007.
2. Bhalakiya N., Haque N., Patel P. Kisspeptin: A Novel Regulator in Reproductive Physiology. International J. of Livestock Research. 2019; 9 (7): 1-13. https://doi.org/10.5455/ ijlr. 20190222105709.
3. Lee J.H., Miele M.E., Hicks D.J. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene. J. Natl. Cancer Inst. 1996; 88: 1731-7.
4. Harter C.J.L, Kavanagh G.S., Smith J.T. The role of kisspeptin neurons in reproduction and metabolism. J. Endocrinol. 2018; 238 (3): 173-83. https://doi.org/10.1530/J0E-18-0108.
5. Navarro V.M. Metabolic regulation of kisspeptin - the link between energy balance and reproduction. Nat Rev Endocrinol. 2020; 16 (8): 407-20. https://doi. org/10.1038/s41574-020-0363-7.
6. Hu K.L., Chang H.M., Zhao H.C., Yu Y., Li R., Qiao J. Potential roles for the kisspeptin/ kisspeptin receptor system in implantation and placentation. Hum Reprod Update. 2019; 25 (3): 326-43. https://doi. org/10.1093/humupd/dmy046.
7. Iwata K., Kunimura Y., Ozawa H. Hypothalamic Kisspeptin Expression in Hyperandro-genic Female Rats and Aging Rats. Acta Histochem Cytochem. 2019; 52 (5): 85-91. https://doi.org/10.1267/ahc.19013.
8. R0nnekleiv O.K., Qiu J., Kelly M.J. Arcuate Kisspeptin Neurons Coordinate Reproductive Activities with Metabolism. Semin Reprod Med. 2019; 37 (3): 131-40. https:// doi.org/10.1055/s-0039-3400251.
9. Trevisan C.M., Montagna E., de Oliveira R., Christofolini D.M., Barbosa C.P., Crandall K.A., Bianco B. Kisspeptin/GPR54 System: What Do We Know About Its Role
in Human Reproduction? Cell Physiol Biochem. 2018; 49 (4): 1259-76. https://doi. org/10.1159/000493406.
10. Zhang X., Matziari M., Xie Y., Fernig D., Rong R., Meng J., Lu Z.L. Functional examination of novel kisspeptin phosphinic peptides. PLoS One. 2018; 13 (4): e0195089. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0195089.
11. Platonov M.E., Borovjagin A.V., Kaverina N., Xiao T., Kadagidze Z., Lesniak M., Barysh-
nikova M., Ulasov I.V. KISS1 tumor suppressor restricts angiogenesis of breast cancer brain metastases and sensitizes them to oncolytic virotherapy in vitro. Cancer Lett. 2018; 417: 75-88. https://doi.org/10.1016/j. canlet.2017.12.024.
12. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. Диагностика и лечение идиопатического легочного фиброза. Федеральные клинические рекомендации. Пульмонология. 2016; 26 (4): 399-419. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2016-26-4-399-419 [Chuchalin A.G., Avdeev S.N., Aisanov Z.R. Diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Federal clinical guidelines. Pulmonology. 2016; 26
(4): 399-419. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2016-26-4-399-419 (In Russian)].
13. Авдеев С.Н., Чикина С.Ю., Нагаткина О.В. Идиопатический легочный фиброз: новые международные клинические рекомендации. Пульмонология. 2019; 29
(5): 525-52. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-5-525-552 [Avdeev S.N., Chikina S.Yu., Nagatkina O.V. Idiopathic pulmonary fibrosis: new international clinical guidelines. Pulmonology. 2019; 29 (5): 525-52. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-5-525-552 (In Russian)].
14. Lederer D.J., Martinez F.J. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2018; 378 (19): 1811-23. https://doi.org/10.1056/NE-JMra1705751.
15. He L., Yuan L., Yu W., Sun Y., Jiang D., Wang X., Feng X., Wang Z., Xu J., Yang R., Zhang W., Feng H., Chen H.Z., Zeng Y.A., Hui L., Wu Q., Zhang Y., Zhang L. A Regulation Loop between YAP and NR4A1 Balances Cell Proliferation and Apoptosis. Cell Rep. 2020; 33 (3): 108284. https://doi.org/10.10Wj. celrep.2020.108284.
16. Chiang C.M., Chiu H.Y., Chang C.S., Chien Y.Y., Jong D.S., Wu L.S., Chiu C.H. Role of kisspeptin on cell proliferation and steroidogenesis in luteal cells in vitro and in vivo. J Chin Med Assoc. 2021; 84 (4): 389-99. https://doi.org/10.1097/ JCMA.0000000000000508.
17. Watanabe T., Sato K. Roles of the kisspep-tin/GPR54 system in pathomechanisms of atherosclerosis. Nutr Metab Cardio-vasc Dis. 2020; 30 (6): 889-95. https://doi. org/10.1016/j.numecd.2020.02.017.
18. Lei Z., Bai X., Ma J., Yu Q. Kisspeptin-13
inhibits bleomycin-induced pulmonary fibrosis through GPR54 in mice. Mol Med Rep. 2019; 20 (2): 1049-56. https://doi. org/10.3892/mmr.2019.10341.
19. Purohit D., Ahirwar A.K., Sakarde A., Asia P., Gopal N. COVID-19 and lung pathologies. Horm Mol. Biol. Clin. Investig. 2021;
42 (4): 435-43. https://doi.org/10.1515/ hmbci-2020-0096.
20. Huang H., Xiong Q., Wang N., Chen R., Ren H., Siwko S., Han H., Liu M., Qian M., Du B. Kisspeptin/GPR54 signaling restricts antiviral innate immune response through regulating calcineurin phosphatase activity. Sci Adv. 2018; 4 (8): eaas9784. https://doi. org/10.1126/sciadv.aas9784.
21. Wang D.., Wu Z, Zhao C., Yang X., Wei H., Liu M., Zhao J., Qian M., Li Z., Xiao J. KP-10/ Gpr54 attenuates rheumatic arthritis through inactivating NF-kB and MAPK signaling in macrophages. Pharmacol Res. 2021; 171: 105496. https://doi.org/10.10Wj. phrs.2021.105496.
22. Pignataro F.S., Bonini M., Forgione A., Melandri S., Usmani O.S. Asthma and gender: The female lung. Pharmacol Res. 2017; 119: 384-90. https://doi.org/10.10Wj. phrs.2017.02.017.
23. Chiarella S.E., Cardet J.C.., Prakash YS. Sex, Cells, and Asthma. Mayo Clin Proc. 2021; 96 (7): 1955-69. https://doi.org/10.10Wj. mayocp.2020.12.007.
24. Borkar N.A., Ambhore N.S., Kalidhindi R.S.R., Pabelick C.M., Prakash Y.S., Sathish V. Kiss-peptins inhibit human airway smooth muscle proliferation. JCI Insight. 2022; e152762. https://doi.org/10.1172/jci.insight.152762.
25. Duma N., Santana-Davila R., Molina J.R. Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment. Mayo Clin Proc. 2019; 94 (8): 1623-40. https://doi. org/10.1016/j.mayocp.2019.01.013.
26. Sun Y.B., Xu S. Expression of KISS1 and KISS1R (GPR54) may be used as favorable prognostic markers for patients with non-small cell lung cancer. Int. J. Oncol. 2013;
43 (2): 521-30. https://doi.org/10.3892/ ijo.2013.1967.
27. Zheng S., Chang Y., Hodges K.B., Sun Y., Ma X., Xue Y., Williamson S.R., Lopez-Beltran A., Montironi R., Cheng L. Expression of KISS1 and MMP-9 in non-small cell lung cancer and their relations to metastasis and survival. Anticancer Res. 2010; 30 (3): 713-8.
Для цитирования: Пальцев М.А., Дробинцева А.О., Миронова Е.С., Пальцева Е.М., До Нгок Хоп, Новак-Бобарыкина У.А., Леонтьева Д.О. Кисспептины: молекулярные механизмы патологии дыхательной системы. Молекулярная медицина. 2022; 20 (4): 3-8. hffps://doi. огд/10.29296/24999490-2022-04-01
Поступила 3 апреля 2022 г.
For citation: Paltsev M.A., Drobintseva A.O., Mironova E.S., Paltseva E.M., Do Ngoc Hop, Novak-Bobarykina U.A., Leontyeva D.O. Kiss-peptins: molecular mechanisms of respiratory system pathology. Molekulyarnaya meditsina. 2022; 20 (4): 3-8 (in Russian). https://doi. org/10.29296/24999490-2022-04-01
