CC BY
42ОБЗОРЫ
© И.П.БАЛМАСОВА, Р.И.СЕПИАШВИЛИ, 2013 И.П.Балмасова, Р.И.Сепиашвили
КИШЕЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ, ВОСПАЛЕНИЕ И АУТОИММУНИТЕТ. ПУСКОВЫЕ И ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КАК ИСХОДА КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Российский университет дружбы народов, Москва
Проблема взаимосвязи кишечных инфекций, воспалительных заболеваний кишечника и аутоиммунных болезней в данной статье рассматривается с позиций их пусковых и эффекторных механизмов. Среди пусковых механизмов особое внимание уделяется механизмам, с помощью которых наличие патогенного микробного возбудителя в организме трансформируется в аутоиммунный процесс. Основной акцент делается на явлении антигенной мимикрии, носительстве патогенными агентами суперантигенов, роли клеточного апоптоза. Аутоиммунные заболевания рассматриваются также как генетически обусловленный феномен с указанием основных генов, полиморфизм которых причастен к развитию данной патологии. Среди эффекторных реакций, сопутствующих развитию аутоиммунного процесса на фоне кишечных инфекций, более детально анализируется роль В1лимфоцитов, Th17 и Th1. Особое внимание уделяется патогенетической и про-тективной роли естественных киллеров, которая признается относительно малоизученной.
Журн. микробиол., 2013, № 2, С. 102—111
Ключевые слова: кишечные инфекции, аутоиммунные заболевания, антигенная мимикрия, суперантигены, генетические факторы, аутореактивность иммунной системы
I.P.Balmasova, R.I.Sepiashvili
INTESTINE INFECTIONS, INFLAMMATION AND AUTOIMMUNITY. TRIGGER AND EFFECTOR MECHANISMS OF AUTOIMMUNE DISEASE DEVELOPMENT AS AN OUTCOME OF INTESTINE INFECTIONS
Russian University of Peoples' Friendship, Moscow, Russia
Problem of interconnection of intestine infections, inflammatory intestine diseases and autoimmune illnesses in this article is examined from the position of their trigger and effector mechanisms. Among trigger mechanisms special attention is given to mechanisms by which the presence of pathogenic microbial causative agent in the organism is transformed into an autoimmune process. The phenomenon of antigen mimicry, carriage of superantigens by pathogenic agents, the role ofcell apoptosis are accentuated. Autoimmune diseases are examined in the same way as genetically determined phenomenon with designation of main genes, polymorphism of which is involved in the development of this
pathology. Among effector reactions accompanying the development of autoimmune process against the background of intestine infections the role of B1 lymphocytes, Th17 and Th1 are analyzed in more detail. Special attention is given to pathogenetic and protective role of natural killers which is recognized as relatively understudied.
Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2013, No. 2, P. 102-111
Key words: intestine infections, autoimmune diseases, antigen mimicry, superantigens, genetic factors, immune system autoreactivity
Механизмы индукции аутоиммунных заболеваний с участием возбудителей кишечных инфекций. Как было постулировано на международном Коллоквиуме в 2007 г., в основе развития аутоиммунных заболеваний лежит пять этиологически и патогенетически значимых процессов: воспаление, инфекция, апоптоз, воздействие факторов внешней среды, генетические особенности [22]. Каждая из обозначенной категории факторов может служить триггером аутоиммунного процесса. В контексте данного обзора ведущее значение приобретает инфекция.
Явление, когда эпитопы инфекционного агента могут совпадать с эпитопами аутоантигенов, хорошо известно в инфектологии и получило название «антигенной мимикрии» — термин, впервые введенный R.S.Fujinami [12] и M.B.Oldstone [37].
Указанное явление широко распространено и подтверждается многочисленными примерами из клинической практики, в том числе и по разделу кишечных инфекций. Так, молекулярная мимикрия ганглиозидподобных эпитопов липопо-лисахаридного слоя определенных штаммов Campylobacter jejuni и ганглиозидов клеток слизистой оболочки кишечника способствует атрофии и дегенерации слизистой оболочки путем апоптоза [43]. Обнаружена карбогидратная мимикрия между ганглиозидами GM1 и липополисахаридами C. jejuni, вызывающими энтерит и служащими пусковым фактором такого аутоиммунного заболевания периферической нервной системы как синдром Гийена-Барре [31], а энтеротоксин токсигенных штаммов Escherichia coli, индуцирующих развитие диареи, мимикрирует с ганглиозидом миелина GM2 [39].
Аутоиммунный язвенный колит связан с антителами к цитоплазменным околоядерным компонентам нейтрофилов, появление которых является проявлением антигенной мимикрии ряда анаэробных бактерий кишечника [18], в частности, Bacteroides caccae [5].
Yersinia enterocolitica проявляет антигенную мимикрию к рецептору тирео-тропного гормона на мембране тиреоцита, что служит причиной осложнения иерсиниоза аутоиммунным тиреоидитом [49].
Вирусы Коксаки В обладают антигенной мимикрией по отношению к в-клеткам поджелудочной железы и способствуют развитию диабета 1 типа [35].
Однако инфекционный агент может действовать не только с позиций антигенной мимикрии, вызывая антигенспецифический аутоиммунный ответ, но и выполнять функции адъюванта аутоиммунного процесса в целом, действуя через Toll-подобные рецепторы. Кроме того, инфекционные агенты нередко являются носителями суперантигенов, способных неспецифически «сшивать» молекулы гистосовметимости со специфическими рецепторами лимфоцитов, имитируя презентацию антигена и способствуя в этом случае запуску аутоиммунного процесса. Этот феномен получил название двунаправленной активации, согласно которой инфекционный агент может переводить протективный иммунный ответ в аутоиммунный [22, 47]. Микробные суперантигены при двунаправленной активации обеспечивают сшивание молекул MHC-II на мембране антигенпрезентирующих клеток с VP-доменом TCR аутореактивных Т-клеток. При этом основной мишенью микробных суперантигенов служит именно VP-цепь аутореактивных Т-клеток [35].
Помимо антигенной мимикрии и двунаправленной активации, некоторые микробные антигены, например, холероген В, могут вызывать аггрегацию липид-ных платформ у Т-клеток, что приводит к формированию многочисленных иммунологических синапсов и инициации системной красной волчанки, а некоторые вирусы вызывают прямую активацию аутореактивных лимфоцитов или антигенпрезентирующих клеток. При этом, как правило, работает одновременно несколько механизмов [35].
Из механизмов индукции аутоиммунных процессов с участием микробного патогена нельзя исключать повреждение клеток слизистых оболочек кишечника как источника аутоантигенов. При этом важное значение имеет не только прямое повреждение инфицированных клеток, но и запуск в них программы апоптоза инфекционными агентами или цитотоксическими лимфоцитами. Роль апоптоза в индукции последних возрастает в эффекторную фазу клеточного киллинга, в том числе и с участием антител, который способствует выходу секвестрированных антигенов [22].
При этом, если апоптотические тела эффективно не элиминируются через фагоцитоз, то они могут усваиваться дендритными и другими антигенпрезенти-рующими клетками (АПК) и запускать аутоиммунные процессы. В данном случае вовлечение аутореактивных Т-клеток в аутоиммунный процесс происходит не под прямым воздействием микробных антигенов, а опосредуется антигенпрезенти-рующими клетками [45]. Кроме того, следует иметь в виду, что один из возможных механизмов развития аутоиммунитета — это повреждение клеток вследствие химиотерапии, особенно при наличии резистентности возбудителя к препаратам [17].
Эксперименты на животных показывают, что микроб-индуцированные аутоиммунные процессы редко возникают на фоне острой инфекции, а гораздо чаще сопровождают длительно протекающие заболевания с поражением органов и тканей, удаленных от первичного очага инфицирования. Так, например, демие-линизирующие процессы в ЦНС возникают тогда, когда мимикрирующие эпи-топы не имеют ничего общего с ЦНС, при этом антигенная мимикрия и адъю-вантные эффекты микробных антигенов «работают» только на начальных этапах аутоиммунного процесса [35]. Возможность развития аутоиммунного процесса значительно увеличивается, если активация клеток врожденного иммунитета развивается в условиях двоякого сигнала — патоген-ассоциированного «незнакомого сигнала» [30] и сигнала, ассоциированного с повреждением собственных тканей — «сигнала опасности» [29], и может происходить с участием TLR, реагирующих на сигналы обоих типов.
Таким образом, возможные пусковые механизмы аутоиммунных процессов как исхода кишечных инфекций довольно разнообразны. В то же время, многочисленность пусковых механизмов аутоиммунных процессов и зависимость их проявления от индивидуальных особенностей макроорганизма предполагает огромное значение генетически обусловленных реакций на ту или иную категорию сигналов [35].
Аутоиммунитет как генетически обусловленный феномен. Роль генетических факторов реализуется как трансформация высокой поликлональной чувствительности клеток иммунной системы в широкий репертуар иммунных реакций, сопровождающих аутоиммунитет. В такие механизмы могут быть вовлечены следующие гены: (1) CTLA-4, кодирующие супрессорные молекулы; PTPN22, кодирующие сигнальные молекулы тирозинфосфатазы; NALP1, кодирующие молекулы, вовлеченные в неспецифические механизмы воспаления; STAT4, кодирующие сигнальные молекулы, необходимые для активации Th17 клеток; гены, кодирующие рецепторы для ИЛ-2 и ИЛ-7, что происходит при рассеянном склерозе; FCRL3, кодирующий Fc рецептор-подобные молекулы, являющиеся активатором B-лимфоцитов; Bim, потенцирующий апоптоз [22].
Говоря о значении мутаций генов, кодирующих некоторые из названных мо-
лекул, как и других сигнальных и эффекторных компонентов иммунного ответа, можно привести следующие сведения. Например, для запуска адаптивного иммунного ответа ключевое значение приобретает взаимодействие наивных CD4+ и CD8+ Т-клеток с антигенпрезентирующими клетками (дендритными клетками, макрофагами, В-лимфоцитами). При этом особенно велика роль костимулирую-щих сигналов, без которых антигенные стимулы не реализуются в виде активации Т-лимфоцитов. К числу таких костимулирующих сигналов принадлежит взаимодействие CD28 — CD80/CD86. Молекулы CD28 конституитивно экспрессирова-ны на мембране наивных CD4+ и CD8+ Т-клеток и, как правило, исчезают после их активации, а CD80/CD86, наоборот, появляются на поверхности антигенпре-зентирующих клеток (АПК) только после антигенной стимуляции. Взаимодействие указанных молекул в ходе контакта Т — АПК находится под контролем особого ингибирующего рецептора цитотоксических Т-клеток иммуноглобулиновой природы — CTLA4, который взаимодействует с CD80/CD86 с большим аффинитетом, чем CD28. Мутации гена CTLA4 создают у ряда субъектов генетическую предрасположенность к развитию ревматоидного артрита, проявляющуюся отсутствием контроля взаимодействия антигенпрезентирующих клеток с наивными Т-лимфоцитами и влияющую на субпопуляционную принадлежность последних
[14].
На экспериментальных моделях было установлено, что в отсутствие у трансгенных мышей генов, способствующих реализации функций регуляторных Т-клеток, развивается удивительный феномен: иммунная система слизистых оболочек реализует атаку на представителей нормальной микрофлоры, что приводит к дисбактериозу и развитию воспалительных заболеваний кишечника, переходящих в аутоиммунный процесс [47].
Nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) является ключевым транскрипционным фактором, вовлеченным в регуляцию иммунного ответа и апоптоза, а нарушения этой сигнальной системы приводят к развитию системных аутоиммунных заболеваний и способствуют развитию воспалительных заболеваний кишечника. В настоящее время установлен полиморфизм генов, кодирующих NFkB и определяющих чувствительность к аутоиммунным процессам [19].
Гены, определяющие синтез ИЛ-23 и экспрессию рецептора к этому цитокину, опосредуют ключевой сигнал для дифференцировки Th17 и тесно связаны с аутоиммунными механизмами развития болезни Крона и язвенного колита [1, 2].
Среди факторов риска развития аутоиммунных заболеваний — полиморфизм семейств генов аутоиммунной регуляции (AIRE), муцин-содержащего домена Т-клеточных иммуноглобулинов (TIM), в связи с чем, возникло предположение о преобладающей роли в генезе аутоиммунитета тимически обусловленных механизмов [17].
Отмечен полиморфизм гена CARD15 у больных с сочетанием воспалительных заболеваний кишечника со спондилоартритами [21]. Этот ген является членом семейства Nod1/Apaf-1 и кодирует белок NOD2 с двумя каспазными доменами — рецептор, распознающий мурамилдипептиды бактерий. Мутации указанного гена приводят к нарушению у макрофагов синтеза ИЛ-10, утрате негативного контроля над развитием иммунного ответа и воспаления при взаимодействии с комменсалами, что, в конечном итоге, приводит к развитию такого воспалительного заболевания кишечника как болезнь Крона [48]. Более того, при данном заболеваниия была отмечена склонность макрофагов к аутофагии, которая ассоциируется с полиморфизмом особого гена, отвечающего за этот процесс — Atg16L1, который и определяет чувствительность к развитию болезни Крона [34].
Реактивные артриты и другие спондилоартропатии как аутоиммунные проявления исходов кишечных инфекций, в том числе с клиникой, подобной синдрому Рейтера, ассоциированы с HLA-B27 [38]. Указанный генотип ассоциирован с широким спектром клинических проявлений спондилоартропатий и других аутоиммунных проявлений: сакроилеитов, спондилитов, энтезопатий, перифе-
рических артритов, узловатой эритемы, увеитов, язв ротовой полости [42], существует даже термин «болезнь B27» [6]. IgA против Klebsiella, Yersinia, Salmonella, Shigella, Campylobacter обнаружены при ассоциации HLA-B27 с анкилозирующим спондилитом или увеитом [44]. Особенно часто риск развития реактивных артритов, ассоциированый с HLA-B27 генотипом, возникает при иерсиниозной инфекции [38].
Установлено, что аутоиммунные артропатии также могут быть связаны с HLA-DRB1x0103, HLA-B35 и HLA-B24, а тип 2 артропатий (прогрессирующие полиартриты) ассоциированы с HLA-B44 [42].
В то же время, не следует переоценивать роль генетических факторов в развитии аутоиммунных заболеваний, как это показали исследования на однояйцевых близнецах; необходимо принимать во внимание и другой аспект — воздействие внешних факторов [4], а также значение модуляции эффекторных иммунных реакций.
Эффекторные механизмы адаптивного иммунитета в развитии аутоиммунных реакций. Формирование эффекторного звена аутоиммунных процессов тесно связано с ростом пула аутореактивных Т- и В-клеток.
К категории аутореактивных В-лимфоцитов, как уже указывалось, принадлежит В1-субпопуляция серозных и слизистых оболочек, особенно широко представленная в мезентериальных лимфатических узлах [27, 31]. Одна из гипотез, выдвинутых в свое время E.C.B.Milner et al. [31], постулирует, что рост количественного представительства В1-лимфоцитов как аутореактивных клеток среди В-клеток памяти, что может наблюдаться, например, при Эпштейн-Барр вирусной инфекции и других инфекционных заболеваниях, способствует развитию хронических аутоиммунных заболеваний (в том числе, системной красной волчанки).
Была установлена еще одна особенность, накладывающая отпечаток на рост представительства аутореактивных В1-лимфоцитов: эти В-клетки экспрессируют молекулы CD1d и CD1b. С участием CD1d эти лимфоциты могут презентировать антигены группы а-галактозилцерамида одной из субпопуляций Т-лимфоцитов — дважды негативным N^r и получать от них соответствующие регуляторные сигналы. CD1b молекулы, в свою очередь, способствуют презентации микробных липидов (гликолипидов микобактерий, бактериального липоарабиноманнана), которые по структуре близки GM1 ганглиозидам, входящим в состав миелиновой оболочки нервных волокон, что также определяет роль В1-лимфоцитов в патогенезе аутоиммунных заболеваний. В конечном итоге, количественный рост аутореактивных В1-клеток, благодаря их антигенпрезентирующим функциям, способствует переходу от реакции на тимуснезависимые антигены к развитию Т-зависимого долговременного IgG+ ответа на аутоантигены, что характерно для развития аутоиммунных заболеваний [31].
Таким образом, в число патогенетических эффекторных компонентов аутоиммунных процессов, инициированных кишечными инфекциями, входит увеличение числа аутореактивных В1-лимфоцитов в составе лимфоидного аппарата кишечника, активное выполнение ими антигенпрезентирующих функций и участие в индукции Т-клеточного ответа на аутоантигены.
Некоторые авторы, например, так описывают роль эффекторных Т-клеточных реакций в запуске аутоиммунного процесса, проявляющегося поражением суставов с последующим вовлечением других органов и тканей. После активации, пролиферации и дифференцировки в эффекторные Т-клетки репертуар кости-мулирующих молекул на их поверхности меняется. В частности, начинают экс-прессироваться молекулы CD47 — рецепторы суперсемейства иммуноглобулинов, способные запускать интегринзависимый каскад усиления пролиферации и ци-токинной продукции. Лигандом для CD47 служат молекулы тромбоспондина, в большом количестве экспрессируемые клетками синовиальных оболочек, а CD47 и тромбоспондин участвуют в образовании тримолекулярного комплекса, в который входит CD36, находящийся на мембране синовиальных фибробластов. Все
это приводит к выраженной активации Т-клеток в полости сустава, которая при отсутствии механизмов блокады костимулирующих взаимодействий может способствовать переходу от временной органной интервенции к аутоиммунному заболеванию. В репертуар костимулирующих рецепторов Т-клеток могут входить и другие молекулы — 0x40 (CD134), 4-1BB (CD137), CD30, взаимодействие которых со своими лигандами причастно к механизмам развития аутоиммунного энцефаломиелита, коллаген-индуцированного артрита, аутоиммунного колита
[14].
Таким образом, роль эффекторных Т-лимфоцитов в развитии аутоиммунных процессов следует признать ключевой [22]. Аутореактивные иммунокомпетентные клетки обязательно присутствуют в периферической крови человека и животных, они не экспрессированы в тимусе, поскольку удаляются из него в ходе развития, а появляются в органах и тканях после их повреждения вследствие инфекций или травм. Такие Т-клетки очень часто высокоспецифичны к микробным антигенам и менее аффинны по отношению к собственным компонентам. В то же время, необходимо подчеркнуть, что наличие аутреактивных клеток в периферической крови не является единственным признаком аутоиммунного процесса и далеко не всегда приводит к развитию клинически выраженных аутоиммунных заболеваний [35]. Огромная роль принадлежит субпопуляционному составу этих лимфоцитов.
Аутореактивные Т-клетки могут принадлежать как к CD8+, так и к CD4+ субпопуляциям. Первые вызывают клеточную деструкцию непосредственно через цитотоксические эффекты, а вторые — путем активации макрофагов, участвующих в механизмах гиперчувствительности замедленного типа [13].
Хорошо известно, что хронические воспалительные заболевания кишечника, особенно болезнь Крона и язвенный колит, являются следствием патогенетически значимого Th1 CD4+ клеточного ответа против кишечной флоры с выделением таких провоспалительных цитокинов как ИЛ-12 и ФНО. Нарушение баланса Th1/ Th2 способствует повышению патогенетической роли Th17. Цитокины этих клеток ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23 (последний секретируется преимущественно дендритными клетками) оказывают защитное действие, реализующееся в локализации патогенов, но и повышают возможность развития аутоиммунных процессов [24].
ИЛ-17 продуцирующие эффекторные Т-лимфоциты являются прямой линией провоспалительных Т-хелперов (Th17), играющих ведущую роль в развитии аутоиммунных заболеваний. При этом секретируемые Th17 ИЛ-17А, HH-17F и другие цитокины способствуют активации нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов. Последние путем образования активных кислородных радикалов, окиси азота, секреции медиаторов воспаления усиливают воспалительные явления
[15].
Помимо цитокинов, описывается значение системы комплемента, особенно при поражении суставов, когда на поверхности суставов утрачивается слой клеток, ингибирующих комплемент [28]. В основе такого симптома аутоиммунных реакций, как миалгии, лежит общность эпитопов хемокинов и опиатов [22].
Таким образом, наличие мимикрирующих пептидов и белков как инвазивных микроорганизмов кишечника, так и принадлежащих самому организму способствует реализации необходимых сигналов со стороны антигенпрезентирующих клеток для полноценной активации и оптимальной миграции аутореактивных Т-клеток. При этом их принадлежность к типам Th1 и Th17 способствует усилению аутоиммунитета, а к Th2 — защищает от его развития. Ключевая роль в этом процессе принадлежит аффинитету TCR аутореактивных Т-клеток к собственным антигенам, а условия, способствующие формированию высокоаффинных ауто-реактивных клеток, собственно, и являются условиями развития аутоиммунных заболеваний. Кроме того, важное значение имеет число аутореактивных Т-клеток, уровень экспрессии костимулирующих молекул на их поверхности, наличие про-
воспалительных сигналов для их дифференцировки в патологический фенотип [35]. Изменения баланса провоспалительных (ИЛ-2, ИФНу, ФНО) и регуляторных (иЛ-4, ИЛ-10, ТФРß) цитокинов, секретируемых Т-клетками, также предрасполагают к развитию аутоиммунных заболеваний [17].
Значение механизмов врожденного иммунитета с участием естественных киллеров в развитии аутоиммунных реакций. В последние годы появились свидетельства патогенетической роли в индукции аутоиммунных заболеваний не только со стороны аутореактивных В- и Т-лимфоцитов, но и таких эффекторных клеток врожденного иммунитета как естественные киллеры (ЕК).
ЕК традиционно описывают как цитотоксические эффекторные клетки, быстро убивающие инфицированные и опухолетрансформированные мишени без предварительной активации и служащие первой линией защиты, инициирующей адаптивный иммунный ответ против развития инфекций и опухолей. В то же время, становится ясно, что ЕК, взаимодействуя с различными компонентами иммунной системы, функционируют как регуляторные клетки. Так, они могут способствовать созреванию дендритных клеток и поляризации Т-лимфоцитов, предотвращать и ограничивать адаптивный аутоиммунный ответ через киллинг аутологичных миелоидных и лимфоидных клеток [26].
В 80-х годах было получено много свидетельств о снижении числа ЕК и росте их функциональной активности в периферической крови пациентов, страдающих такими аутоиммунными заболеваниями как рассеянный склероз, системная красная волчанка, синдром Шегрена, диабет 1 типа. С другой стороны, ЕК-лимфоцитоз был ассоциирован с аутоиммунными васкулитами и ревматоидным артритом [11]. Эти исследования привлекли внимание к роли ЕК при аутоиммунных процессах и заставили исследователей внимательно проанализировать их функции.
Дело в том, что выделяют две субпопуляции естественных киллеров — CD56dim/CD16+ и CD56bright/CD16-. CD56dim/CD16+ ЕК составляют около 90% ЕК крови и широко представлены в органах воспаления, являются более зрелыми, способны убивать клеточные мишени и секретируют низкий уровень цитокинов. В противоложность им, CD56bright/CD16- ЕК находятся в крови менее чем в 10% от всех ЕК, но в достаточно большом количестве (около 75% ЕК) заселяют вторичные лимфоидные органы, в том числе лимфатические узлы, печень, слизистую оболочку кишечника [8, 23]. Активированные CD56bright/CD16-ЕК продуцируют много цитокинов в ответ на действие провоспалительных медиаторов, включая ИФНу, ФНОа, ГМ-КСФ, но цитотоксичность могут проявлять только после очень длительной активации [46].
CD56bright/CD16- и CD56dim/CD16+ ЕК различаются по экспрессии инги-бирующих и активирующих рецепторов, а также молекул адгезии, рецепторов к хемокинам и др. Так, киллингингибирующие иммуноглобулиновые рецепторы (KIR) и CD94/NKG2A рецептор к классическим и неклассическим молекулам МНС-I реализуют негативные сигналы и защищают мишени от киллинга [20], в то время как активирующие рецепторы (CD16, NKp30, NKp44, NKp46, DNAM-1, NKG2D) к молекулам антител, лигандам инфицированных, трансформированных, стрессиндуцированных клеток обеспечивают сигналы ЕК-активации [32, 33]. CD56bright/CD16- ЕК экспрессируют высокий уровень ингибирующих лектино-вых CD94/NKG2A рецепторов, но гораздо меньше KIR, в отличие от CD56dim/ CD16+ ЕК. Обе субпопуляции экспрессируют активирующие NKG2D, NKp30, NKp46, но CD16, отвечающий за антителозависимую цитотоксичность, находится на мембране только CD56dim [16]. В связи с этим, секреторные CD56bright/ CD16- ЕК экспрессируют больший репертуар ингибирующих рецепторов, чем цитотоксические CD56dim/CD16+ ЕК.
Рецепторный репертуар ЕК определяет их взаимодействие с антигенпрезен-тирующими клетками. Так, например, дендритные клетки с помощью ИЛ-15 стимулируют ЕК к выработке ИФНу, а затем ЕК по мере созревания становятся цитотоксичными по отношению к незрелым дендритным клеткам, экспресси-
рующим лиганды NKG2D. Активированные ЕК могут убивать и зрелые дендритные клетки с участием NKp30, NKp46, DNAM-1. Чувствительность к NKG2D- и NKp46-зависимой цитотоксичности естественных киллеров проявляют активированные макрофаги. Предполагается, что ограничение пула незрелых дендритных клеток способствует локальному характеру иммунного ответа, притом, что макрофаги моноцитарного происхождения устойчивы к ЕК-лизису в отличие от ЛПС-активированных макрофагов, которые экспрессируют NKG2D-лиганды. Вся эта достаточно сложная система регуляции антигенпрезентирующих клеток со стороны ЕК приводит к запуску ТЫ-ответа с участием ИФНу, при этом CD56bright/ CD16- ЕК играют ведущую роль [26]. Более того, недавно было установлено, что ЕК кишечной стенки могут экспрессировать рецептор для ретиноидной кислоты, но только в условиях воздействия не комменсальными, а патогенными микроорганизмами и активно секретировать при этом провоспалительный цитокин ИЛ-22 [41]. В частности, зарегистрировано увеличение ИЛ-22 продуцирующих ЕК в кишечной стенке больных анкилозирующим спондилитом (Ciccia E. et al., 2011).
L.Lu et al. [25] экспериментально продемонстрировали, что взаимодействие между MHC-I молекулами (HLA-E, Qa-1-Qdm) на активированных Т-клетках и CD94/NKG2A ингибиторными рецепторами ЕК защищает активированные CD4+ Т-клетки от цитотоксического воздействия естественных киллеров, а антитело-зависимая блокада этих взаимодействий приводит к сдвигам баланса между элиминацией активированных аутореактивных Т-клеток и развитием аутоиммунных процессов [40].
Предполагается также, что генетически детерминированный баланс активирующих и ингибирующих комплексов HLA — KIR определяет чувствительность к развитию аутоиммунных заболеваний, а на роль одного из таких причинных генов претендует ассоциированная с HLA-C и активирующими KIR генами аллель HLA-Cwx06 [26]. Снижение экспрессии KIR на мембране ЕК связано с такими аутоиммунными заболеваниями как болезнь Бехчета, диабет 1 типа, псориаз. Нарушение способности экспрессировать активирующий рецептор NKG2D, как и лигандов этих рецепторов на клетках-мишенях (MICA), приводит к преобладанию субпопуляции CD4+ лимфоцитов у больных ревматоидным артритом [11].
Поскольку ЕК принимают активное участие в элиминации вирусов [3, 10], то истощение этих клеток в ходе включения в противовирусный иммунный ответ приводит к их дефициту и способствует проявлению феноменов развития аутоиммунных реакций, как это происходит, например, при развитии аутоиммунного миокардита на фоне Коксаки В3 инфекции [7].
Установлено сочетание дефицита ЕК с ростом тяжести течения экспериментальной миастении гравис у мышей, причиной которого служит усиление продукции антител к ацетилхолиновым рецепторам вследствие снижения контроля ЕК за аутореактивными Т- и В-клетками [11].
Таким образом, то или иное функциональное отклонение со стороны ЕК играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с кишечными инфекциями [11]. С этих позиций внимания заслуживают данные о способности этих клеток в определенных ситуациях, наоборот, защищать от развития аутоиммунных заболеваний путем цитолиза хронически активированных CD4+ Т-клеток [36], что внушает надежду на разработку в дальнейшем лечебных мероприятий по стимулированию названной функции.
В целом следует подчеркнуть, что факты наличия ассоциации между развитием аутоиммунных заболеваний и предшествующими кишечными инфекциями делают такую взаимосвязь несомненной. Что касается механизмов, запускающих аутоиммунный процесс в ответ на энтеропатогенного возбудителя, то исследования последних лет, несомненно, приоткрыли завесу в данной области, но еще не решили проблему настолько, чтобы можно было уверенно прогнозировать развитие аутоиммунного поражения различных органов при инфекционных заболе-
ваниях, где входными воротами выступает слизистая оболочка кишечника, а
также использовать полученные знания для разработки эффективных лечебных
и превентивных мероприятий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Abraham C., Cho J. Interleukin-23/Th17 pathways and inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2009, 15: 1090-1100.
2. Abraham C., Cho J.H. IL-23 and autoimmunity: new insights into the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Annu. Rev. Med. 2009, 60: 97-110.
3. Biron C.A., Nguyen K.B., Pien G.C. et al. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines. Annu. Rev. Immunol. 1999, 17: 189-220.
4. Christen U., von Herrath M.G. Infections and autoimmunity — Good or bad? J. Immunol. 2005, 174: 7481-7486.
5. Cohavy O., Bruckner D., Gordon LK. et al. Colonic bacteria express an ulcerative colitis pANCA-related protein epitope. Infect. Immun. 2000, 68: 1542-1548.
6. Ebringer A., Rashid T. B27 disease is a new autoimmune disease that affects millions of people. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007, 1110: 112-120.
7. Fairweather D., Kaya Z., Shellam G.R. et al. From infection to autoimmunity. J. Autoimmun. 2001, 16: 175-186.
8. Ferlazzo G., Thomas D., Lin S.L. et al. The abundant NK cells in human secondary lymphoid tissues require activation to express killer cell Ig-like receptors and become cytolytic. J. Immunol. 2004, 172: 1455-1462.
9. Flodstrom M., Maday A., Balakrishna D. et al. Target cell defense prevents the development of diabetes after viral infection. Nat. Immunol. 2002, 3: 373-382.
10. French A.R., Yokoyama W.M. Natural killer cells and viral infections. Curr. Opin. Immunol. 2003, 15: 45-51.
11. French A.R., Yokoyama W.M. Natural killer cells and autoimmunity. Arthritis Res. Ther. 2004, 6: 8-14.
12. Fujinami R.S., Oldstone M.B Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin basic protein and virus: mechanism for autoimmunity. Science. 1985, 230: 10431045.
13. Fujinami R.S., von Herrath M.G., Christen U., Whitton J.L. Molecular mimicry, Bystander activation, or viral persistence: Infections and autoimmune disease. Clin. Microbiol. Rev. 2006, 19: 80-94.
14. Goronzy J.J., Weyand C.M. T-cell co-stimulatory pathways in autoimmunity. Arthritis Res. Ther. 2008, 10: 3.
15. Ivanov I.I., McKenzie B.S., Zhou L. et al. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17(+) T helper cells. Nat. Neurosci. 2005, 8: 752-758.
16. Jacobs R., Hintzen G., Kemper A. et al. CD56bright cells differ in their KIR repertoire and cytotoxic features from CD56dim NK cells. Eur. J. Immunol. 2001, 31: 3121-3127.
17. Kannan S. Free radical theory of autoimmunity. Theor. Biol. Med. Model. 2006, 3: 22-41.
18. Kovvali G., Das K.M. Molecular mimicry may contribute to pathogenesis ofulcerative colitis. FEBS Lett. 2005, 579: 2261-2266.
19. Kurylowicz A., Nauman J. The role of nuclear factor-kappaB in the development of autoimmune diseases: a link between genes and environment. Acta Biochem. Pol. 2008, 55: 629647.
20. Lanier L.L. NK cell recognition. Annu. Rev. Immunol. 2005, 23: 225-274.
21. Laukens D., Peeters H., Marichal D. et al. CARD15 gene polymorphisms in patients with spondyloarthropathies identify a specific phenotype previously related to Crohn's disease. Ann. Rheum. Dis. 2005, 64: 930-935.
22. 25) 2Leskovek N.V., Mackay I.R., Rose N.R. Cell damage and autoimmunity: a critical appraisal. J. Autoimmun. 2008, 30: 5-11.
23. Lindgren A., Yun C.H., Lundgren A. et al. CD8- natural killer cells are greatly enriched in the human gastrointestinal tract and have the capacity to respond to bacteria. J. Innate Immun. 2010, 2: 294-302.
24. 81)8888Liu Z.-J., Yadav P.K., Su J.-L. et al. Potential role of Th17 cells in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2009, 15: 5784-5788.
25. Lu L., Ikizawa K., Hu D. et al. Regulation of activated CD4+ T cells by NK cells via the Qa-1-NKG2A inhibitory pathway. Immunity. 2007, 26: 593-604.
26. Lünemann A., Lünemann J.D., Münz C. Regulatory NK-cell functions in inflammation and Autoimmunity. Mol. Med. 2009, 15: 352-358.
27. Martin F., Oliver A.M., Kearney J.F. Marginal zone and B1 B cells unite in the early response against T-independent blood-borne particulate antigens. Immunity. 2001, 14: 617-629.
28. Matsumoto I., Maccioni M., Lee D.M. et al. How antibodies to a ubiquitous cytoplasmic enzyme may provoke joint-specific autoimmune disease. Nat. Immunol. 2002, 3: 360-365.
29. Matzinger P. An innate sense of danger. Ann. N. Y Acad. Sci. 2002, 961: 341-342.
30. Medzhitov R., Janeway C.A. Decoding the patterns of self and nonself by the innate immune system. Science. 2002, 296: 298-300.
31. Milner E.C.B., Anolik J., Cappione A. et al. Human innate B cells: a link between host defense and autoimmunity? Springer Semin. Immunopathol. 2005, 26: 433-452.
32. Moretta A., Bottino C., Vitale M. et al. Activating receptors and coreceptors involved in human natural killer cell-mediated cytolysis. Annu. Rev. Immunol. 2001, 19: 197-223.
33. Moretta A., Marcenaro E., Parolini S. et al. NK cells at the interface between innate and adaptive immunity. Cell Death Differ. 2008. 15: 226-233.
34. Mowat A.M., Bain C.C. Mucosal macrophages in intestinal homeostasis and inflammation. J. Innate Immun. 2011, 3: 550-564.
35. Munz С., Lünemann J.D., Getts M.T. et al. Antiviral immune responses: triggers ofor triggered by autoimmunity? Nat. Rev. Immunol. 2009, 9: 246-258.
36. Nielsen N., Odum N., Urso B. et al. Cytotoxicity of CD56bright NK cells towards autologous activated CD4+ T cells is mediated through NKG2D, LFA-1 and TRAIL and dampened via CD94/NKG2A. PLoS One. 2012, 7: e31959.
37. Oldstone M.B. Molecular mimicry and immune-mediated diseases. Faseb J. 1998, 12: 12551265.
38. Orlando A., Renna S., Perricone G. et al. Gastrointestinal lesions associated with spondyloarthropathies. World J. Gastroenterol. 2009, 15: 2443-2448.
39. Paton A.W., Jennings M.P., Morona R. et al. Recombinant probiotics for treatment and prevention of enterotoxigenic Escherichia coli diarrhea. Gastroenterology. 2005, 128: 12191228.
40. Poirot L., Benoist C., Mathis D. Natural killer cells distinguish innocuous and destructive forms of pancreatic islet autoimmunity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004, 101: 8102-8107.
41. Reynders A., Yessaad N., Vu Manh T.P. et al. Identity, regulation and in vivo function of gut NKp46+RORyt+ and NKp46+RORyt- lymphoid cells. EMBO J. 2011, 30: 2934-2947.
42. Rodriguez-Reyna T.S., Martinez-Reyes C., Yamamoto-Furusho J.K. Rheumatic manifestations of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2009, 15: 5517-5524.
43. Sabayan B., Foroughinia F., Imanieh M.H. Can Campylobacter jejuni play a role in development of celiac disease? A hypothesis. World J. Gastroenterol. 2007, 13: 4784-4785.
44. Sprenkels S.H, Van Kregten E., Feltkamp T.E. IgA antibodies against Klebsiella and other Gram-negative bacteria in ankylosing spondylitis and acute anterior uveitis. Clin. Rheumatol. 1996, 15: 48-51.
45. Stranges P.B., Watson J., Cooper C.J. et al. Fas-mediated elimination of antigen-presenting cells and autoreactive T cells contribute to prevention of autoimmunity. Immunity. 2007, 26: 629-641.
46. Strowig T., Brilot F., Münz C. Noncytotoxic functions of NK cells: direct pathogen restriction and assistance to adaptive immunity. J. Immunol. 2008, 180: 7785-7791.
47. Tlaskalovä-Hogenovä H., Stepänkovä R., Tuckovä L. et al. Autoimmunity, immunodeficiency and mucosal infections: chronic intestinal inflammation as a sensitive indicator of immunoregulatory defects in response to normal luminal microflora. Folia Microbiol. (Praha). 1998, 43: 545-550.
48. Vignal C., Singer E., Peyrin-Biroulet L. et al. How NOD2 mutations predispose to Crohn's disease? Microbes Infect. 2007, 9: 658-663.
49. Wenzel B. E., Heesemann J., Heufelder A. et al. Enteropathogenic Yersinia enterocolitica and organ-specific autoimmune diseases in man. In: Une Т., Maruyama Т., Tsubokura M. (ed.). Current investigation of the microbiology of Yersiniae. Basel: Karger. 1991, p. 80-88.
Поступила 23.10.12
Контактная информация: Сепиашвили Реваз Исмаилович, д.м.н., проф.,
р.т. (495)735-14-14
