Кишечные инфекции, воспаление и аутоиммунитет. Лимфоидный аппарат кишечника во взаимодействии с кишечной микрофлорой Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОБЗОР

© И.П.БАЛМАСОВА, Р.И.СЕПИАШВИЛИ, 2013 И.П.Балмасова, Р.И.Сепиашвили

КИШЕЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ, ВОСПАЛЕНИЕ И АУТОИММУНИТЕТ. ЛИМФОИДНЫЙ АППАРАТ КИШЕЧНИКА ВО ВЗАИМОДЕЙСТВИИ С КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРОЙ

Российский университет дружбы народов, Москва

Актуальность взаимосвязи между кишечными инфекциями, воспалительными заболеваниями кишечника и аутоиммунными процессами широко обсуждается в научной литературе последних лет. Обзор литературы по обозначенному аспекту проблемы посвящен анализу взаимосвязи между структурно-функциональными особенностями лимфоидного аппарата кишечника и его способностью реагировать на антигенную нагрузку со стороны как комменсальной, так и патогенной кишечной микрофлоры. При описании структуры и функций лимфоидных образований кишечника особое внимание уделяется различию субпопуляционных характеристик лимфоцитов и антиген-презентирующих клеток в составе интраэпителиальных лимфоцитов, элементов иммунной системы lamina propria, пейеровых бляшек, мезентериальных лимфатических узлов. Подчеркивается роль нормальной микрофлоры и инфекционных агентов в пусковых механизмах реагирования иммуно-компетентных клеток, обсуждаются ключевые аспекты клеточно-молекулярных механизмов функционирования иммунной системы слизистых оболочек кишечника.

Журн. микробиол., 2013, № 1, С. 113—120

Ключевые слова: кишечные инфекции, аутоиммунные заболевания, лимфоидные образования кишечника, субпопуляции лимфоцитов, антигенпрезентирующие клетки, комменсальная микрофлора, инфекционные агенты

I.P.Balmasova, R.I.Sepiashvili

INTESTINE INFECTIONS, INFLAMMATION AND AUTOIMMUNITY. LYMPHOID APPARATUS OF INTESTINE IN INTERACTION WITH INTESTINE MICROFLORA

Russian University of Peoples' Friendship, Moscow, Russia

Topicality of interrelation between intestine infections, inflammation diseases ofintestine and autoimmune processes is widely discussed in scientific literature of recent years. Thereby a review of literature on the designated aspect of the problem is dedicated to the analysis of interconnection between structural-functional features of lymphoid apparatus of intestine and its ability to react to antigen load from both commensal and pathogenic intestine microflora. During description of structure and functions of lymphoid formation of intestine a particular attention is paid to difference of subpopulation characteristics of lymphocytes and antigen-presenting cells composing intra-epithelial lymphocytes, elements ofimmune system lamina propria, Peyer's patches, mesenteric lymphatic nodes. The role of normal microflora and infectious agents in trigger mechanisms of reaction of immunocompetent cells is underscored; key aspects of cellular-molecular mechanisms of mucous membrane immune system functions are discussed.

Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2013, No. 1, P. 113—120

Key words: intestine infections, autoimmune diseases, intestine lymphoid formations, lymphocyte subpopulations, antigen-presenting cells, commensal microflora, infectious agents

Аутоиммунные процессы, ассоциированные с кишечными инфекциями, как актуальная проблема медицины. В настоящее время установлена четкая взаимосвязь инфекций с аутоиммунными заболеваниями, при этом особую роль в качестве причинных факторов таких взаимосвязей играют возбудители кишечных инфекций, а нор-

мальная микрофлора слизистых оболочек кишечника, включая лактобактерии и бифидо-бактерии, выполняет важнейшие протективные функции [32].

Кишечные инфекции занимают первое место в инфекционной патологии взрослых и второе место у детей. При этом аутоиммунные состоя-

8. ЖМЭИ 1 № 5182

113

ния как исход кишечных инфекций регистрируются с частотой от 9 до 53%, их развитие не имеет возрастных ограничений, а спектр аутоиммунных состояний, ассоциированных с кишечными инфекциями, чрезвычайно широк и включает как транзиторные патологические процессы, так и заболевания неуклонно прогрессирующего течения [1, 2].

Среди аутоиммунных состояний, сопровождающих кишечные инфекции, ведущее место занимают такие локальные процессы как болезнь Крона, язвенный колит, болезнь Уиппла, болезнь Бехчета, целиакия, которые в двух третях случаев осложняются внекишечной патологией, чаще всего в форме спондилоартропатии [29].

Ассоциация между артритами и воспалительными заболеваниями кишечника была установлена еще в 1929 г. [8], а в настоящее время даже появился термин «энтеропатические артриты», который описывает поражение суставов в сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника [12]. Среди энтеропатических артритов чаще всего отмечают сакроилеиты, сопровождающиеся и не сопровождающиеся анкилози-рующим спондилитом и периартикулярными симптомами (энтезопатиями, тендовагинитами, периоститами и др.) [34].

Что же касается частоты ассоциации инфекционных процессов и аутоиммунного поражения суставов, то кишечные инфекции, вызванные бактериями рода Salmonella, Shigella, Yersinia или Campylobacter, а также такими паразитарными организмами как Strongyloides stercoralis, Taenia saginata, Endolimax nana, Dracunculus medinensis, 2 — 33% случаев осложняются реактивными артритами [29]. Установлена высокая (45%) частота выявления диагностических титров антител к возбудителям кишечной группы у больных спондилоартритом и ювенильным ревматоидным артритом, при этом наиболее часто (67%) диагностируют шигеллез Флекснера, реже (7 — 13%) — иерсиниоз [10]. У пациентов с ревматоидным артритом значительно возрастает имму-нореактивность к Proteus mirabilis [39]. Антитела против антигенов Klebsiella pneumoniae и одновременно против коллагенов I, III, IV типа регистрируются у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и спондилоартри-тами [34, 36].

Регистрируется связь воспалительных заболеваний кишечника аутоиммунной природы с микробным фактором и с внекишечными проявлениями. Так, болезнь Уиппла, проявляющаяся энтеропатией, потерей веса, лихорадкой, болями в животе, оказалась связанной с актино-мицетами группы В, а одним из наиболее характерных проявлений этого заболевания является развитие аутоиммунных спондиллитов или са-кроилеитов. Болезнь Бехчета, предположительно имеющая бактериальную или вирусную природу, сопровождается тошнотой, диареей, болями в животе, при этом в число клинических

проявлений более чем в 50% случаев входят ар-тралгии и артриты [29]. Болезнь Крона как иммунопатологический процесс с неадекватной реакцией иммунной системы и развитием гра-нулематозного воспаления в кишечнике до настоящего времени рассматривается как заболевание, к причинно-значимым триггерным факторам которого имеют отношение сальмонеллы, шигеллы, листерии, иерсинии, эшери-хии, клостридии и др. [1].

Существуют и другие многочисленные свидетельства взаимосвязи кишечных инфекций с аутоиммунным поражением различных органов и тканей. Так, например, известно, что Campylobacter jejuni, вызывающие энтерит, причастны к развитию такого аутоиммунного заболевания периферической нервной системы как синдром Гийена-Барре [7, 24]. Инфекция Helicobacter pylori ассоциирована с аутоиммунным гастритом [11]. С конца 80-х годов обсуждается роль Yersinia enterocolitica в механизмах развития аутоиммунного тиреоидита [43]. Гельминты рода Schistosomas как возбудители кишечного шисто-сомоза причастны к развитию хронической кардиомиопатии [11].

Особенно активным индуктором аутоиммунных процессов выступают энтеровирусы. Так, инфекционный процесс, вызванный энтерови-русами В3 и В4, имеет отношение к аутоиммунному миокардиту и синдрому Шегрена. Описана взаимосвязь некоторых случаев ротавирусной инфекции и диабета 1 типа. Последнее заболевание патогенетически связывают также с вирусами Коксаки В [11], обладающими антигенной мимикрией по отношению к ß-клеткам поджелудочной железы [26]. Развитие болезни Крона может быть обусловлено вирусами Коксаки и ротавирусами [1].

Иммунная система слизистой оболочки кишечника как сайт взаимодействия с нормальной микрофлорой. Среди многочисленных функций кишечной стенки важнейшей функциональной составляющей, возникшей в процессе эволюции, является обеспечение взаимодействия микрофлоры кишечника и иммунной системы организма путем сочетания контроля за проникновением микробов во внутренние среды организма и получения информации об их антигенном составе. Подобные функциональные особенности кишечной стенки определили строение ее слизистой оболочки и структуру ее лимфоидного аппарата.

Слизистая оболочка кишечника включает эпителиальный слой и фиброзную соединительнотканную основу — lamina propria. &став эпителиального слоя отражает многочисленные функции кишечной стенки и включает бокаловидные клетки, клетки Панета, М-клетки, эндокринные клетки, абсорбирующие энтероциты, при этом особое значение с позиций взаимодействия кишечной микрофлоры с иммунной системой организма приобретают М-клетки.

М-клетки экспрессируют То11-подобные рецепторы для распознавания характерных паттернов микроорганизмов, a5pi интегрины, галектин-9 и другие рецепторные структуры, которые позволяют им быть высоко чувствительными к изменениям антигенного состава кишечной микрофлоры и пищевых компонентов и транспортировать антигены из просвета кишки к лимфоидным образованиям кишечника. Таким образом, М-клетки — это важнейший клеточный портал для самых различных инфекционных агентов — прионов, вирусов, бактерий и их антигенов, сайт взаимосвязи между нормальной микрофлорой кишечника и иммунной системой

[14].

Нормальная микрофлора кишечника человека представляет собой сбалансированную экосистему, нарушения которой приводят не только к потере контроля над развитием воспалительных заболеваний кишечника, но и к запуску аутоиммунных механизмов [9, 16]. В состав нормальной микрофлоры входят такие комменсальные микроорганизмы, которые находятся на поверхности слизистой оболочки, покрывают эпителиальные клетки и создают как бы внешнюю микробную оболочку кишечной стенки. Компоненты резидентной нормальной микрофлоры (липополисахариды, пептидогли-каны, суперантигены, бактериальные ДНК, белки теплового шока) обладают способностью стимулировать врожденный и адаптивный иммунитет. В связи с этим, в иммунной системе слизистой оболочки кишечника должны быть хорошо выражены регуляторные свойства, ограничивающие развитие воспалительных реакций и обеспечивающие толерантность иммунного ответа в отношении нормальной микрофлоры

[40].

Лимфоидный аппарат кишечника довольно хорошо охарактеризован в современной научной литературе и получил особое название — GALT (gut-associated lymphoid tissue). Его структуру составляют 2 основных компонента — организованная лимфоидная ткань, включающая изолированные лимфоидные фолликулы, объединенные лимфоидные фолликулы, или пейеровы бляшки, мезентериальные лимфатические узлы, а также диффузные лимфоидные элементы в виде интраэпителиальных лимфоцитов и лимфоцитов lamina propria [33], которые значительно различаются как по локализации в кишечной стенке, так и по клеточному составу и функциональному назначению.

Учитывая огромную поверхность, которая приходится на долю слизистой оболочки кишечника, имеющей ворсинчатую структуру, наиболее представительной категорией клеток иммунной системы в этом органе являются ин-траэпителиальные лимфоциты. Несмотря на выраженную гетерогенность, превалирующим фенотипом интраэпителиальных лимфоцитов являются CD8+ клетки, в то время как в любых

других органах иммунной системы преобладают CD4+ лимфоциты [33].

По структуре специфического рецептора интраэпителиальные лимфоциты могут быть как TCRaP+, так и TCRy8+, а их субпопуляционный маркер представлен преимущественно гомоди-мером CD8aa. Эти клетки дифференцируются из раннего тимического предшественника, не имеющего T-клеточного рецептора, и еще в перинатальный период мигрируют в lamina propria, откуда после экспрессии TCRaP/y8 поступают в эпителий слизистой оболочки [30]. Большинство интраэпителиальных лимфоцитов обладает свойствами клеток памяти. Часть этих клеток с фенотипом CD8aP+ после активации микробными антигенами (цитомегаловирусов, ротавирусов, Toxoplasma gondii, Giardia lamblia и др.) приобретает цитотоксические свойства и склонность к постактивационному апоптозу, экспрессия же CD8aa, наоборот, спасает первично активированные клетки от апоптоза и увеличивает их жизнеспособность [42]. Было показано также, что лимфоциты, ассоциированные со слизистой оболочкой, могут иметь инвариантный TCR, то есть принадлежат к категории ЕКТ и при взаимодействии с паттернами бактерий, презентируемыми с помощью МНС-I подобных молекул (CD1d, MR1), выделяют цито-кины регуляторного и провоспалительного действия, в том числе ИФНу и ИЛ-17 [19].

Лимфоидные клетки lamina propria значительно отличаются от интраэпительальных лимфоцитов и по фенотипу, и функционально. Большинство из них относится к категории плазматических клеток, секретирующих IgA. Т-лимфоциты преимущественно представлены Т-хелперами (CD4+), кроме того, здесь довольно высокое содержание макрофагов, дендритных и тучных клеток [33].

CD4+ клетки lamina propria довольно своеобразны: в большинстве своем они представлены двумя типами — Th17 и Treg. Регуляторные Т-клетки (Treg) несут особый маркер — FoxP3, продуцируют цитокины иммуносупрессорного действия (ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста Р, или ТФРР), а также экспрессируют ингибиторные рецепторы CTLA-4, то есть могут проявлять ингибирующие свойства не только секреторным, но и контактным путем. Эти клетки могут иметь тимическое происхождение, а также способны индуцироваться в ходе иммунного ответа. Дифференцировке FoxP3+ Treg способствуют ИЛ-10, ТФРР, ретиноидная кислота, секретируемые клеточным микроокружением, в частности, резидентными макрофагами и миелоидными дендритными клетками lamina propria [25, 28, 42].

Под влиянием ТФРР в сочетании с ИЛ-6, ИЛ-23 и при возможном участии ретиноидной кислоты в lamina propria из наивных Т-хелперов (Th0) de novo могут дифференцироваться про-воспалительные эффекторные Th17. Ключевой

сигнал для дифференцировки Th17 поступает от антигенпрезентирующих клеток в виде секреции цитокинов [3, 4] и ретиноидной кислоты. При этом транскрипция генов, кодирующих основной цитокин этих клеток — ИЛ-17, осуществляется через RORy — рецептор для ретиноидной кислоты, а экспрессия RORy является характерным признаком Th17 lamina propria [17]. После созревания и активации Th17 продуцируют целый набор цитокинов провоспалительного действия, среди которых ведущее место в защите от бактериальных и грибковых патогенов, как и в развитии аутоиммунных процессов, отводят ИЛ-17 [42].

В регуляции соотношения Th17/Treg огромная роль принадлежит дендритным клеткам, которые в lamina propria относятся преимущественно к категории миелоидных [28]. Огромное значение имеют и макрофаги. В условиях взаимодействия слизистой оболочки кишечника с нормальной микрофлорой функционирует только одна из существующих субпопуляций последних — резидентные макрофаги (М2), поскольку эпителиальные клетки под влиянием микробов-комменсалов секретируют хемокин фракталкин, рецептор к которому (CX3CR1) экспрессируется как резидентными макрофагами, так и миелоидными дендритными клетками. Этот сигнал в сочетании с действием компонентов микроорганизмов через Toll-подобные рецепторы (TLR) приводит к секреции этими клетками ИЛ-10, изменяющего баланс Th17 и Treg в пользу последних, что в значительной степени усиливает контроль над воспалительными реакциями в ответ на нормальную микрофлору [25, 27, 46].

Для дифференцировки и Treg и Th17 требуется ТФРР, но у Treg его стимулирующий эффект зависит от Foxp3, а у Th17 — от RORy. ТФРР действует дозозависимым способом. В малых дозах этот цитокин является синергистом ИЛ-6 и ИЛ-21 в запуске экспрессии рецептора к ИЛ-23, необходимого для дифференцировки Th17. В высоких концентрациях ТФРР репрессирует рецептор к ИЛ-23 и способствует дифференци-ровке Foxp3+ Treg. При этом и RORy, и Foxp3 коэкспрессированы у наивных CD4(+) T-клеток, находящихся в lamina propria. Foxp3 ингибирует RORy, а IL-6, IL-21, IL-23 отменяют эту инги-бицию. В результате дифференцировка Treg и Th17 всегда балансирует в пользу той или иной субпопуляции, при этом, Th17 защищают организм хозяина от инфекций, хотя и могут в ряде случаев провоцировать развитие aутоиммунного процесса, а Treg контролируют иммунный ответ и воспаление, запускаемое резидентной микрофлорой [46].

Оказалось, что регуляция баланса Th17/Treg осуществляется не только механизмами, связанными с самой иммунной системой, но и с участием нормальной микрофлоры. Так, коммен-сальные микроорганизмы могут способствовать

развитию апутоиммунных заболеваний, в частности, артритов, через стимуляцию Th17. Экспериментально было показано, что нитчатые бактерии кишечника у трансгенных мышей, дефицитных по данной категории клеток, восстанавливали содержание Th17 в lamina propria тонкого кишечника. В результате ИЛ-17, продуцируемый этими клетками, оказывая прямое воздействие на В-лимфоциты, способствовал росту продукции аутоантител и развитию аутоиммунного артрита [44]. Интересно, что другая категория комменсалов — Bacteroides fragilis, наоборот, стимулировала локальную продукцию ИЛ-10 регуляторными Т-клетками (Treg) кишечной стенки, что препятствовало развитию аутоиммунных процессов [22, 23].

Организованные лимфоидные образования кишечника и их структурно-функциональные особенности. Пейеровы бляшки как лимфоидные образования, состоящие из совокупности фолликулов, отделяются от просвета кишечника монослоем клеток, включающим преимущественно М-клетки, а также интраэпителиальные лимфоциты и иногда бокаловидные клетки. В субэпителиальном слое пейеровых бляшек (как правило, в углублениях М-клеток) происходит формирование дендритных клеток и реже макрофагов. В фолликулярном слое располагаются зрелые дендритные клетки как миелоидного, так и плазмоцитоидного ряда, а также макрофаги и Т-лимфоциты с преобладанием T-хелперов. В фолликулах происходит формирование IgA-продуцирующих В-лимфоцитов из IgM+ предшественников, а также IgA+ В-клеток памяти [42], что в конечном итоге служит антителоза-висимым механизмом сдерживания кишечной микрофлоры от преодоления слизистого барьера.

Огромная роль в этом процессе принадлежит IgA. Дело в том, что секреторные IgA, образующиеся из сывороточного варианта антител этого класса в эпителиальных клетках, поступают в просвет кишечника и взаимодействуют с представителями микрофлоры кишечника, ограничивая присоединение последних к клеткам слизистых оболочек. IgA негативно влияют на транслокацию микроорганизмов, определяют состав их сообществ [31, 37, 38]. Более того, сывороточные IgA могут вступать во взаимодействие с антигенами инвазивных микроорганизмов еще до образования секреторных форм — в lamina propria. Интересно, что это взаимодействие не нарушает процесса образования и выхода секреторных IgA в просвет кишечника, то есть антитела этого класса могут способствовать возвращению инвазивных микроорганизмов из стенки кишечника обратно в его просвет. Преобладание IgA в слизистой оболочке кишечника имеет определенное объяснение: переключение на синтез именно этих антител в плазматических клетках происходит под влиянием ТФРР — цитокина регулятоных Т-клеток, об-

разование которого индуцируется в lamina propria при взаимодействии нормальной микрофлоры с клетками слизистой оболочки кишечника, а контроль за синтезом антител этого класса осуществляют ИЛ-6 и ретиноидная кислота — секреторные продукты, способствующие дифференцировке Th17 [42]. Таким образом, уровень IgA в кишечнике косвенным образом отражает баланс Treg/Th17.

Что касается структуры мезентериальных лимфатических узлов, то в их составе выделяют 3 зоны: корковую, подкорковую и медуллярную. Корковая зона в значительной степени обогащена B1-лимфоцитами и дендритными клетками, в подкорковой зоне обнаруживаются Т-лимфоциты и дендритные клетки, в медуллярной зоне располагаются Т- и В-лимфоциты, а также плазматические клетки [42].

Наличие В1-лимфоцитов в составе иммунной системы кишечника имеет большое значение и с точки зрения реализации защитных функций, и с позиций индукции аутоиммунных процессов. Дело в том, что В1-субпопуляция лимфоцитов проходит дифференцировку из костномозговых предшественников в серозных оболочках, в частности, в брюшине, не подвергается негативной селекции как В2-лимфоциты, полностью созревающие в костном мозге, и в силу этого несет рецепторы низкой специфичности, позволяющие участвовать этим клеткам в механизмах врожденного иммунитета и создавать как бы мост между врожденными и адаптивными иммунными реакциями [21].

В1-лимфоциты реагируют на разнообразные Т-независимые антигены (компоненты бактериальных клеток) и способны спонтанно синтезировать антитела к бактериальным полисахаридам. Такие антитела перекрестно реагируют со многими антигенами, носят название нормальных и необходимы при контакте с широким спектром антигенных структур, постоянно поступающих из просвета кишечника. Учитывая низкую специфичность в реагировании В1-лимфицитов на антигенные стимулы, эти клетки относятися к аутореактивным В-лимфоцитам, и в случае их избыточной активации и экспансии за пределы кишечной стенки могут служить одним из пусковых механизмов аутоиммунитета. Большинство B1-лимфоцитов человека экс-прессируют маркер CD5, специфические рецепторы двух классов — IgM/IgD и содержат в составе легких цепей иммуноглобулинов особый эпитоп — 9G4, по которому могут быть идентифицированы. Предполагается, что помимо нейтрализации микробных антигенов, эти лимфоциты путем продукции аутореактивных IgM способствуют элиминации из организма апоп-тотически измененных клеток и супрессируют IgG-аутоиммунный ответ, являющийся Т-зави-симым и долгосрочным [24].

Регуляция субпопуляционного состава Т-лимфоцитов мезентериальных лимфатических

узлов происходит, в первую очередь, под влиянием дендритных клеток, среди которых в данном отделе иммунной системы кишечника определенное место занимают плазмацитоидные дендритные клетки, активно секретирующие ИЛ-12 и ИЛ-10. Интересно, что те же самые по-лисахаридные антигены, которые взаимодействуют с рецепторами В1-лимфоцитов, вызывают у дендритных клеток индукцию синтеза ИЛ-12. Это приводит к преобладанию субпопуляции CD4+ Th1 клеток, продуцирующих преимущественно ИФНу лимфотоксин ß [18, 27]. Эта ситуация в значительной мере отличается от того, что происходит в lamina propria, где под влиянием интерферонов I типа дендритных клеток происходит преимущественно формирование Th2, основным секреторным продуктом которых служит ИЛ-4, подавляющий клеточно-опосредованный иммунитет и инициирующий гуморальный иммунный ответ. Принято считать, что изменение баланса Th1/Th2 в пользу Th1 способствует детерминированию предрасположенности к развитию аутоиммунных заболеваний [27].

Таким образом, лимфоидный аппарат кишечника чрезвычайно гетерогенен по клеточному составу, зависит от вида лимфоидных образований и обладает выраженными особенностями, позволяющими ему в полной мере выполнять адаптацию к нормальной микрофлоре кишечника и контролировать развитие аутоиммунного процесса. Все эти особенности чрезвычайно важны в тех случаях, когда иммунная система слизистых оболочек кишечника сталкивается с инвазиными микроорганизмами и от нее требуется быстрое и выраженное проявление, в первую очередь, защитных качеств, что нередко инициирует при этом аутоиммунные процессы.

Лимфоидные образования кишечника в условиях воспалительных реакций в ответ на возбудителей кишечных инфекций. Способностью к инвазии через слизистую оболочку кишечника обладают как оппортунистические представители транзиторной нормальной микрофлоры, так и, главным образом, патогенные микроорганизмы, процессы проникновения которых через стенку кишечника чрезвычайно разнообразны. Некоторые оппортунистические патогены (такие, как Clostridium difficile) используют определенные ситуации в организме (диета, стресс, применение антибиотиков), которые могут повредить или ослабить иммунный ответ. Однако большинство патогенов используют факторы проникновения через стенку кишечника и повреждают фагоциты как основной механизм врожденного иммунитета [5]. При этом для проникновения через стенку кишечника нередко используются М-клетки, обеспечивающие трансэпителиальный транспорт антигенных субстанций из просвета кишечника к его лим-фоидным образованиям [44]. Некоторые пато-

гены (шигеллы, паразиты, вирусы) строго локализованы в кишечной стенке, а другие (сальмонеллы, иерсинии, листерии) используют лимфоидную систему кишечника как способ внедрения в организм и вызывают системные заболевания. В некоторых случаях патогены (Helicobacter pylori, Salmonella typhi) длительно колонизируют кишечник или его лимфоидные структуры, способствуя развитию хронических воспалительных заболеваний и злокачественных новообразований [5], но в любом случае способность к колонизации кишечной стенки всегда сопровождается повреждением клеток слизистой оболочки, прямым контактом возбудителя с лимфоидной системой кишечника и развитием воспалительных реакций.

В условиях нарастания антигенной нагрузки резидентные макрофаги перепрограммируются в воспалительные макрофаги (M1) и становятся чувствительными к действию особого хемо-кина CCL2, выделяемого поврежденными патогеном клетками слизистой оболочки кишечника, поскольку экспрессируют рецептор к нему — CCR2. Результатом такой активации в сочетании с воздействием через Toll-подоб-ные рецепторы является продукция целого спектра провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-23. Все они способствуют развитию локального воспаления, как и запуску эффекторных иммунных реакций в лимфоид-ных образованиях кишечника, имеющих защитный характер и направленных против патогена [25]. При этом ИЛ-6 и, особенно, ИЛ-23 являются мощными триггерами дифференци-ровки Th17, поддерживающих с помощью своей цитокинной продукции воспаление, а при определенных условиях способных стать одним из ведущих компонентов сопутствующего аутоиммунного процесса [45, 46].

В регуляции баланса Th17/Treg при инвазии патогенных микроорганизмов принимают активное участие и дендритные клетки. Эти клетки воспринимают сигнал от фракталкина через рецептор CX3CR1, что обеспечивает их прямое взаимодействие с инфекционным агентом и позволяет установить контроль за элиминацией энтероинвазивных патогенов [28]. При этом в lamina propria эти клетки выполняют преимущественно секреторные функции и через продукцию интерферонов I типа, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-23, ретиноидной кислоты регулируют, как уже описано выше, соотношение названных и других Т-клеточных субпопуляций и развитие сопутствующих провоспалительных эффектов. Основная функция дендритных клеток пейеро-вых бляшек в условиях инвазии инфекционного агента — через презентацию антигена и через секрецию цитокинов ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-12 генерировать Т-хелперный иммунный ответ и определять соотношение Th1/Th2. Ведущее функциональное назначение дендритных клеток мезентериальных лимфатических узлов — это

обеспечение активации CD8+ Т-клеток в ответ на патоген и генерация ТЫ7/Т^ из клеток крови через секрецию ретиноидной кислоты и ТФРР [27, 35].

Следует подчеркнуть, что активированные антигенпрезентирующими клетками CD4+ Т-лимфоциты экспрессируют TLR3 и TLR-9 (но не и TLR-4), благодаря чему могут про-

дуцировать костимулирующие молекулы и про-воспалительные цитокины через NFкВ в ассоциации с Вс1-х(Ц и поддерживать активацию уже без участия антигенпрезентирующих клеток [15].

Оценивая роль воспаления, сопровождающего кишечные инфекции и способствующего индукции аутоиммунных процессов, необходимо отметить еще один аспект. Согласно «гигиенической гипотезе», чем меньше повреждающее действие патогенов на организм, тем в большей степени инициированные патогеном воспалительные реакции пробретают аутоиммунную направленность [20]. При этом высоко патогенные микробные агенты, вызывая острые воспалительные реакции, не столько индуцируют аутоиммунные заболевания, сколько защищают от их развития [6, 13], в том числе, и через усиление поствоспалительных иммуносупрессив-ных эффектов с участием отдельных микробных компонентов, в частности, липидов [41].

Действительно, вопрос о роли инфекционных процессов в развитии аутоиммунных заболеваний не одназначен. Дело в том, что необходимо различать два разных состояния: индукцию патогенным микробом аутоиммунных реакций и переход аутоиммунных реакций в аутоиммунное заболевание, что совсем не одно и то же. Кроме того, безусловно, микробный возбудитель может служить пусковым механизмом аутоиммунитета, но не следует отрицать значение состояние иммунной системы самого организма [20]. С этой точки зрения, особого внимания заслуживают те пусковые механизмы аутоиммунного процесса, которые инициируются при взаимодействии инвазивных микробов и иммунной системы организма-хозяина.

Как было постулировано на международном коллоквиуме в 2007 г., в основе развития аутоиммунных заболеваний лежит пять этиологически и патогенетически значимых процессов: воспаление, роль которого уже обсуждалась, инфекция, апоптоз, воздействие факторов внешней среды, генетические особенности [20]. Каждый из этих процессов заслуживает отдельного анализа с позиций их триггерной и эффек-торной роли в развитии аутоиммунных процессов, ассоциированных с кишечными инфекциями.

ЛИТЕРАТУРА

1. Мазанкова Л.Н., Захарова И.Н. Инфекционные

аспекты соматической патологии у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2010,

55: 82-85.

2. Онищенко Г.Г., Жебрун А.Б. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2008 году. М., Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009.

3. Abraham C., Cho J.H. IL-23 and autoimmunity: new insights into the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Annu. Rev. Med. 2009, 60: 97-110.

4. Abraham C., Cho J. Interleukin-23/Th17 pathways and inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2009, 15: 1090-1100.

5. Acheson D.W., Luccioli S. Microbial-gut interactions in health and disease. Mucosal immune responses. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2004, 18: 387404.

6. Bach J.F. Protective role ofinfections and vaccinations on autoimmune diseases. J. Autoimmun. 2001, 16: 347-353.

7. Bach J.F. Infections and autoimmune diseases. J. Autoimmun. 2005, 25: 74-80.

8. Bargen J.A., Jackman R.J., Kerr J.G. Complications and sequelae ofchronic ulcerative colitis. Ann. Intern. Med. 1929, 3: 335-352.

9. Biancone L., Monteleone I., Del Vecchio Blanco G. et al. Resident bacterial flora and immune system. Dig. Liver Dis. 2002, 34: 37-43.

10. Chong V.V.W., Simpson N., Ciofani M. et al. Epigenetic propagation of CD4 expression is established by the Cd4 proximal enhancer in helper T cells. Immunity. 2003, 19: 71-82.

11. Christen U., von Herrath M.G. Infections and Autoimmunity — Good or Bad? J. Immunol. 2005, 174: 7481-7486.

12. Finch W. Arthritis and the gut. Postgrad. Med. 1989, 86 (229—230): 233-234.

13. Gaisford W, Cooke A. Can infections protect against autoimmunity? Curr. Opin. Rheumatol. 2009, 21: 391-396.

14. Garrett WS., Gordon J.I., Glimcher L.H. Homeostasis and inflammation in the intestine. Cell. 2010, 140: 859-870.

15. Gelman A.E., Zhang J., Choi Y., Turka L.A. Toll-like receptor ligands directly promote activated CD4+ T cell survival. J. Immunol. 2004, 172: 60656073.

16. Inman R.D. Arthritis and enteritis an interface of protean manifestations. J. Rheumatol. 1987, 14: 406-410.

17. Ivanov I.I., McKenzie B.S., Zhou L. et al. The orphan nuclear receptor RORgamma directs the differentiation program of proinflammatory IL-17(+) T helper cells. Nat. Neurosci. 2005, 8: 752-758.

18. Kannan S. Free radical theory of autoimmunity. Theor. Biol. Med. Model. 2006, 3: 22.

19. Le Bourhis L., Guerri L., Dusseaux M. et al. Mucosal-associated invariant T cells: unconventional development and function. Trends Immunol. 2011, 32: 212-218.

20. Leskovek N.V., Mackay I.R., Rose N.R. Cell damage and autoimmunity: a critical appraisal. J. Autoimmun. 2008, 30: 5-11.

21. Martin F., Oliver A.M., Kearney J.F. Marginal zone and B1 B cells unite in the early response against T-independent blood-borne particulate antigens. Immunity. 2001, 14: 617-629.

22. Mazmanian S.K., Liu C.H., Tzianabos A.O. et al. An immunomodulatory molecule of symbiotic bac-

teria directs maturation of the host immune system. Cell. 2005, 122: 107-118.

23. Mazmanian S.K., Round J.L., Kasper D.L. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature. 2008, 453: 620-625.

24. Milner E.C.B., Anolik J., Cappione A. et al. Human innate B cells: a link between host defense and autoimmunity? Springer Semin. Immunopathol. 2005, 26: 433-452.

25. Mowat A.M., Bain C.C. Mucosal macrophages in intestinal homeostasis and inflammation. J. Innate Immun. 2011, 3: 550-564.

26. Münz C., Lünemann J.D., Getts M.T. et al. Antiviral immune responses: triggers ofor triggered by autoimmunity? Nat. Rev. Immunol. 2009, 9: 246-258.

27. Niess J.H. Role of mucosal dendritic cells in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2008, 14: 5138-5148.

28. Niess J.H., Brand S., Gu X. et al. CX3CR1-mediated dendritic cell access to the intestinal lumen and bacterial clearance. Cell. 2006, 126: 1121-1133.

29. Orlando A., Renna S., Perricone G. et al. Gastrointestinal lesions associated with spondyloarthropathies. World J. Gastroenterol. 2009, 15: 2443-2448.

30. Peaudecerf L., Rocha B. Role of the gut as a primary lymphoid organ. Immunol. Lett. 2011, 140: 1-6.

31. Peterson D.A., McNulty N.P., Guruge J.L. et al. IgA response to symbiotic bacteria as a mediator of gut homeostasis. Cell Host and Microbe. 2007, 2: 328339.

32. Pordeus V., Szyper-Kravitz M., Levy R.A. et al. Infections and autoimmunity: a panorama. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2008, 34: 283-299.

33. Ramiro-Puig E., Pérez-Cano F. J., Castellote C. et al. The bowel: A key component of the immune system. Rev. Esp. Enferm. Dig. (Madrid). 2008, 100: 29-34.

34. Rodríguez-Reyna T.S., Martínez-Reyes C., Yama-moto-Furusho J.K. Rheumatic manifestations of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2009, 15: 5517-5524.

35. Rutella S., Locatelli F. Intestinal dendritic cells in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2011, 17: 3761-3775.

36. Sahly H., Podschun R., Kekow J. et al. Humoral immune response to Klebsiella capsular polysac-charides in HLA-B27-positive patients with acute anterior uveitis and ankylosing spondylitis. Autoim-munity. 1998, 28: 209-215.

37. Suzuki K., Kawamoto S., Maruya M. et al. GALT: organization and dynamics leading to IgA synthesis. Adv. Immunol. 2010, 107: 153-185.

38. Suzuki K., Meek B., Doi Y. et al. Aberrant expansion of segmented filamentous bacteria in IgA-deficient gut. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004, 101: 19811986.

39. Tiwana H., Wilson C., Walmsley R.S. et al. Antibody responses to gut bacteria in ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, Crohn's disease and ulcerative colitis. Rheumatol. Int. 1997, 17: 11-16.

40. Tlaskalová-Hogenová H., Stepánková R., Hudcovic T. et al. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases. Immunol. Lett. 2004, 93: 97108.

41. Van der Kleij D., Yazdanbakhsh M. Control ofinflam-

matory diseases by pathogens: lipids and the immune system. Eur. J. Immunol. 2003, 33: 2953-2963.

42. Van Wijk F., Cheroutre H. Intestinal T cells: Facing the mucosal immune dilemma with synergy and diversity. Semin. Immunol. 2009, 21: 130-138.

43. Wenzel B. E., Heesemann J., Heufelder A. et al. Enteropathogenic Yersinia enterocolitica and organ-specific autoimmune diseases in man. In: Une T., Maruyama T., Tsubokura M. (ed.). Current investigation ofthe microbiology ofYersinia. Basel, Karger. 1991, p. 80-88.

44. Wu H.-J., Ivanov I.I., Darce J. et al. Gut-residing

segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells. Immunity. 2010, 32: 815-827.

45. Zhou L., Ivanov I.I., Spolski R. et al. IL-6 programs T(H)-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways. Development. 2002, 129: 4249-4260.

46. Zhou L., Lopes J.E., Chong M.M.W. et al. TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function. J. Exp. Med. 2002, 196: 65-75.

Поступила 16.06.12

Контактная информация: Сепиашвили Реваз Исмаилович, д.м.н., проф., р.т. (495) 735-14-14

ХРОНИКА

© О.В.БУХАРИН, С.В.ЧЕРКАСОВ, 2013 О.В.Бухарин, С.В.Черкасов

ИТОГИ VII РОССИЙСКОЙ НАУЧНОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «ПЕРСИСТЕНЦИЯ МИКРООРГАНИЗМОВ»

Журн. микробиол., 2013, № 1, С. 120—121

25 — 26 сентября 2012 г. в Оренбурге состоялась VII Российская научная конференция «Персистенция микроорганизмов». В работе конференции приняли участие более 60 ведущих ученых-микробиологов, иммунологов, специалистов клинической медицины.

Традиционно в рамках конференции прошла работа 3 секций, посвященных фено-типическим, иммунологическим, экологическим и клиническим аспектам этой проблемы. В докладах конференции центральное место заняло обсуждение вопроса персистенции микроорганизмов как формы симбиоза с организмом хозяина. Показано, что в основе формирования ассоциативного симбиоза микроорганизма лежит перси-стенция доминантных и ассоциативных микроорганизмов, формирующих микро-симбиоценозы различных биотопов человека. Проблема взаимоотношений микроорганизмов в микросимбиоценозе была рассмотрена в норме и при патологии, где в формировании бактериальных сообществ видное место было отведено межмикробному распознаванию «свой-чужой». В качестве одного из функциональных проявлений ассоциативного симбиоза представлена колонизационная резистентность, явля-

ющаяся результатом симбиотических взаимодействий организма хозяина и микроорганизмов. Были также рассмотрены экспериментальные материалы по формированию микросимбиоценозов в условиях взаимодействия микроорганизмов с эпите-лиоцитами.

Приведены новые данные о генетической природе ингибиторов лизоцима, определяющих антилизоцимную активность бактерий как интегральный фенотипический признак. Определено как хромосомное, так и плазмидное расположение генов антили-зоцимной активности. Привлекли внимание результаты исследований факторов и механизмов персистенции патогенов различных таксонов, их значение при бактерионосительстве и для клиники хронических инфекций с оценкой инфекции как модели ассоциативного симбиоза. Интересны обобщающие сведения об одном из важнейших устойчивых симбионтов человека в норме и при инфекции — энтерококке.

Особое внимание в докладах было уделено подходам к лечению инфекций, вызванных персистирующими микроорганизмами, где был представлен ряд новых препаратов, ингибирующих факторы персистенции бактерий. Отмечена роль хозяина в персистен-