CC BY
160
Клиническая медицина. 2017; 95(2) 173
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-123-126_
Обзоры и лекции
© АЙТБАЕВ К.А., МУРКАМИЛОВ И.Т., 2017 Удк 616.12-008.331.1-092:612.336.31/.32
АйтбаевК.А.1, Муркамилови.Т.2
кишечная микробиота: роль в патогенезе артериальной гипертензии
1 Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины при Национальном центре кардиологии и терапии им. акад. М. Миррахимова при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики, 720040, Бишкек, Кыргызская Республика;
2 Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, 720020, Бишкек, Кыргызская Республика
В настоящем обзоре представлены данные научных исследований, свидетельствующие о связи кишечной микробио-ты с развитием артериальной гипертензии. Рассматриваются механизмы, посредством которых дисбиоз кишечной микробиоты может способствовать развитию этого заболевания. Приводятся результаты исследований по изучению модуляции кишечной микробиоты у больных с артериальной гипертензией путем использования пробиотиков и антибиотиков. Формулируется вывод о том, что разработка в перспективе инновационных диетических стратегий, которые обеспечат восстановление баланса кишечной микробиоты, позволит эффективно контролировать и лечить артериальную гипертензию.
Ключевые слова: кишечная микробиота; дисбиоз; артериальная гипертензия; хроническое субклиническое воспаление; пробиотики; антибиотики.
для цитирования: Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т. Кишечная микробиота: роль в патогенезе артериальной гипертензии. Клин. мед. 2017; 95(2): 123—126. DOI http:/dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-123-126
для корреспонденции: Муркамилов Илхам Торобекович — ассистент каф. терапии общей практики с курсом семейной медицины им. акад. М. Миррахимова, врач-нефролог I квалификационной категории; e-mail: murkamilov.i@mail.ru
Aitbaev K.A., Murkamilov I.E.
INTESTINAL MICROBIOTA: ITS ROLE IN PATHOGENESIS OF ARTERIAL HYPERTENSION
1 Institute of Molecular Biology and Medicine, National Centre of Cardiology and Internal Medicine, 720040 Bishkek, Kyrgyz Republic;
2 Chair of therapy with a course of family medicine, I. K. Akhunbaev Kyrgyz state medical Academy, Kyrgyz Republic
The review presents data on the relationship of intestinal microbiota and the development of arterial hypertension. Mechanisms through which intestinal dysbiosis may contribute to the development of this disease are reviewed. Results of studies on modulation of intestinal microbiota in patients with arterial hypertension with the use of probiotics and antibiotics are presented. It is concluded that the development of innovative dietary strategies ensuring restoration of the balance in the intestinal microbiota will allow to effectively control and treat arterial hypertension.
K e y w o r d s: intestinal microbiota; dysbiosis; chronic subclinical inflammation; probiotics; antibiotics.
For citation: Aitbaev K.A., Murkamilov I.E. Intestinal microbiota: its role in pathogenesis of arterial hypertension. Klin. med. 2017;
95(2): 123—126. DOI http:/dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-123-126
For correspondence: Murkamilov Ilkham Torobekovich, assistant nephrologist, Dpt. General Therapy, e-mail: murkamilov.i@mail.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 05.02.16 Accepted 16.02.16
Артериальная гипертензия (АГ) широко распространена в большинстве развитых стран мира и является не только наиболее значимым, но и наиболее модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и инсульта. Особенно тревожным является тот факт, что с каждым годом увеличивается число больных с резистентной АГ вследствие увеличения ожидаемой продолжительности жизни и числа факторов, наиболее часто ассоциируемых с резистентной АГ, таких как ожирение и сахарный диабет (СД). По некоторым данным распространенность резистентной АГ в настоящее время составляет от 10 до 15% от всего числа гипертоников. Резистентная к терапии АГ характеризуется избытком высокого нор-эпинефрина, повышенной симпатической и угнетенной парасимпатической активностью, что свидетельствует
о нейрогенном компоненте [1]. Кроме того, появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что резистентная к терапии АГ сопровождается системным хроническим субклиническим воспалением (ХСВ), которое ускоряет поражение органов-мишеней и поддерживает гипертензивное состояние [2]. Вместе с тем истинные механизмы, способствующие поддержанию системного ХСВ у пациентов с резистентной АГ, все еще до конца не ясны.
В последние годы большое внимание начинает уделяться исследованиям роли кишечной микробиоты (КМ) в развитии заболеваний у человека. Как правило, нарушения в составе КМ, именуемые дисбиозом, ранее связывали с многими хроническими заболеваниями, такими как бронхиальная астма, воспалительные заболевания кишечника и инфекционные болезни. Со-
временные исследования показывают, что дисбиоз КМ может играть роль также в развитии ожирения [3], СД 2-го типа [4], метаболического синдрома [5] и ССЗ [6].
КМ взрослого человека разнообразна и насчитывает триллионы микроорганизмов, однако в основном доминирует 2 класса: Firmicutes и Bacteroidetes. Полагают, что тонкий баланс между этими классами микроорганизмов является важным для сохранения здоровья, а нарушение баланса (имбаланс) КМ может привести к драматическим патофизиологическим последствиям [7]. В частности, нарушается кишечный барьер, резко возрастает скорость проникновения бактерий и эндотоксина в циркуляцию, вследствие этого активируются клетки иммунной системы с последующей секрецией различных эффекторных молекул, вызывающих воспалительный ответ. В этой связи предлагается использовать соотношение микробных сообществ Firmicutes (Б) и Bacteroidetes (В), известное как F/B-отношение, в качестве биомаркера для оценки патологических состояний [8].
С целью изучения возможной роли имбаланса КМ и в развитии АГ проводились рандомизированные клинические трайлы, в которых оценивалось влияние про-биотиков на регуляцию артериального давления (АД). Метаанализ 9 рандомизированных трайлов показал значительное снижение систолического и диастоличе-ского АД у пациентов, принимавших ежедневно проби-отики в дозе >10 колониеобразующих единиц (КОЕ) [9]. Эти данные могут косвенно свидетельствовать о том, что КМ играет ключевую роль в контроле АД и дис-биоз КМ (качественные и количественные изменения в составе микроорганизмов, их метаболической активности и/или их локального распределения) потенциально может вызывать АГ. В то же время для подтверждения этой гипотезы необходимо как минимум привести доказательства того, что у пациентов с АГ имеются им-баланс КМ и вызванные им перечисленные выше драматические патофизиологические последствия. И наконец, необходимо подтвердить, что терапевтические меры, направленные на нормализацию баланса КМ у пациентов с АГ, будут способствовать снижению повышенного АД.
Цель настоящего обзора — обобщить данные литературы, имеющие отношение к указанному перечню доказательств, свидетельствующих о роли КМ в контроле АД.
Кишечная микробиота при артериальной гипертензии
Исследование состава КМ, выполненное на двух экспериментальных моделях АГ — у крыс со спонтанной АГ и крыс, получавших хроническую инфузию ан-гиотензина II, показало, что у крыс со спонтанной АГ отмечается значительная редукция бактериальной биомассы по сравнению с контрольными животными [10]. Кроме того, отношение вредных бактерий (Firmicutes) к полезным (Bacteroidetes) у крыс со спонтанной АГ
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-123-126
Reviews and lectures
было в 5 раз выше, чем у контрольных животных. Эти изменения сопровождались уменьшением содержания ацетат- и бутиратпродуцирующих бактерий и увеличением содержания лактатпродуцирующих популяций бактерий. Аналогичные сдвиги в составе КМ были характерны и для второй экспериментальной модели гипертензии — для крыс, получавших хроническую инфузию ангиотензина II.
Известно, что определенные бактерии или их метаболиты могут непосредственно влиять на воспаление или развитие некоторых заболеваний. Наиболее известными метаболитами КМ являются короткоцепо-чечные жирные кислоты (КЦЖК), которые выполняют важные функции: от регуляции ионной абсорбции до модулирования иммунного ответа. Недавно стало известно еще об одной функции КЦЖК — регуляции ими АД. Оказалось, что КЦЖК активируют клеточные рецепторы GPR41, GPR43 и обонятельный рецептор Olfr78. При этом повышение АД, вызванное КЦЖК-индуцированным высвобождением ренина из афферентных артериол, медиируется Olfr78. Указанный гипертензивный эффект Olfr78 в свою очередь может быть нейтрализован вазодилататорным действием GPR43 [11].
Бутират является одним из наиболее полезных КЦЖК и дает множественные эффекты, важные для хозяина, такие как редукция воспаления в кишечнике и жировой ткани [12], улучшение чувствительности к инсулину при СД 2-го типа [13], защита от диетически индуцированного ожирения [14] и кардиоваскулярных заболеваний [15]. Указанная КЦЖК играет также регу-ляторную роль в дифференциации эпителиальных клеток, барьерной функции, стимуляции регуляторных Т-клеток, редукции воспаления слизистой оболочки и супрессии колоректального рака [16]. Кроме того, бу-тират предупреждает Т-клеточную инфильтрацию [17] и улучшает ренальную функцию после ишемического повреждения [18]. Вместе с тем у пациентов с АГ повышен уровень лактата в плазме крови [19]. В этой связи можно полагать, что связанный с АГ дисбиоз КМ характеризуется нарушением баланса в специфических микробных популяциях и их соответствующих метаболитах — уменьшением количества ацетат- и бутират-продуцирующих и увеличением лактатпродуцирую-щих бактерий.
Результаты исследования на моделях животных подтвердились и на небольшой когорте пациентов с АГ [10]. Этот факт является наиболее важным, так как демонстрирует дисбиотический кишечный профиль у пациентов с повышенным АД.
Барьерная функция кишечника при артериальной гипертензии
Одним из наиболее общих признаков заболеваний, связанных с дисбиозом кишечника, является развитие ХСВ, вызванное резким возрастанием в циркуляции уровня эндотоксина — липополисахаридов (ЛПС).
Клиническая медицина. 2017; 95(2)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-123-126
Обзоры и лекции
В норме концентрация эндотоксина в циркулирующей крови очень низкая и колеблется от 1 до 200 нг/мл [20]. Источником эндотоксина является КМ, а именно грамотрицательные бактерии. При гибели этих бактерий ЛПС, являющиеся компонентами их мембраны, транслоцируются в капилляры кишечника и затем в циркулирующую кровь [21]. Показано, что повышение уровня ЛПС (эндотоксина) в циркуляции связано с потреблением высокожировой диеты, так как установлено, что, во-первых, жир вызывает гибель грамотрица-тельных микроорганизмов, способствуя повышенной продукции ЛПС в кишечнике [22], а во-вторых, в ответ на прием пищи с большим содержанием жира уровень ЛПС в крови возрастает в 2—3 раза [20].
Образовавшиеся в результате гибели грамотрица-тельных бактерий ЛПС абсорбируются из кишечника в общую циркуляцию. Полагают, что ЛПС проникают из просвета кишечника в циркуляцию в основном через узкие межклеточные стыки эпителия. Прочность стыков, а следовательно и кишечного барьера, зависит от степени экспрессии стыковочных белков ^тдиИп, Claudin, ОссМт и др.), которые заполняют щели между клетками. При дисбиозе кишечника экспрессия стыковочных белков снижается и прочность кишечного барьера уменьшается. В то же время модуляция КМ с помощью антибиотиков или введения пребиотиков, напротив, повышает прочность кишечного барьера [23].
Имеются сведения о том, что при АТ11-индуциро-ванной АГ экспрессия стыковочного белка ^^иНп) снижена [10]. Этот факт дает основание утверждать, что при АГ нарушается барьерная функция кишечника, вследствие чего повышается скорость проникновения эндотоксина в циркуляцию.
Хроническое субклиническое воспаление при артериальной гипертензии
Проникшие в кровь ЛПС связываются с Т>П-подобными рецепторами (TLRs) клеток и инициируют развитие ХСВ, которое является одним из общих признаков таких заболеваний, как ожирение, СД 2-го типа, ССЗ, в частности АГ. TLRs — это большое семейство белков клеточной мембраны, присутствующих в различных клетках и распознающих микробассоции-рованные молекулярные образцы (MAMPs) во время воспалительного ответа. TLRs являются важным компонентом врожденной иммунной системы, обусловливая их способность определять присутствие и природу патогенов и обеспечивая первую линию защиты хозяина. TLRs стимулируют также адаптивный иммунитет, индуцируя секрецию воспалительных цитокинов.
Маркером хронического субклинического воспаления является С-реактивный белок (СРБ). Данные многочисленных клинических трайлов свидетельствуют о том, что пациенты с АГ имеют повышенный уровень сывороточного СРБ [24, 25]. Пациенты с прегипертен-зией также имели более высокий уровень СРБ в плазме
по сравнению с пациентами с нормальным АД [26]; при этом чем выше был уровень СРБ, тем выше оказывался риск развития клинических форм АГ [27]. Эти данные согласуются с концепцией, что системное ХСВ, которое определяется как 2—3-кратное повышение в плазме уровня СРБ и цитокинов, может предшествовать АГ. Дети родителей с АГ имели более высокие показатели сывороточного СРБ, чем дети родителей, не имеющих АГ [28]. Кроме того, пациенты с АГ имели повышенные показатели провоспалительных цитокинов: уровень интерлейкинов-6 [29], 1ß [30] и фактора некроза опухоли а [29] у пациентов с АГ был повышен по сравнению с показателями у пациентов с нормальным АД.
Результаты исследований на экспериментальных моделях АГ также свидетельствуют о роли воспаления в патофизиологии АГ. Так, индуцированное ЛПС повышение в плазме уровня СРБ, фактора некроза опухоли а и интерлейкина-lß сопровождалось ростом показателей АД [31].
Модуляция дисбиоза кишечной микробиоты и ее влияние на артериальное давление
Модулировать КМ можно путем использования различных средств, в том числе таких как диета, антибиотики, пребиотики, пробиотики и трансплантация КМ.
Исследований по изучению модуляции КМ при АГ немного, и посвящены они главным образом оценке эффектов использования пробиотиков и антибиотиков на регуляцию АД. Так, метаанализ 9 рандомизированных клинических трайлов показал значительное снижение систолического и диастолического АД у пациентов, принимавших ежедневно пробиотики в дозе >109 КОЕ [9]. В другом исследовании оценивали эффективность перорального введения антибиотика миноциклина в снижении повышенного АД и восстановлении нарушенного баланса КМ (на экспериментальной модели АГ у крыс, получавших хроническую инфузию анги-отензина II) [10]. Эксперименты показали, что мино-циклин не только обладает свойством понижать АД, но и позитивно влияет на состав КМ, нормализуя отношение Firmicutes/Bacteroidetes. Установлено также, что регулярный прием ферментированного Lactobacillus молока снижает АД у пациентов с АГ [32]. Полагают, что антигипертензивный эффект черники также может быть обусловлен действием Lactobacillus в кишечнике [33].
Заключение
Представленные доказательства связи кишечной микробиоты с артериальной гипертензией свидетельствуют о вовлечении кишечного дисбиоза в патофизиологию артериальной гипертензии. Влияние дисбиоза кишечной микробиоты на развитие артериальной ги-пертензии частично можно объяснить генерацией ко-роткоцепочечных жирных кислот, включая полезные (ацетат, бутират и пропионат) и неполезные (лактат) короткоцепочечные жирные кислоты. Эти короткоце-почечные жирные кислоты, действуя на поверхностно-
клеточные рецепторы, такие как GPR43, GPR41 и Olfr78, регулируют артериальное давление. Кроме того, кишечная микробиота влияет на состояние иммунитета и воспаление, клеточный метаболизм и пролиферацию, что также не может не сказаться на артериальном давлении. Данные о том, что пероральное введение мино-циклина снижает повышенное артериальное давление с одновременным восстановлением баланса кишечной микробиоты, открывают перспективы для исследований в направлении разработки инновационной диетической стратегии контроля и терапии артериальной гипертензии.
Конфликт интересов. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Отсутствует.
Л И Т Е РА Т У РА / REFERENCES
1. Schlaich M.P., Lambert E., Kaye D.M. et al. Sympathetic augmentation in hypertension: role of nerve firing, norepinephrine reuptake, and angiotensin neuromodulation. Hypertension. 2004; 43: 169—75.
2. Harrison D.G. The immune system in hypertension. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2014; 125: 130—8.
3. Ley R.E., Tumbaugh P.J., Klein S. et al. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006; 444: 1022—3.
4. Everard A., Cani P.D. Diabetes, obesity and gut microbiota. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2013; 27: 73—83.
5. Qin J., Cai Z., Li S. et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature.2012; 490: 55-60.
6. Festi D., Schiumerini R., Eusebi L.H. et al. Gut microbiota and metabolic syndrome. World J. Gastroenterol. 2014; 20(43): 16079—94.
7. Tang W.H.W., Hazen S.L. The contributory role of gut microbiota in cardiovascular disease. J. Clin. Invest. 2014; 124(10): 4204—11.
8. Sekirov I., Russell S.L., Antunes L.C., Finlay B.B. Gut microbiota in health and disease. Physiol. Rev. 2010; 90: 859—904.
9. Mariat D., Firmesse O., Levenez F. et al. The Firmicutes/Bacteroide-tes ratio of the human microbiota changes with age. BMS Microbiol. 2009; 9: 123.
10. Khalesi S., Sun J., Buys N., Jayasinghe R. Effect of probiotics on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Hypertension. 2014; 64: 897—903.
11. Yang T., Santisteban M.M., Rodriguez V. et al. Gut dysbiosis is linked to hypertension.Hypertension. 2015; 65: 1331—40.
12. Pluznick J.L., Protzko R.J., Gevorgyan H. et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signaks plays a role in rennin secretion and blood pressure regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 2013; 110: 4410—5.
13. Vinolo M.A., Rodrigues H.G., Nachbar R.T., Curi R. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients. 2011; 3: 858—76.
14. Henagan T.M., Stefanska B., Fang Z. et al. Sodium butyrate epige-netically modulates high fat diet-induced skeletal muscle mitochon-drial adaptation, obesity and insulin resistance through nucleosome positioning. Br. J. Pharmacol. 2015; 172: 2782—98.
15. Lin H.V., Frassetto A., Kowalik E.J. Jr. et al. Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-123-126
Reviews and lectures
free fatty acid receptor 3-independent mechanisms. PLoS One. 2012; 7: e35240.
16. Canani R.B., Costanzo M.D., Leone L. The epigenetic effects of butyrate: potential therapeutic implications for clinical practice. Clin. Epigenetics. 2012; 4(1): 4.
17. Canani R.B., Costanzo M.D., Leone L. et al. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World J. Gastroenterol. 2011; 17: 1519—28.
18. Vieira E.L., Leonel A.J., Sad A.P. et al. Oral administration of sodium butyrate attenuates inflammation and mucosal lesion in experimental acute ulcerative colitis. J. Nutr. Biochem. 2012; 23: 430—6.
19. Andrade-Oliveira V., Amano M.T., Correa-Costa M. et al. Gut bacteria products preventaki induced by ischemia-reperfusion. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 26: 1877—88.
20. Juraschek S.P., Bower J.K., Selvin E. et al. Plasma lactate and incident hypertension in the atherosclerosis risk in communities study. Am. J. Hypertens. 2015; 28: 216—24.
21. Erridge C., Attina T., Spickett C.M. et al. A high-fat meal induces low-grade endotoxemia: evidence of a novel mechanism of postprandial inflammation. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 86: 1286—92.
22. Nolan J.P., Hare D.K., McDevitt J.J. et al. In vitro studies of intestinal endotoxin absorption. I. Kinetics of absorption in the isolated everted gut sac. Gastroenterology. 1977; 72: 434—9.
23. Neal M.D., Leaphart C., Levy R. et al. Enterocyte TLR4 mediates phagocytosis and translocation of bacteria across the intestinal barrier. J. Immunol. 2006; 176: 3070—9.
24. Cani P.D., Bibiloni R., Knauf C. et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes. 2008; 57: 1470—81.
25. Bautista L.E., Atwood J.E., O'Malley P.G., Taylor A.J. Association between C-reactive protein and hypertension in healthy middle-aged men and women. Coron. Artery Dis. 2004; 15(6): 331—6.
26. Blake G.J., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. Blood pressure, C-re-active protein, and risk of future cardiovascular events. Circulation. 2003; 108: 2993—9.
27. Chrysohoou C., Pitsavos C., Panagiotakos D.B. et al. Association between prehypertension status and inflammatory markers related to atherosclerotic disease: the ATTICA Study. The Am. J. Hypertens. 2004; 17: 568—73.
28. Sesso H.D., Buring J.E., Rifai N. et al. C-reactive protein and the risk of developing hypertension. J.A.M.A. 2003; 290: 2945—51.
29. Lieb W., Pencina M.J., Wang T.J. et al. Association of parental hypertension with concentrations of select biomarkers in nonhypertensive offspring. Hypertension. 2008; 52: 381—6.
30. Bautista L.E., Vera L.M., Arenas I.A., Gamarra G. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, inter-leukin-6, TNF-alpha) and essential hypertension. J. Hum. Hypertens. 2005; 19: 149—54.
31. Zhao S., Li Q., Liu L., Xiao J. Simvastatin reduces interleukin-1 beta secretion by peripheral blood mononuclear cells in patients with essential hypertension. Clin. Chim. Acta. 2004; 344: 195—200.
32. Wu K.L.H., Chan S.H.H., Chan J.Y.H. Neuroinflammation and oxi-dative stress in rostral ventrolateralmedulla contribute to neurogenic hypertension induced by systemic inflammation. J. Neuroinflammat. 2012; 9: 212.
33. Seppo L., Jauhiainen T., Poussa T. et al. A fermented milk high in bioactive peptides has a blood pressure-lowering effect in hypertensive subjects. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 77: 326—30.
34. Ahren I.L., Xu J., Onning G. et al. Antihypertensive activity of blueberries fermented by lactobacillus plantarum DSM 15313 and effects on the gut microbiota in healthy rats. Clin. Nutr. 2015; 34: 719—26.
Поступила 05.02.16 Принята в печать 16.02.16
