CC BY
62
Российский медицинский журнал. 2019; 25(1) 49
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0869-2106-2019-25-1-49-58
Обзоры
Обзоры
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019
Андреев Д.А.1, Завьялов А.А.1, Говоров А.В.2, Кокушкин К.А.1, Давыдовская М.В.13 КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНЫЙ РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
ТБУ «Научно-практический центр клинических исследований и оценки медицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы», 121096, г. Москва; 2ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, 127473, г. Москва; 3ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, г. Москва
♦ Рак предстательной железы (РПЖ) остается одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии, что обусловлено его высокой распространенностью и трудностями своевременной диагностики и эффективной терапии. У 10-20% пациентов, страдающих РПЖ, в течение 5 лет лечения и динамического наблюдения развивается ка-страционно-резистентный вариант течения заболевания. Данная форма РПЖ трудно поддается терапии, постепенно прогрессирует и приводит к смертельному исходу. Выделяют неметастатический и метастатический варианты течения КРРПЖ, при которых используется различные подходы к лечению. В настоящем обзоре рассмотрены современные возможности лечения неметастатического и метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, обобщены основные положения зарубежных клинических рекомендаций по лечению пациентов, приведены дизайн и результаты ключевых клинических исследований эффективности лекарственных средств.
С целью подготовки обзора был проведен развернутый поиск литературы в базах PubMed/Medline, the Cochrane Library, EMBASE, CyberLeninka, e-library. В поисковой строке использовались фразы, содержащие следующие слова: рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, лекарственная терапия, алгоритмы лечения, клинические исследования и т.д.
Согласно зарубежным рекомендациям, при лечении неметастатического КРРПЖ важно определить пациентов высокого риска (период времени удвоения уровня ПСА < 10 месяцев) и своевременно использовать новые терапевтические возможности, включающие апалутамид и энзалутамид, показавшие свою эффективность в клинических исследованиях как препараты, препятствующие переходу заболевания в метастатическую стадию. В актуальных зарубежных источниках при метастатическом КРРПЖ предлагается использовать более широкий набор алгоритмов лечения, таких, например, как: рассмотреть возможность применения кабазитаксела в 1-й линии вместо доцетаксела у пациентов с умеренной периферической нейропатией; а также новых средств - пембролизумаба и сипулеуцела Т. Нерешенными остаются вопросы, касающиеся отбора пациентов при выборе алгоритмов терапии, оптимизации последовательности применения терапевтических режимов, комбинирования различных режимов с минимизацией токсических эффектов и максимальной выгодой для пациентов с КРРПЖ.
Ключевые слова: обзор; кастрационно-резистетный рак предстательной железы; клинические исследования; лекарственное лечение; гормонотерапия; химиотерапия; алгоритмы лечения. Для цитирования: Андреев Д.А., Завьялов А.А., Говоров А.В., Кокушкин К.А., Давыдовская М.В. Кастрационно-рези-стентный рак предстательной железы: новые перспективы лекарственной терапии. Российский медицинский журнал. 2019; 25(1): 49-58. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0869-2106-2019-25-1-49-58
Для корреспонденции: Андреев Дмитрий Анатольевич, канд. наук (без указания отрасли), ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела ГБУ «Научно-практический центр клинических исследований и оценки медицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы», 121096, Москва, E-mail: [email protected]
Andreev D.A.1, Zavyalov А.А.1, Govorov А.У.2, Kokushkin К.А.1, Davidovskaya М.У.1,3
CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: NEW PERSPECTIVES IN PHARMACOLOGICAL TREATMENT
'Scientific-Practical Center for Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment of Moscow City Department of
Healthcare, 121096, Moscow, Russian Federation; 2A.I. Evdakimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, 127473, Moscow, Russian Federation; 3N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 117997, Moscow, Russian Fedration
♦ Prostate cancer remains one of the most actual problems in oncourology due to its high prevalence and resistance to therapy. Within 5 years of active treatment and follow-up, the castration-resistant prostate cancer (CRPC) develops in 10-20% of patients. This type of disease course resists treatments and leads to death. Medical resources distinguish two different forms of CRPC: non-metastatic and metastatic. Such separation is critically important because each of two forms requires different treatment algorithms. This paper summarizes the main outlines of foreign clinical guidelines and reviews the new treatment options for non-metastatic and metastatic CRPC as wells as the design and results of key clinical trials on drug efficiency.
To prepare the review, the comprehensive literature search was conducted using PubMed/Medline, the Cochrane Library, EMBASE, CyberLeninka, e-library databases. The search line included phrases containing the following words: prostate cancer, castration-resistant prostate cancer, drug therapy, treatment algorithms, clinical studies, etc.
In accordance to foreign guidelines, it is essential to determine the high risk patients with non-metastatic CRPC and promptly apply new therapeutic options including apalutamide and enzalutamide, which have proven being effective in clinical trials as therapies that attenuate the transition of the non-metastatic CRPC to the metastatic stage. Foreign medical guidelines propose to apply a wider set of treatment algorithms for patients with metastatic CRPC, for instance: considerations on possibilities to use the cabazitaxel instead of docetaxel in the 1st line therapy in patients with pre-existing mild peripheral neuropathy, etc. as well as new therapies — pembrolizumab and sipuleucel-T.
Reviews
The issues regarding the selection of patients with CRPC for specific treatment algorithms and defining the optimal sequence of therapeutic regimens as well as combining various regimens with minimizing toxic effects and maximizing patient benefits remain unsolved.
Keywords: review; castration-resistant prostate cancer; clinical trials; therapeutic options; treatment algorithms; hormone therapy; chemotherapy.
For citation: Andreev D.A., Zavyalov A.A., Govorov A.V., Kokushkin K.A., Davidovskaya M.V. Castration-resistant prostate cancer: new perspectives in pharmacological treatment. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (Medical Journal of the Russian Federation, Russian journal). 2019; 25(1): 49-58. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0869-2106-2019-25-1-49-58
For correspondence: Dmitry A. Andreev, candidate of medical sciences , lead researcher of the scientific-clinical department of the State Budgetary Institution «Scientific-Practical Center for Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment of Moscow City Department of Healthcare», 121096, Moscow, Russian Federation, E-mail: [email protected] Information about authors: Andreev D.A., http://orcid.org/0000-0003-0745-9474 Govorov A.V., https://orcid.org/0000-0003-3299-0574 Davidovskaya M.V., http://orcid.org/0000-0002-8294-0893 Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 15.11.18 Accepted 26.11.18
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) - одна из лидирующих причин смертности от онкологических заболеваний мужского населения в мире [1]. В онкологической службе нашей страны остро стоит вопрос лечения РПЖ, так как доля рака предстательной железы составляет 14% в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России [2]. В 2017 г. заболеваемость РПЖ выросла по сравнению с 2007 г. почти в 2 раза и достигла 40,47 на 100 000 населения [2]. При этом распространенность рака простаты в стране возросла за последние 10 лет почти в три раза и достигла в 2017 г. 150,2 на 100 000 населения [3]. Смертность в России от РПЖ остается высокой и по результатам статистического анализа за в 2017 год составляет 12,23 на 100 000 населения [2]. В России высока доля больных с распространенными III—IV стадиями РПЖ — до 50%, при этом на метастатический рак приходится до 18,1% больных [3, 4]. Прогрессиро-вание заболевания со смертельным исходом тесно связано с развитием резистентности к проводимой терапии, включающей фармакологическую кастрацию. По данным отдельных авторов, кастрационно-резистент-ный рак предстательной железы (КРРПЖ) развивается у 10—20% в течение 5 лет лечения и наблюдения, что обусловливает актуальность вопроса, касающегося поиска оптимальных путей преодоления кастрационной резистентности с целью снижения общих показателей смертности от РПЖ [5, 6].
Появление термина КРРПЖ обусловлено историческими особенностями терапии РПЖ. Лечение распространенного рака простаты значительно изменилось с тех пор как Чарльз Хаггинс и Кларенс Ходжес сообщили в 1941 г. об обнаружении выраженного ответа на лечение с помощью кастрации и терапии эстрогенами метастатического РПЖ [7, 8]. Кастрационные уровни андрогенов в крови могут быть достигнуты путем хирургической или медикаментозной кастрации. В основе современной лекарственной терапии РПЖ согласно рекомендациям КССК (Национальная всеобщая онкологическая сеть США) 2018 года лежит применение методов фармакологической кастрации, проводимой путем назначения агонистов лютеинизирующего гормона ри-лизинг-гормона (ЛГРГ), таких как гозерелин, гистрелин, лейпролид, трипторелин а также комбинации аналогов ЛГРГ с антиандрогенами первого поколения [9].
Прогрессирование РПЖ в условиях применения ка-страционной терапии свидетельствует о переходе заболевания в кастрационно-резистентную форму. Ранее был предложен ряд терминов, описывающих данное состояние: гормоно-резистентный РПЖ, андроген-не-зависимый и гормоно-независимый рак. Кастрацион-но-резистентный РПЖ — это понятие, описывающее прогрессирование РПЖ вопреки устойчивому поддержанию уровня андрогенов на кастрационном уровне (<1,73 нмоль/л или 50 нг/дл), но с сохранением чувствительности к гормонам. Важно отличать КРРПЖ от гормоно-резистентного РПЖ, так как, несмотря на реф-рактерность к андрогенной депривации, при КРРПЖ сохраняется ответ опухоли на вторичную гормональную терапию, а при гормоно-резистентной форме РПЖ применение любой гормональной терапии оказывается безуспешным [10]. Согласно рекомендациям Европейской Ассоциации урологов 2013 года критериями КРРПЖ являются: 1) кастрационный уровень тестостерона <50 нг/ дл или <1,7 нмоль/л; 2) 3 последовательных повышения уровня простат-специфического антигена (ПСА), измеренных с интервалом не менее 1 недели, с двумя повышениями выше надира более 50 % при уровне ПСА >2 нг/мл; 3) отмена антиандрогенов (флутамида в течение не менее 4 недель, бикалутамида — не менее 6 недель); 4) рост уровня ПСА, несмотря на различные стандартные модификации ГТ [4].
Среди кастрационно-резистентного РПЖ выделяют неметастатический и метастатический варианты, при которых применяется различная тактика лечения.
Терапия КРРПЖ без отдаленных метастазов
Согласно рекомендациям КССК 2018 года пациентам с КРРПЖ без отдаленных метастазов особенно в случае, когда период времени удвоения уровня ПСА превышает 10 месяцев может быть показано наблюдение, поскольку процесс характеризуется индолентным течением [9]. Однако когда период времени удвоения уровня ПСА составляет 10 месяцев и менее, то вариантом лечения становится назначение вторичной гормонотерапии. В мировой литературе уделяется много внимания новой терапии неметастического КРРПЖ, так как важно максимально использовать медикаментозные возможности, препятствующие опухолевой диссемина-ции и развитию метастатического процесса. При лечении неметастатического КРРПЖ в случае повышения
Обзоры
уровня ПСА предлагается продолжить или изменить ранее начатую терапию с проведением тщательного мониторинга состояния пациента. В качестве вторичной гормонотерапии неметастического КРРПЖ применяются: антиандрогены первого поколения, прекращение применение антиандрогенов, кетоконазол (ингибитор фермента надпочечников) в комбинации с или без гидрокортизона, кортикостероиды, диэтилстилбестрол или другие эстрогены. Ни один их перечисленных вариантов лечения не показал свою эффективность в отношении увеличения выживаемости при лечении пациентов, не получавших ранее доцетаксел [9]. Эффективность применения вторичной гормонотерапии, включающей назначение апалутамида и энзалутамида при неметастатическом КРРПЖ и уменьшении времени удвоения уровня ПСА до <10 месяцев доказана в рандомизированных клинических исследованиях. Данные препараты включены в рекомендации КССК 2018 года по лечению неметастатического КРРПЖ. В Российской Федерации до настоящего времени апалу-тамид не зарегистрирован вовсе, а показания для применения энзалутамида не зарегистрированы для лечения неметастатического КРРПЖ.
Апалутамид — антиандроген второго поколения. Апалутамид является первым препаратом, одобренным Управлением по контролю качества пищевых про-
дуктов и медикаментов США (FDA) для лечения неметастатического КРРПЖ и представляет альтернативу энзалутамиду. Изначально, эффективность апалутами-да (нестероидного ингибитора андрогенных рецепторов) оценивали в исследовании II фазы с включением пациентов с неметастатическим КРРПЖ (n=51), у которых уровень ПСА был выше 8 нг/мл и/или период времени удвоения уровня ПСА <10 месяцев (рис. 1). В группе пациентов с неметастатическим КРРПЖ снижение ПСА на >50% отмечалось у 89% пациентов через 12 недель наблюдения [11].
В 2018 г. в двойном плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании III фазы (SPARTAN) с участием 1207 пациентов (медиана периода времени удвоения уровня ПСА составила 4,5 месяцев перед включением в исследование) было продемонстрировано преимущество апалутамида по показателю выживаемости без метастазов по сравнению с плацебо (медиана 40,5 по сравнению с 16,2 месяцами; отношение рисков = 0,28; p<0,0001) (см. рис.1). Применение апалутамида также приводило к улучшению таких показателей как: время до появления метастазов, выживаемость без прогресси-рования, время до симптоматического прогрессирова-ния (p<0,001 для всех проведенных сравнений с плацебо). Первичный анализ выживаемости продемонстрировал отношение рисков 0,7 (95% ДИ 0,47-1,04, p=0,07;
Исследование II фазы
Исследование III фазы SPARTAN
Рандомизация —
Апалутамид в дозе 240 мг в сутки (n=806)
Плацебо (n=401)
Первичные конечные точки:
• Выживаемость без метастазов
• Смерть в связи с любой причиной
Вторичные конечные точки:
• Медиана времени до появления метастазов
• Медиана выживаемости без прогрессирования
• Медиана времени до симптоматического прогрессирования
• Медиана общей выживаемости
• Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии
Дополнительные конечные точки:
• Медиана второй точки выживаемости без прогрессирования
• Медиана времени до прогрессирования по показателям ПСА
• Доля пациентов с ответом по показателям ПСА
• Исходы по субъективным ощущениям пациентов
Рис. 1. Дизайн ключевых клинических исследований II и III фазы эффективности апалутамида у пациентов
с неметастатическим КРРПЖ [11, 12].
медиана периода наблюдения 20,3 месяца) в условиях применения апалутамида [12].
В июле 2018 г. FDA одобрило энзалутамид для лечения неметастатического КРРПЖ у пациентов с периодом времени удвоения уровня ПСА <10 месяцев. Данное показание для энзалутамида было утверждено на основании результатов двух клинических исследований. В исследовании STRIVE Il фазы с участием 396 пациентов с метастатическим или неметастатическим КРРПЖ проводилась рандомизация в группы получавших энзалутамид или бикалутамид в период прогрессирования в условиях андрогенной депривации (рис. 2).
В группе пациентов с неметастатическим КРРПЖ были продемонстрированы преимущества энзалутамида: отношение рисков для радиологических признаков прогрессирования — 0,24 (95% ДИ 0,10-0,56). В целом, у 87,8% пациентов с КРРПЖ без отдаленных метастазов не наблюдались радиологические при-
знаки прогрессирования по истечении 2 лет терапии энзалутамидом [13]. В другое, двойное слепое, рандомизированное исследование III фазы (PROSPER) включали пациентов с временем удвоения уровня ПСА <10 месяцев (пациенты были рандомизированы 2:1 в группы, получающих энзалутамид и плацебо, медиана периода времени удвоения уровня ПСА до включения в исследование составляла 3,6 месяцев) (см. рис. 2). Терапия энзалутамидом сопровождалась лучшими показателями выживаемости без метастазов (медиана — 36,6 месяцев при применении энзалутамида по сравнению с 14,7 месяцами в условиях применения плацебо; отношение рисков — 0,29; /><0,0001) [14].
В последние годы проводятся исследования других средств терапии неметастического КРРПЖ, воздействующих на молекулярные пути опосредованные ан-дрогенными рецепторами. К таким лекарственным
Исследование II фазы STRIVE
Исследование III фазы PROSPER
Рис. 2. Дизайн ключевых клинической исследований эффективности энзалутатшда у пащтентов
с неметастатическим КРРПЖ [13, 14].
средствам относятся, например, абиратерон, даролута-мид, ортенорел. Эффективность абиратерона изучали в исследовании II фазы IMAAGEN. Предварительный анализ показал снижение ПСА на 50% в 87% случаев. Медиана времени до развития радиографических признаков прогрессирования не была достигнута, но в анализе чувствительности (15 пациентов) она составила 41,4 месяца [15]. Однако рандомизированные исследования III фазы эффективности абиратерона при неметастатическом КРРПЖ не проводились. Клинические исследования даролутамида продолжаются, а дальнейшая научно-клиническая разработка ортенорела приостановлена [16].
Терапия КРРПЖ с отдаленными метастазами
После развития КРРПЖ вопреки кастрационным уровням андрогенов часто происходит дальнейшее повышение уровня ПСА и появление метастазов в кости или лимфатические узлы, что приводит к боли, кахексии, общему истощению. У 85% мужчин с КРРПЖ обнаруживаются метастазы [6]. У 33% пациентов без метастазов в течение 2 лет появляются метастатические очаги. На метастатической стадии возможно применение различных алгоритмов лечения, включающих вторичную гормонотерапию, протективную терапию в случае наличия костных метастазов, цитотоксическую и паллиативную терапию. Ранее лечение метастатического КРРПЖ носило, главным образом, паллиативный характер. С паллиативной целью применялся митоксан-трон [17]. Медиана выживаемости пациентов с метаста-
тическим КРРПЖ составляла около 1 года. В настоящее время с внедрением новой терапии медиана выживаемости достигает 2,5 года [7].
В 2004 г. на основании результатов клинических исследований TAX 327 и SWOG 9916 для лечения метастатического КРРПЖ был одобрен доцетаксел (рис. 3). Исследование TAX 327 продемонстрировало, что в условиях применения доцетаксела в режиме каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном общая выживаемость оказывалась выше, чем при применении митоксантрона в комбинации с преднизолоном (медиана общей выживаемости 18,9 по сравнению с 16,5 месяцами, р=0,009) [18]. По результатам исследования SWOG 9916 выживаемость была выше при применении доцетаксела в комбинации с эстрамустином по сравнению с комбинацией митоксантрон плюс преднизолон [19]. В актуальных на сегодняшний день рекомендациях NCCN предлагается назначать режимы на основе доцетаксела в 1-й линии пациентам, являющимся кандидатами на цитотоксиче-скую химиотерапию, так как в исследованиях были продемонстрированы значительные преимущества данных режимов по сравнению со схемой митоксантрон плюс преднизолон. Лечение доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели следует назначать пациентам с укорочением периода времени удвоения ПСА, повышением щелочной фосфатазы. Альтернативно доцетаксел может быть назначен в дозе 50 мг/м2 каждые две недели [9].
Таким образом, в 1-й линии терапии метастатического КРРПЖ при наличии симптомов предпочтительнее назначение доцетаксела в комбинации со стероидной
Исследование TAX 327
Исследование SWOG 9916
Рис. 3. Рандомизация больных в ключевых клинических исследованиях эффективности доцетаксела у пациентов с метастатическим КРРПЖ [18, 19].
Reviews
терапией. Однако, при лечении доцетакселом рано или поздно отмечается прогрессирование. В последние годы появился целый арсенал новых терапевтических возможностей, применяющихся в 1, 2 и 3 линии терапии до или после лечения доцетакселом, согласно рекомендациям КССК. К ним относятся реиндукция доцетаксела, применение абиратерона, энзалутамида, кабазитаксела, сипулеуцела-Т, пембролизумаба [9]. При костных метастазах и отсутствии висцеральных метастазов рекомендуется применять радий-223. Из перечисленных средств в Российской Федерации пока в базе данных Государственного реестра лекарственных средств зарегистриро-
ваны для лечения рака предстательной железы: доцетак-сел, абираторен, энзалутамид, кабазитаксел, радий-223.
Назначение андрогенной депривации является «золотым стандартом» лечения метастатического РПЖ. У всех пациентов с метастатическим КРРПЖ необходимо добиваться сохранения кастрационного уровня тестостерона плазмы (<50 нг/дл, <1,7 нмоль/л) путем продолжения лечения агонистами или антагонистами ЛГРГ. В соответствии с рекомендациями КССК первой линии терапии пациентам с метастатическим КРРПЖ могут быть назначены антиандрогены — абиратерон и энзалу-тамид. Оба препарата могут применяться при наличии
Исследование III фазы COU-AA-301
Исследование III фазы COU-AA-302
Абиратерон в дозе 1000 мг в сутки в комбинации с преднизолоном в дозе 5 мг два раза в сутки (п=546)
Пациенты с
метастатическим
КРРПЖ, не
получавшие ранее
химиотерапию
(n=1088)
Рандомизация 1:1
Плацебо в комбинации с преднизолоном в дозе 5 мг два раза в сутки (n=542)
т
Первичные комбинированные конечные точки:
• Общая выживаемость 4— •)
• Выживаемость без радиографических признаков прогрессирования
Переход в группу, получающих абераторена ацетата в дозе 1000 мг в сутки в комбинации с преднизолоном в дозе 5 мг два раза в сутки (п=93)
Назначение абераторена ацетата в дозе 1000 мг в сутки в комбинации с преднизолоном в дозе 5 мг два раза в сутки в качестве последующей терапии за рамками изменений в протоколе клинического исследования (п=145)
Рис. 4. Дизайн ключевых клинических исследований эффективности абиратерона у пациентов с метастатическим КРРПЖ [21, 22].
Обзоры
или отсутствии висцеральных метастазов. При наличии висцеральных метастазов предпочтение отдается энза-лутамиду, а абиратерон применяют при невозможности применения доцетаксела или другой химиотерапии. После прогрессирования на фоне доцетаксела, абираторан и энзалутамид назначают, если эти препараты не использовались до лечения доцетакселом [9].
В ключевом клиническом исследовании C0U-AA-301 (рис. 4) было установлено, что антиандрогенный препарат абиратерон в комбинации с щэеднизолоном способствует улучшению медианы общей выживаемости по сравнению с плацебо плюс преднизолон у пациентов с метастатическим КРРПЖ после прогрессирования в
условиях применения доцетаксела (в окончательном анализе: 15,8 по сравнению с 11,2 месяцами; отношение рисков — 0,74; 95% ДИ 0,64 - 0,86; ^<0,0001) [20]. В реальной клинической практике этот показатель составил 17 месяцев [21].
Эффективность абиратерона исследовали также у пациентов, не получавших ранее лечение доцетакселом. В частности, в исследовании III фазы C0U-AA-302 выживаемость без радиографических признаков прогрессирования оказалась выше в группе пациентов, получавших абиратерон в комбинации с преднизолоном по сравнению с группой, получавшей только преднизолон (16,5 по сравнению с 8,3 месяцами; отношение рисков
Исследнваоие III фазы AFFIRM
Пациенты с метастатическим КРРПЖ с
прогрессированием после терапии доцетакселом (п=1199) -►
Первичная конечная точка:
Общая выживаемость Вторичные конечные точки:
Ответ на терапию по снижению уровня ПСА Объективный ответ Показатели качества жизни Время до прогрессирования по показателям ПСА
Выживаемость без радиографических признаков прогрессирования Время до первого события, связанного с поражением скелета
Исследнизоие III фазы PREVAIL
Энзалутамид в дозе 160 мг в сутки (n=872)
Пациенты с метастатическим КРРПЖ, не получавшие ранее химиотерапию (п=1717)
Первичные комбинированные конечные точки:
Общая выживаемость
Выживаемость без радиографических Первпиричзнныакеоквопмрбоигнреисрсоивраонвнаныиея
кВотноерчинчыные ет окчокние:чные точки:
Время до начала цитотоксической терапии
Время до пероого события, орсивячзнаыннеокгонсепчонрыаежетноичекми :скелета
Наилучший! ответ ит результатам
тоебрсалпеидоивания мягких тканей Время до перровгроегосссиорбоывтаиняи,я по
спвоякзаазнантеолгяомс ПпоСрАажением скелета
Снижение уровня ПСА. относительно исходного на >50%) Дополнительные конечные точки:
Показатели качества жизни Уменьшение уровня ПСА. >90%>
Рис. 5. Дизайн ключевых клинических исследований эффективности энзалутамида у пхщкентов с метастагивесжиКРРПЖ [23, 24].
Reviews
0,53; р<0,001). При этом, общая выживаемость с медианой наблюдения 49,2 месяца также улучшалась (34,7 по сравнению с 30,3 месяцами; отношение рисков 0,81; 95% ДИ, 0,70-0,93; р=0,003) [22].
Энзалутамид показал эффективность при назначении до и после лечения доцетакселом и является препаратом выбора у кандидатов на химиотерапию. Кроме того, препарат оказался более эффективным по сравнению с бикалутамидом. В ключевом рандомизированном клиническом исследовании III фазы AFFIRM (рис. 5) было продемонстрировано, что применение энзалута-мида после терапии доцетакселом приводит к улучшению медианы выживаемости с 13,6 до 18,4 месяцев (отношение рисков 0,63; р<0,001). Доля пациентов со снижением ПСА>50% составила 54% по сравнению с 2% в группе плацебо. Выживаемость без радиографических признаков прогрессирования составила 8,3 по сравнению с 2,9 месяцами в группах энзалутамида и плацебо соответственно [23]. В исследовании III фазы PREVAIL оценивалась эффективность энзалутамида у пациентов до терапии доцетакселом. По сравнению с группой плацебо, в группе энзалутамида регистрировались лучшие показатели выживаемости без прогрессирования (20 по сравнению с 5,4 месяцами) и общей выживаемости (35,3 по сравнению с 31,3 месяцами) [24].
Пациентам при прогрессировании в условиях применения абиратерона и энзалутамида КССК рекомендует использовать следующие терапевтические возможности: применение доцетаксела; абиратерон с преднизолоном, если ранее применялся энзалутамид; энзалутамид, если ранее применялся абираторен; радий-223 при метастазах преимущественно в кости без висцеральных метастазов; сипулеуцел-Т в случае бессимптомного рака или процесса с минимальными симптомами без висцеральных метастазов, ожидаемой продолжительностью жизни более 6 месяцев и функциональным статусом по шкале ECOG 0—1; пембролизумаб - при высокой микросателлитной нестабильности/дефиците репарации; участие в клинических исследованиях; вторичная гормонотерапия [9].
В химиотерапии метастатического КРРПЖ кроме доцетаксела показал свою эффективность кабазитаксел. Препарат является производным полусинтетического таксана и рекомендуется КССК для лечения мужчин с метастатическим КРРПЖ во 2-й линии терапии после прогрессирования на терапии с включением доцетаксела у пациентов с симптоматическим метастатическим КРРПЖ. Препарат зарегистрирован только для лечения метастатического КРРПЖ у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела. Тем не менее, на основании результатов клинического иссле-
Исследование III фазы FIRSTANA
Пациенты с метастатическим КРРПЖ, не
получавшие ранее ХТ
(n=1168)
/Рандомизация^ (1:1:1)
Доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в 1 день каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном в дозе 10 мг в сутки ежедневно(п=391)
Первичная конечная точка:
• Общая выживаемость Вторичные конечные точки:
• Выживаемость без прогрессирования
• Опухолевый ответ
• Ответ по показателям ПСА;
• Ответ по показателям боли
• Прогрессирование болевых ощущений
• Время до симптоматических событий, связанны с поражением скелета
• Качество жизни в связи с состоянием здоровья
• Фармакокинетические показатели
• Показатели безопасности
Исследование III фазы TROPIC
Митоксантрон в дозе 12 мг/м2 в 1 день каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном в дозе 10 мг в сутки ежедневно(n=377) i
Пациенты с метастатическим КРРПЖ с
прогрессированием после терапии доцетакселом (n=755)
Кабазитаксел в дозе 25 мг/м2 в 1 день каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном в дозе 10 мг в сутки ежедневно(п=378)
Первичная конечная точка:
• Общая выживаемость
Вторичные конечные точки:
• Выживаемость без прогрессирования
• Ответ по показателям ПСА (снижение содержания ПСА >50% у пациентов с исходным значением ПСА >20 мкг/л);
• Прогрессирование по показателям ПСА
• Объективный опухолевый ответ по показателям RECIST
• Изменение болевых ощущений
• Прогрессирование болевых ощущений
• Время до прогрессирования опухоли
• Показатели безопасности
Рис. 6. Рандомизация пациентов в ключевых клинических исследованиях эффективности и безопасности кабазитаксела у пациентов
с метастатическим КРРПЖ [25, 26].
дования FIRSTANA, NCCN предлагает рассматривать возможность назначения кабазитаксела в 1-й линии, например пациентам с непереносимостью доцетаксела [9].
В исследовании FIRSTANA, сравнивающим эффективность доцетаксела и кабазитаксела в 1-й линии терапии КРРПЖ, не выявлено статистически значимых различий в медиане общей выживаемости (рис. 6) [25]. Медиана общей выживаемости составила: 24,5 месяца в группе пациентов, получавших кабазитаксел в дозе 20 мг/м2; 25,2 месяца — в группе, получавших кабази-таксел в дозе 25 мг/м2; 24,3 месяцев — в группе, получавших доцетаксел в дозе 75 мг/м2. Соотношение рисков для сравнения кабазитакела в дозе 20 мг/м2 с доцетаке-лом в дозе 75 мг/м2 составило 1,01 (95% ДИ, 0,85-1,20; р=0,997); соотношение рисков для сравнения кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 — 0,97 (95% ДИ, 0,82-1,16; р=0,757). Применение кабазитаксе-ла по сравнению с доцетакселом было ассоциировано с более низкой частотой периферической нейропатии. При сравнении кабазитаксела с митоксантроном в рандомизированном клиническом исследовании TROPIC (рис. 6) лучшие показатели общей выживаемости наблюдались в условиях применения кабазитаксела во 2-й линии терапии после доцетаксела (улучшение на 2,4 месяца при применении кабазитаксела) [9, 26].
Сипулеуцел-T относится к новому классу иммуноте-рапевтических препаратов. Это индивидуальная противоопухолевая вакцина, получаемая путем отбора у пациента фракции лейкоцитов, содержащих антиген-пред-ставляющие клетки и активации их с помощью одного из колониестимулирующих факторов. После активации клетки возвращают в организм пациента. В ключевом клиническом исследовании III фазы медиана выживаемости составила 25,8 и 21,7 месяцев (отношение рисков 0,78; р=0,03) в группах пациентов, получавших лечение сипулеуцелом-Т и плацебо соответственно [27].
Пембролизумаб, представляющий собой анти-РБ1 антитела, одобрен FDA для лечения пациентов с нере-зектабельными метастазами или при опухолях с высокой микросателлитной нестабильностью/дефицитом репарации, когда отмечается прогрессирование в условиях применения предшествующей терапии и отсутствуют другие альтернативы для лечения [28]. Рекомендуемая доза для взрослых — 200 мг внутривенно каждые 3 недели. Тем не менее в литературе описаны лишь немногочисленные клинические исследования эффективности пембролизумаба у пациентов с метастатическим КРРПЖ. Например, в одном из исследований участвовало всего 2 пациента с метастатическим КРРПЖ. У одного пациента наблюдался объективный ответ, а у другого — стабилизация процесса на протяжении более 9 месяцев [28].
При метастазах в кости могут назначаться такие препараты как: золедроновая кислота и демосумаб. Кроме того, в арсенале врачей появился новый радиофармпрепарат - радий-223. Его назначают при отсутствии висцеральных метастазов. Препарат может применяться в комбинации с золедроновой кислотой или деносума-бом. В ключевом клиническом исследовании III фазы ALSYMPCA показано, что назначение радия - 223 на фоне стандартной терапии приводит к лучшим результат по сравнению с использованием стандартной терапии без радия-223 (медиана общей выживаемости в промежуточном анализе: 14 по сравнению с 11,2 месяцами; отношение рисков 0,70; 95% ДИ, 0,58-0,83; р<0,001) [29].
Показано, что в реальной клинической практике в условиях применения 5-6 циклов терапии радием-223 медиана общей выживаемости составляет 18,6 месяцев [30].
Заключение
С расширением представлений о механизмах резистентности при наличии достаточно широкого набора лекарственных средств, рассмотренных в обзоре, прогноз течения заболевания у пациентов с КРРПЖ значительно улучшился. Возможно, в скором времени в России вслед за США будут зарегистрированы новые эффективные препараты (апалутамид и энзалутамид) с показаниями для лечения неметастатического КРРПЖ, применяемые в случае, когда период времени, за которое происходит увеличение уровня ПСА в два раза, составляет <10 месяцев. Усовершенствованные алгоритмы лечения метастатического КРРПЖ, разработанные NCCN, включают назначение следующих средств: доцетаксела, энзалутамида, абираторена, кабазитаксела, радия-223, пембролизумаба, сипулеуцела-T и других.
С внедрением современной терапии медиана выживаемости пациентов с метастатическим КРРПЖ возросла почти в три раза. В большинстве случаев прогресси-рование опухолевого процесса обусловлено развитием лекарственной резистентности, что требует разработки дополнительных подходов к терапии. Описан случай эффективного лечения ритуксимабом [31], обсуждаются перспективы исследования никлозамида при КРРПЖ с гиперэкспрессией сплайс-варианта 7 андрогенного рецептора [32], анализируются результаты применения простат-специфического мембранного антигена-617, меченного лютецием-177 [33], изучаются возможности применения различных альфа-излучателей и т.д. [29] Получены результаты клинического исследования I фазы севитеронела - нового ингибитора андрогенно-го рецептора [34]. Открытие молекулярных путей, участвующих в формировании КРРПЖ, таких, например, как синтез андрогенов за пределами простаты, приводит к выявлению новых мишеней лекарственного воздействия. Растет потребность в проведении клинической эффективности и безопасности новых препаратов.
Дальнейшее совершенствование терапии КРРПЖ зависит от развития пациент-ориентированной медицины, успехов в определении индивидуальных прогностических биомаркеров для каждого пациента. В настоящее время нерешенными остаются вопросы, касающиеся отбора пациентов при выборе алгоритмов терапии, оптимизации последовательности применения терапевтических режимов, комбинирования различных режимов с минимизацией токсических эффектов и максимальной выгодой для пациентов с КРРПЖ.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (п. п. 1, 5,6,7, 9-34 см. REFERENCES)
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018.
3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018.
4. Маркова А.С. Современные возможности лекарственного лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Онкоурология. 2013; 2: 73-7.
8. Моргенталер А. РПЖ: старая догма и новые трюки. Урология сегодня. 2013; 6. Доступно по адресу: http://urotoday.ru/ issue/6-2013/article/rpzh-testosteronovyi-paradoks
REFERENCES
1. Pernar C.H., Ebot E.M., Wilson K.M., Mucci L.A. The Epidemiology of Prostate Cancer. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018. doi:10.1101/cshperspect.a030361
2. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. Malignant neoplasms in Russia in 2017 (morbidity and mortality): Moscow: (MNIOI imeni P. A. Gercena), a branch of the Federal Research Center of Radiology, the Ministry of Health of Russia; 2018. (in Russian)
3. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. The .state of oncological assistance to the population of Russia in 2017. Moscow: (MNIOI imeni P.A. Gercena), branch of the Federal Research Center of Radiology, the Ministry of Health of Russia; 2018. (in Russian)
4. Markova A.S. Current possibilities of drug therapy for castration-resistant prostate cancer. Onkourologiya. 2013; 2: 73-7. (in Russian)
5. Gallaher J., Cook L.M., Gupta S., Araujo A., Dhillon J., Park J.Y., et al. Improving treatment strategies for patients with metastatic castrate resistant prostate cancer through personalized computational modeling. Clin Exp Metastasis. 2014; 31(8): 991-9. doi:10.1007/ s10585-014-9674-1
6. Kirby M., Hirst C., Crawford E.D. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. Int J Clin Pract. 2011; 65(11): 1180-92. doi:10.1111/j.1742-1241.2011.02799.x
7. Toren P.J., Gleave M.E. Evolving landscape and novel treatments in metastatic castrate-resistant prostate cancer. Asian J Androl. 2013; 15(3): 342-9. doi:10.1038/aja.2013.38
8. Morgenthaler A. RPL: Old Dogma and New Tricks. Urologiya st-godnya. 2013; 6. Available at: http://urotoday.ru/issue/6-2013/ar-ticle/rpzh-testosteronovyi-paradoks (in Russian)
9. NCCN Guidelines Version 4.2018. Prostate Cancer 2018. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate. pdf. 2018.
10. Shore N., Mason M., de Reijke T.M. New developments in castrate-resistant prostate cancer. BJU Int. 2012; 109 Suppl 6: 22-32. doi:10.1111/j.1464-410X.2012.11217.x
11. Smith M.R., Antonarakis E.S., Ryan C.J., Berry W.R., Shore N.D., Liu G. et al. Phase 2 Study of the Safety and Antitumor Activity of Apalutamide (ARN-509), a Potent Androgen Receptor Antagonist, in the High-risk Nonmetastatic Castration-resistant Prostate Cancer Cohort. Eur Urol. 2016; 70(6): 963-70. doi:10.1016/j.euru-ro.2016.04.023
12. Smith M.R., Saad F., Chowdhury S., Oudard S., Hadaschik B.A., Graff J.N. et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018; 378(15): 1408-18. doi:10.1056/NEJMoa1715546
13. Penson D.F., Armstrong A.J., Concepcion R., Agarwal N., Olsson C., Karsh L. et al. Enzalutamide Versus Bicalutamide in Castration-Resistant Prostate Cancer: The STRIVE Trial. J Clin Oncol. 2016; 34(18): 2098-106. doi:10.1200/JC0.2015.64.9285
14. Hussain M., Fizazi K., Saad F., Rathenborg P., Shore N., Ferreira U. et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018; 378(26): 2465-74. doi:10.1056/ NEJMoa1800536
15. Ryan C.J., Crawford E.D., Shore N.D., Underwood W., 3rd, Ta-plin M.E., Londhe A. et al. The IMAAGEN Study: Effect of Abiraterone Acetate and Prednisone on Prostate Specific Antigen and Radiographic Disease Progression in Patients with Nonmetastatic Castration Resistant Prostate Cancer. J Urol. 2018; 200(2): 344-52. doi:10.1016/j.juro.2018.03.125
16. Mateo J., Fizazi K., Gillessen S., Heidenreich A., Perez-Lopez R., Oyen WJG, et al. Managing Nonmetastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol. 2018. doi:10.1016/j.eururo.2018.07.035
17. Ernst D.S., Tannock IF., Winquist E.W., Venner P.M., Reyno L., Moore M.J. et al. Randomized, double-blind, controlled trial of mitoxantrone/prednisone and clodronate versus mitoxantrone/pred-nisone and placebo in patients with hormone-refractory prostate cancer and pain. J Clin Oncol. 2003; 21(17): 3335-42. doi:10.1200/ JCO.2003.03.042
Reviews
18. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R., Horti J., Pluzanska A., Chi K.N. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351(15): 1502-12. doi:10.1056/NEJMoa040720
19. Petrylak D.P.., Tangen C.M., Hussain M.H., Lara P.N.Jr., Jones J.A., Taplin M.E. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351(15): 1513-20. doi:10.1056/NEJMoa041318
20. Fizazi K., Scher H.I, Molina A., Logothetis C.J., Chi K.N., Jones R.J. et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012; 13(10): 983-92. doi:10.1016/S1470-2045(12)70379-0
21. Shivji A., Ali R., North S., Sawyer M., Ghosh S., Chambers C. Real world evidence: Abiraterone use post-docetaxel in metastatic castrate-resistant prostate cancer. J Oncol Pharm Pract. 2018:1078155218784716. doi:10.1177/1078155218784716
22. Ryan C.J., Smith M.R., Fizazi K., Saad F., Mulders P.F., Sternberg C.N. et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015; 16(2): 152-60. doi:10.1016/S1470-2045(14)71205-7
23. Scher H.I., Fizazi K., Saad F., Taplin M.E., Sternberg C.N., Miller K. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012; 367(13): 1187-97. doi:10.1056/ NEJMoa1207506
24. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D., Loriot Y., Sternberg C.N., Higano C.S. et al. Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol. 2017;71(2):151-4. doi:10.1016/j.eururo.2016.07.032
25. Oudard S., Fizazi K., Sengelov L., Daugaard G., Saad F., Hansen S. et al. Cabazitaxel Versus Docetaxel As First-Line Therapy for Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Randomized Phase III Trial-FIRSTANA. J Clin Oncol. 2017; 35(28): 3189-97. doi:10.1200/JCO.2016.72.1068
26. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M., Hansen S., Machiels J.P., Kocak I. et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for meta-static castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010; 376(9747): 1147-54. doi:10.1016/S0140-6736(10)61389-X
27. Kantoff P.W., Higano C.S., Shore N.D., Berger E.R., Small E.J., Pen-son D.F. et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010; 363(5): 411-22. doi:10.1056/ NEJMoa1001294
28. Package Insert. Keytruda (pembrolizumab). Whitehouse Station. NJ: Merck & Co, Inc.; 2017. 2017. https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2017/125514s031lbl.pdf. 2018.
29. Sartor O., Sharma D. Radium and other alpha emitters in prostate cancer. Transl Androl Urol. 2018; 7(3): 436-44. doi:10.21037/ tau.2018.02.07
30. Parikh S., Murray L., Kenning L., Bottomley D., Din O., Dixit S. et al. Real-world Outcomes and Factors Predicting Survival and Completion of Radium 223 in Metastatic Castrate-resistant Prostate Cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2018; 30(9): 548-55. doi:10.1016/j. clon.2018.06.004
31. Bindal P., Jalil S.A., Holle L.M, Clement J.M. Potential role of ritux-imab in metastatic castrate-resistant prostate cancer. J Oncol Pharm Pract. 2018. 1078155218790338. doi:10.1177/1078155218790338
32. Sobhani N., Generali D., D'Angelo A., Aieta M., Roviello G. Current status of androgen receptor-splice variant 7 inhibitor niclosamide in castrate-resistant prostate-cancer. Invest New Drugs. 2018. doi:10.1007/s10637-018-0653-2
33. Kim Y.J., Kim Y.I. Therapeutic Responses and Survival Effects of 177Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer: A Meta-analysis. Clin Nucl Med. 2018. doi:10.1097/RLU.0000000000002210
34. Gupta S., Nordquist L.T., Fleming M.T., Berry W.R., Zhang J., Ervin S.L. et al. Phase 1 Study of Seviteronel, a Selective CYP17 Lyase and Androgen Receptor Inhibitor, in Men with Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2018. doi:10.1158/1078-0432. CCR-18-0564
Поступила15.11.18 Принята к печати 26.11.18
