CC BY
19
см а СМ СМ
CS
Фармакоэкономическое исследование применения препарата энзалутамид у больных неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы
ос
ос Н.А. Авксентьев1' 2, М.Ю. Фролов3' 4, Ю.В. Макарова1
1ФГБУ«Научно-исследовательский финансовый институт» Министерства финансов России;
4 Россия, 127006 Москва, Настасьинский переулок, 3, стр. 2;
2Институт социального анализа и прогнозирования ФГБОУВО «Российская академия народного хозяйства и государственной <= службы при Президенте Российской Федерации»; Россия, 119571 Москва, проспект Вернадского, 82, стр. 1;
Е 3ФГБОУВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России;
5 Россия, 400131 Волгоград, площадь Павших Борцов, 1;
в 4ГБУ«Волгоградский медицинский научный центр»; Россия, 400131 Волгоград, площадь Павших Борцов, 1
см
см Контакты: Николай Александрович Авксентьев na@nifi.ru
см
Введение. Рак предстательной железы относится к числу наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин. До недавнего времени основным методом лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (нмКРРПЖ) являлось продолжение начатой ранее гормональной терапии. Энзалутамид — антиандроген 2-го поколения, показанный для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ) независимо от наличия метастазов, который позволяет существенно увеличить выживаемость без метастазов у пациентов с нмКРРПЖ по сравнению с андро-ген-депривационной терапией (АДТ).
Цель исследования — оценить инкрементальное соотношение «затраты—эффективность» (ICER) для энзалутамида у пациентов с нмКРРПЖ и ICER для абиратерона в 1-й линии терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ) как препаратов, включенных в перечни и применяющихся при заболеваниях из одного и того класса МКБ-10 с позиции российской системы здравоохранения.
Материалы и методы. В качестве варианта сравнения для энзалутамида были выбраны стандартные режимы АДТ для лечения нмКРРПЖ, так как это был единственный одобренный вариант лечения данного заболевания в России. Предложена марковская модель прогрессирования КРРПЖ при применении энзалутамида + АДТ (далее энзалутамид) или АДТ на основании данных исследования PROSPER. Модель была использована для расчета числа прожитых лет без прогрессирования и затрат на лечение нмКРРПЖ и КРРПЖ после прогрессирования. Период моделирования составил 5 лет с длительностью одного цикла моделирования 1 мес. В ходе анализа «затраты—эффективность» мы оценили инкрементальное соотношение «затраты/эффективность» для энзалутамида по сравнению с АДТ. В дополнение мы оценили ICER для абиратерона + АДТ и преднизолон (далее абиратерон) по сравнению с АДТ + преднизолон в 1-й линии терапии мКРРПЖ в качестве ориентира. При этом в обоих случаях в качестве критерия эффективности использовали время жизни до прогрессирования заболевания за период 5лет.
Результаты. Согласно результатам марковского моделирования среднее время предстоящей жизни без метастатического прогрессирования за период 5 лет при использовании энзалутамида составило 3,12 года по сравнению с 1,79 года при применении АДТ. При терапии энзалутамидом средние расходы составляют 7989475,8руб. на 1 пациента за 5лет, что на 5 716983,5руб. выше, чем при использовании АДТ (2272492,3руб.). Стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при применении энзалутамида для лечения нмКРРПЖ по сравнению с АДТ составляет 4307136,3 руб. Стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при применении абиратерона для лечения мКРРПЖ по сравнению с преднизолоном составляет 6191 617,4 руб. Заключение. В условиях российской системы здравоохранения ICER для энзалутамида для лечения нмКРРПЖ составило 4 307136,3руб., для абиратерона для лечения мКРРПЖ — 6191 617,4руб.
Ключевые слова: рак предстательной железы, энзалутамид, фармакоэкономический анализ, анализ «затраты—эффективность»
Для цитирования: Авксентьев Н.А.., Фролов М.Ю., Макарова Ю.В. Фармакоэкономическое исследование применения препарата энзалутамид у больных неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Онкоурология 2020;16(2): 82-96.
DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-2-82-96
с-)]
Pharmacoeconomic aspects of using enzalutamide for treatment of patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer
N.A. Avxentyev1,2, M. Yu. Frolov3,4, Yu. V. Makarova1
BY 4.0
Research Institute of Finance; Build 2, 3Nastas'inskiy Pereulok, Moscow 127006, Russia; 2Institute of Social Analysis and Prognosis, Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration;
Build. 1, 82 Vernadskogo Prospekt, Moscow 119571, Russia; 3Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Pavshikh Bortsov Ploshchad', Volgograd 400131, Russia; 4Volgograd Medical Scientific Center; 1 Pavshikh Bortsov Ploshchad', Volgograd 400131, Russia
cv a
JN CV
CS
Background. Prostate cancer is one of the most common malignant diseases among men. Until recently, the most common treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) in Russia was to continue previously started hormonal therapy. Enzalutamide is a second-generation anti-androgen indicatedfor treatment of CRPC, regardless of a patient's metastatic status, which significantly increases e metastasis-free survival in nmCRPC compared with androgen deprivation therapy (ADT). S3
Objective: tto evaluate the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of enzalutamide use in patients with nmCRPC and the ICER of abi- BC raterone as the first-line therapy for mCRPC from the Russian healthcare system perspective. u
Materials and methods. Standard ADT regimens for nmCRPC were used as a comparator as it was the only approved treatment for nmCRPC eg in Russia. We proposed a Markov model of CRPC progression on enzalutamide plus ADT (hereinafter enzalutamide) or ADT based on PROSPER trial data. Model was used to calculate progression-free life years and costs of nmCRPC and post-progression CRPC treatment. Simulation m period was 5 years with one cycle of 1 month. In the "cost—effectiveness" analysis, we calculated enzalutamide ICER compared to ADT. ^ In addition, we calculated ICER for abiraterone plus ADT and prednisolone (hereinafter abiraterone) vs ADT+prednisolone in the first-line £ therapy of metastatic CRPC (mCRPC) as a benchmark. In both cases, time to disease progression over a 5-year period was used as an efficacy criteria. g Results. According to the Markov model, progression-free life-years gained for enzalutamide were 3.12 years compared to 1.79 for ADT JN within a 5-year period. The average enzalutamide therapy costs were 7,989,475.8 rubles/1 patient for 5 years, which were 5,716,983.5rubles higher than when using ADT (2,272,492.3 rubles). ICER for enzalutamide (vs ADT) was 4,307,136.3 rubles per one progression-free life-year gained. ICER for abiraterone in the first line of mCRPC treatment (vs ADT + prednisolone) was 6,191,617.4 rubles per one progression-free life-year gained.
Conclusion. In the Russian healthcare system, ICER for enzalutamide in nmCRPC was 4,307,136.3 rubles and the ICER for abiraterone in mCRPC was 6,191,617.4 rubles.
Key words:prostate cancer, enzalutamide, pharmacoeconomic analysis, "cost—effectiveness" analysis
For citation: Avxentyev N.A., Frolov M. Yu., Makarova Yu. V. Pharmacoeconomic aspects of using enzalutamide for treatment of patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2020;16(2):82—96. (In Russ.).
сч
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) — злокачественное новообразование, возникающее из эпителия желез предстательной железы. РПЖ относится к числу наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин: ежегодно в мире диагностируют около 1,6 млн новых случаев данной патологии, для около 366 тыс. мужчин ежегодно РПЖ является причиной смерти [1]. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужского населения России в 2018 г. РПЖ занимал 2-е место — 14,9 % (после 16,9 % для рака трахеи, бронхов и легкого). Всего в 2018 г. было выявлено 42 518 новых случаев РПЖ, что на 4,3 % выше показателей 2017 г., при этом рост числа новых случаев выявления всех злокачественных новообразований составил только 1,5 % [2]. В структуре смертности мужского населения России от злокачественных новообразований в 2018 г. РПЖ занимал 3-е место — 13 007 случаев (после 41 501 случая смерти от рака трахеи, бронхов, легкого и 16 572 случаев смерти от рака желудка) [2].
Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который
блокирует несколько этапов сигнального пути андро-генных рецепторов. Препарат применяют 1 раз в день, перорально, в суточной дозе 160 мг. В России энзалутамид показан для лечения кастрационно-резистент-ного рака предстательной железы (КРРПЖ) независимо от наличия метастазов [3]. Препарат зарегистрирован в России, включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и в отечественных клинических рекомендациях показан для лечения метастатического и неметастатического КРРПЖ (мКРРПЖ и нмКРРПЖ соответственно) [1].
В настоящее время имеются опубликованные результаты фармакоэкономической оценки применения энзалутамида для лечения мКРРПЖ в России как в 1-й [4—6], так и во 2-й [7, 8] линии терапии. Фарма-коэкономический анализ использования данного препарата для лечения нмКРРПЖ в России ранее не проводился.
Цель исследования — оценить инкрементальное соотношение «затраты—эффективность» (ICER) для энзалутамида у пациентов с нмКРРПЖ и ICER для абиратерона в 1-й линии терапии пациентов с мКРРПЖ как препаратов, включенных в перечни и применяющихся при заболеваниях из одного и того же класса МКБ-10 с позиции российской системы здравоохранения.
cv а сч
CV CS
и
■st ы
CV
а
pj
сч
Материалы и методы
Математическая модель исследования
В целях проведения фармакоэкономического анализа была разработана неоднородная марковская модель применения следующих вариантов терапии нмКРРПЖ:
♦ энзалутамид (160 мг 1 раз в день) в сочетании со стандартной андроген-депривационной терапией (АДТ) в режимах применения, описанных ниже (далее — вариант «энзалутамид»);
♦ стандартная АДТ (далее — вариант «АДТ»), включающая следующие варианты лечения:
— гозерелин подкожно 3,6 мг 1 раз в 28 дней или 10,8 мг подкожно 1 раз в 3 мес,
— трипотрелин внутримышечно 3,75 мг 1 раз в 28 дней или 11,25 мг 1 раз в 3 мес,
— лейпрорелин внутримышечно или подкожно 7,5 мг 1 раз в 28 дней, или 22,5 мг 1 раз в 3 мес, или 45 мг 1 раз в 6 мес,
— бусерелин внутримышечно 3,75 мг 1 раз в 28 дней,
— дегареликс подкожно 240 мг в 1-й месяц, далее 80 мг ежемесячно.
Во всех случаях также предполагалось применение флутамида (перорально 250 мг 3 раза в сутки ежедневно) или бикалутамида (перорально 50 мг 1 раз в сутки ежедневно). Таким образом, всего было рассмотрено 18 альтернативных схем АДТ. Все указанные варианты АДТ предполагались равновероятными (каждая схема в 5,6 % случаях). Режим применения препаратов АДТ соответствует отечественным клиническим рекомендациям [1]*.
Период моделирования составил 5 лет с длительностью одного цикла моделирования 1 мес, так как к окончанию данного периода в обеих группах лечения более 70 % пациентов имели прогрессирование. Состояния, в которых последовательно могут находиться пациенты, представлены на рис. 1.
Все пациенты изначально находятся в состоянии «стабильная фаза», где в зависимости от варианта лечения осуществляется терапия энзалутамидом + АДТ или АДТ. В каждом последующем цикле модели пациенты могут остаться в данном состоянии, перейти к 1-й линии терапии мКРРПЖ доцетакселом (состояние «доцетаксел 1») или абиратероном (состояние «абиратерон 1»).
Во 2-й линии терапии предполагается применение абиратерона, доцетаксела или кабазитаксела в зависимости от 1-й линии терапии. Кроме этого, у части пациентов 2-я линия терапии в модели не проводится (такие пациенты сразу попадают в состояние «паллиатив»).
В 3-й линии терапии в модели возможно применение только 1 лекарственного препарата — кабази-
таксела, однако после завершения 2-й линии терапии часть пациентов напрямую попадают в состояние «паллиатив».
Распределение пациентов между последующими вариантами терапии в модели не зависело от тактики лечения нмКРРПЖ и было определено на основе данных реальной клинической практики лечения больных мКРРПЖ в России [9]. Например, для распределения пациентов, выходящих из состояния «стабильная фаза», между состояниями «абиратерон 1» и «доцетаксел 1» было учтено, что доцетаксел в 1-й линии терапии мКРРПЖ получали 239 из 321 пациента в регистре, абиратерон — 48 из 321. Таким образом, если рассматривать только 2 варианта терапии 1-й линии (абиратерон и доцетаксел), 1-й получают 16,7 % (48 из 287) пациентов, 2-й — 83,3 % (239 из 287). По данным регистра 2-ю линию терапии планировалось провести 135 (42,1 %) из 321 пациента, следовательно, оставшиеся 57,9 % получали паллиативное лечение. Предполагалось, что охват
83,3 %
57,9 %
Стабильная фаза / Stable phase
16,7 %
Доцетаксел 1-я линия /
Docetaxel 1st line
18,4 %
23,7 %
Абиратерон 2-я линия /
Abiraterone 2nd line
57,9 %
42,1 %
Абиратерон 1-я линия /
Abiraterone 1st line
42,1 %
42,1 %
\t \i
57,9 %
Доцетаксел 2-я линия /
Docetaxel 2nd line
57,9 %
Кабазитаксел / Cabazitaxel
Паллиатив / Palliative
Рис. 1. Модель последовательности лечения, использованная для построения марковской модели прогрессирования неметастатического кастрационно-резистентногорака предстательной железы (составлена на основе данных [9])
Fig. 1. Treatment flow diagram used for Markov model of non-metastatic castration-resistant prostate cancer progression (based on data [9])
"Назначение флутамида и бикалутамида современными клиническими рекомендациями [1] не предусмотрено, однако их применение было рекомендовано в предыдущей версии от 2018 г. [11] и, по экспертному мнению, остается распространенной практикой в России.
3-й линией терапии является таким же. Полная информация о частоте применения каждого из рассматриваемых подходов к терапии мКРРПЖ при окончании каждого варианта предшествующего лечения, которая была учтена в модели, представлена на рис. 1.
Возможность летального исхода в модели реализована только в состоянии «паллиатив».
Оценка вероятностей выхода из состояний модели
В рамках основного клинического исследования III фазы по оценке эффективности и безопасности применения энзалутамида для терапии нмКРРПЖ — PROSPER [10] — оценивалась выживаемость без метастазов, определяемая как время от рандомизации до радиографического прогрессирования или смерти. В исследование был включен 1401 пациент с нмКРРПЖ с временем удвоения простатического специфического антигена <10 мес и уровнем простатического специфического антигена >2 нг/мл при скрининге. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы энзалутамида 160 мг и плацебо. Результаты исследования показали, что энзалутамид статистически достоверно снижал риск метастазирования или смерти по сравнению с плацебо с отношением рисков (ОР) 0,29 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,24-0,35). В настоящем фармакоэкономическом исследовании эффективность плацебо + АДТ была принята равной АДТ.
Моделирование вероятности выхода пациентов из состояния «стабильная фаза» осуществляли на основе выживаемости без метастазов в соответствующей группе пациентов в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) PROSPER [10] с использованием обобщенного гамма-распределения, которое было выбрано на основании AIC.
Вероятности выхода из последующих вариантов лечения не зависели от предшествующей терапии. За исключением вероятности выхода из паллиативного лечения такие вероятности рассчитывали на основе данных соответствующих РКИ о медианной длительности терапии с использованием рассматриваемых препаратов для лечения мКРРПЖ. При этом предполагалось, что время терапии подчиняется экспоненциальному распределению*. Например, вероятность выхода из состояния «доцетаксел 1» или «доцетаксел 2» в течение 1 цикла модели оценивали на основании медианной длительности лечения доцетакселом, определенной в РКИ TAX237 [12] — 9,5 циклов, что эквивалентно 7,125 мес. Таким образом, параметр данного экспоненциального распределения может быть оценен по формуле:
I = -
ln2
7,125
■ = 0,097.
Для моделирования вероятности прекращения терапии абиратероном использовали медиану длительности терапии этим препаратом в 1-й линии (для состояния «абиратерон 1») по данным РКИ COU-AA-302 [13] — 13,8 мес; и во 2-й линии (для состояния «абиратерон 2») по данным РКИ COU-AA-301 - 8 мес [14]. Для моделирования вероятности прекращения терапии кабазитакселом использовали медиану числа циклов терапии в РКИ TROPIC [15] — 6 циклов, что эквивалентно 4,5 мес.
Вероятность смерти из состояния «паллиатив» оценивали на основании данных по общей выживаемости пациентов в контрольной группе в РКИ TROPIC [15]. Экстраполяцию данных выполняли с помощью обобщенного гамма-распределения.
Учитываемые затраты
Учет затрат осуществляли с позиции российской системы здравоохранения в 2020 г. и в расчете на 1 пациента. Все затраты дисконтировали по ставке 5 % годовых.
Расходы на основную лекарственную терапию (энза-лутамид, препараты АДТ, абиратерон, доцетаксел, каба-зитаксел). Режимы применения лекарственных препаратов при нмКРРПЖ соответствовали указанным выше в разделе «Математическая модель исследования». Мы допускали, что все пациенты получают терапию до прогрессирования заболевания. Длительность лекарственной терапии в базовом варианте модели предполагалась равной выживаемости без метастазов при использовании соответствующего варианта сравнения.
Режим применения других лекарственных препаратов для лечения мКРРПЖ, использованный в модели, соответствует клиническим рекомендациям [1]: для абиратерона — 1000 мг/сут, для доцетаксела — 75 мг/м2 1 раз в 21 день, для кабазитаксела — 25 мг/м2 1 раз в 21 день (во всех указанных случаях в комбинации с преднизолоном 5 мг 2 раза в сутки).
Цены лекарственных препаратов, использованные для расчетов, представлены в табл. 1. Цены корректировали на налог на добавленную стоимость 10 %.
Учет расходов на лекарственную терапию доцетак-селом и кабазитакселом осуществляли в соответствии с методическими рекомендациями по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного страхования на 2020 г. [16]: ♦ коэффициент затратоемкости для проведения
химиотерапии доцетакселом в режиме 75 мг / м2
CV а
JN CV
CS
U
в* U
CV а
JN
СЧ
*Важным свойством распределения является то, что вероятность исхода в нем не зависит от времени пребывания в состоянии модели. Это позволяет использовать данное распределение для определения вероятности выхода из состояния, в котором различные когорты пациентов пребывают разное количество времени.
Таблица 1. Цены на основные лекарственные препараты Table 1. Prices for the most used medications
Упаковка
cv a
JN CV
CS
U
u
cv a
JN
СЧ
Международное непатентованное наименование
International nonproprietary name
Цена (без НДС), руб
Price (without VAT), rubles
Package
Источник
Энзалутамид Enzalutamide 155 740,00 40 мг № 112 40 mg No. 112
Гозерелин Goserelin 3367,47 3,6 мг № 1 3.6 mg No. 1
Трипторелин Triptorelin 6852,02 3,75 мг № 1 3.75 mg No. 1
Лейпрорелин Leuprorelin 5668,74 3,75 мг № 1 3.75 mg No. 1
Бусерелин Buserelin 3399,38 3,75 мг № 1 3.75 mg No. 1
Дегареликс Degarelix 6420,26 80 мг № 1 80 mg No. 1
Бикалутамид Bicalutamide 1330,19 50 мг № 28 50 mg No. 28
Флутамид Flutamide 316,00 250 мг № 20 250 mg No. 20
Абиратерон Abiraterone 179 700,00 250 мг № 120 250 mg No. 120
Преднизолон Prednisone 92,96 30 мг/мл № 10 30 mg/ml No. 10
Медиана зарегистрированных в ГРЛС цен* Median SRMR price*
*Для всех препаратов для определения цены указанной упаковки была рассчитана медиана зарегистрированных в ГРЛС цен в расчете на 1 мг активного вещества для всех релевантных форм выпуска (дублирующие и неактуальные записи из анализа исключали), которая затем была умножена на количество активного вещества, содержащегося в указанной в соответствующем столбце упаковке.
Примечание. НДС — налог на добавленную стоимость; ГРЛС — Государственный реестр лекарственных средств. *To determine the price of the indicated package for each medication we calculated median SRMR price per 1 mg of active substance for all relevant drug forms (duplicate and irrelevant entries were excluded from the analysis). It was then multiplied by the amount of active substance containing in the package indicated in the corresponding column.
Note. VAT — value added tax; SRMR — State Register of Medicinal Remedies.
1 раз в 3 нед в случае госпитализации в дневной стационар (ДС) составляет 3,34, в круглосуточный стационар (КС) — 2,42;
♦ коэффициент затратоемкости для проведения химиотерапии кабазитакселом в режиме 25 мг/м2 1 раз в 3 нед в случае госпитализации в ДС составляет 15,87, в КС - 8,91.
При этом предполагалась равная вероятность госпитализации как в ДС, так и в КС. В качестве базовых ставок стоимости оказания медицинской помощи в условиях ДС и КС были использованы соответствующие финансовые нормативы затрат, предусмотренные Программой государственных гарантий (ПГГ) бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2020 г. [17], с дополнительными поправочными коэффициентами, отражающими нижние уровни базовых ставок (средние стоимости законченного случая лечения в условиях ДС и КС, включенных в клинико-статистические группы):
♦ скорректированный на 60 % норматив 20 454,4 руб. для ДС (12 272,64 руб.);
• скорректированный на 65 % норматив 34 713,7 руб.
для КС (22 563,91 руб.).
Расходы на лечение наиболее распространенных и дорогостоящих нежелательных явлений III степени тяжести и выше. Затраты на лечение нежелательных явлений (НЯ) при лечении нмКРРПЖ учитывали только в части наиболее дорогостоящих и часто встречающихся НЯ III степени тяжести и выше, возникающих на фоне терапии доцетакселом и кабазитакселом (табл. 2).
Предполагалось, что коррекция НЯ может осуществляться с равной вероятностью в условиях ДС и КС. Для определения стоимости коррекции НЯ использовали коэффициенты затратоемкости, предусмотренные методическими рекомендациями по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования на 2020 г. [17] (табл. 3).
Указанные коэффициенты затратоемкости были умножены на соответствующие базовые ставки госпитализации в КС и ДС, рассчитанные выше.
Таблица 2. Частота возникновения учитываемых в модели нежелательных явлений III—IVстепеней тяжести на фоне терапии доцетакселом и кабазитакселом, %
Table 2. Frequency ofgrade III—IV adverse events taken into account in the model during docetaxel and cabazitaxel therapy, %
Нежелательное явление Доцетаксел Кабазитаксел
Adverse event Cabazitaxel
Нейтропения Neutropenia 32 82
Анемия Anemia 5 11
Тромбоцитопения Thrombocytopenia 1 4
Лейкоцитопения Leukocytopenia 0 68
Фебрильная нейтропения Febrile neutropenia 3 8
Источник Source [12] [15]
Таблица 3. Коэффициенты затратоемкости госпитализаций для лечения нежелательных явлений III—IV степеней тяжести Table 3. Service intensity weight to treat III—IV grade adverse events
Коэффициент затратоемкости we
Клинико-статисти-ческая группа
Нежелательное явление Adverse event Дневной стационар Круглосуточный стационар Дневной стационар Круглосуточный стационар patient treatment facility
Анемия Anemia 0,91 0,94 ds05.001 st05.001
Нейтропения Neutropenia 0,91 1,09 ds05.001 st05.004
Фебрильная нейтропения Febrile 0,91 2,93 ds05.001 st19.037
neutropenia
Тромбоцито-пения Thrombocyto-penia 2,41 4,50 ds05.002 st05.003
Лейкоцито-пения Leukocytopenia 0,91 1,09 ds05.001 st05.004
Итоговую стоимость лечения 1 случая НЯ Ш—1У степеней тяжести рассчитывали как произведение со-
Таблица 4. Оценка затрат на лечение нежелательных явлений III—IV степеней тяжести на разных стадиях модели (расчеты авторов), руб.
Table 4. Estimated expenses at different model stages to treat III—IV grade adverse events (authors' calculations), rubles
Нежелательное явление Доцетаксел Кабазитаксел
Adverse event Cabazitaxel
Нейтропения Neutropenia 1105 4465
Анемия Anemia 107 371
Тромбоцитопения Thrombocytopenia 82 519
Лейкоцитопения Leukocytopenia 0 3717
Фебрильная нейтропения Febrile neutropenia 278 1175
Итого Total 1571 10247
cv a
JN CV
CS
U
u
cv a
JN
СЧ
ответствующей базовой ставки госпитализации на соответствующий коэффициент затратоемкости, приведенный в табл. 3. При этом в силу равновероятности госпитализации по каждому из НЯ в условиях ДС или КС полученные значения дополнительно умножали на 0,5. Далее рассчитанные стоимости госпитализации для каждого вида НЯ умножали на частоту возникновения данного НЯ для соответствующего варианта терапии (см. табл. 2).
На следующем этапе полученная взвешенная стоимость лечения НЯ в расчете на 1 пациента была разделена на медиану длительности лечения: 7,125 мес при терапии доцетакселом [12] и 4,5 мес при терапии кабазитакселом [15].
Расходы на лечение НЯ в пересчете на 1 мес терапии (табл. 4) каждый цикл модели начисляли на всех пациентов, находящихся в соответствующем состоянии.
Расходы на прочие лекарственные препараты. К прочим расходам на лекарственные препараты, учитываемым в модели, относятся затраты на терапию костных метастазов, купирование болевого синдрома, необходимые при терапии доцетакселом, кабазитакселом и в состоянии «паллиатив».
Для терапии костных метастазов в 90 % случаев пациенты получают золедроновую кислоту в режиме 4 мг 1 раз в 3 нед, в 10 % случаев — деносумаб в режиме 120 мг 1 раз в 4 нед.
Для купирования болевого синдрома при терапии доцетакселом предполагается назначение препарата трамадол (в 100 % случаев) по 400 мг/сут, длительно; при лечении кабазитакселом — морфин (в 90 % случаев) или трамадол (в 10 % случаев), режим применения обоих лекарственных средств — по 400 мг / сут,
Таблица 5. Цены на прочие лекарственные препараты Table 5. Prices for other medications
cv a
<N CV
CS
U
ex и
cv a
<N
СЧ
Международное непатен ^^^^^^^^^Mional not
Золедроновая кислота Zoledronic acid
Трамадол Tramadol
Морфин Morphine
Деносумаб Denosumab
нное наименование
Цена (без НДС), руб.
Price (without VAT), rubles
Упаковка
Package
Источник >oi
8501,54 148,78 225,83 17 800
0,8 мг/мл, 5 мл № 1 0.8 mg/ml, 5 ml No. 1
50 мг/мл, 2 мл № 10 50 mg/ml, 2 ml No. 10
10 мг № 10 10 mg No. 10
120 мг № 1 120 mg No. 1
Медиана зарегистрированных в ГРЛС цен* Median SRMR price*
*Для всех препаратов для определения цены указанной упаковки была рассчитана медиана зарегистрированных в ГРЛС цен в расчете на 1 мг активного вещества для всех релевантных форм выпуска (дублирующие и неактуальные записи из анализа исключали), которая затем была умножена на количество активного вещества, содержащегося в указанной в соответствующем столбце упаковке.
Примечание. НДС — налог на добавленную стоимость; ГРЛС — Государственный реестр лекарственных средств. *To determine the price of the indicated package for each medication we calculated median SRMR price per 1 mg of active substance for all relevant drug forms (duplicate and irrelevant entries were excluded from the analysis). It was then multiplied by the amount of active substance containing in the package indicated in the corresponding column. Note. VAT — value added tax; SRMR — State Register of Medicinal Remedies.
длительно. В состоянии «паллиатив» купирование болевого синдрома осуществляется с помощью морфина (в 100 % случаев) по 400 мг/сут, длительно.
Цены данных лекарственных препаратов, использованные для расчетов, представлены в табл. 5. Цены корректировали на налог на добавленную стоимость 10 %.
Расходы на амбулаторные посещения онколога в целях мониторинга лечения. Частота амбулаторных посещений врача больными нмКРРПЖ для мониторинга лечения согласно клиническим рекомендациям [1] составляет 1 раз в 3 мес.
Согласно инструкции по применению абирате-рона в течение первых 3 мес лечения амбулаторные посещения в целях мониторинга состояния больных необходимы каждые 2 нед, после 3 мес терапии — ежемесячно [18]. Соответственно для пациентов, получающих лечение абиратероном, частота амбулаторных посещений в течение первых 3 мес терапии была принята равной 2,17 раз в месяц, а начиная с 4-го месяца терапии — 1 раз в мес. Для пациентов, получающих терапию доцетакселом и кабазитакселом, и в состоянии «паллиатив» частота амбулаторных посещений была принята равной 3 раза в месяц [4]. Стоимость 1 амбулаторного посещения онколога в модели соответствует среднему финансовому нормативу затрат на 1 посещение с профилактическими и иными целями при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях медицинскими организациями (их структурными подразделениями) за счет средств обязательного медицинского страхования, который предусмотрен ПГГ на 2020 г., - 272,9 руб. [17].
Расходы на паллиативную помощь. В модели был проведен учет расходов на оказание паллиативной помощи в стационарных условиях. Предполагалось, что такую помощь получают 13,4 % пациентов, попадающих в стадию «паллиатив» (отношение общего числа случаев оказания паллиативной помощи в стационарных условиях онкологическим больным в 2018 г. (п = 39 362) [19] к смертности от онкологических заболеваний (п = 293 704) [2]). Величина данных расходов была рассчитана как произведение средней длительности пребывания в стационаре при оказании паллиативной медицинской помощи (10,4 дней [19]) на величину финансового норматива затрат, предусмотренного ПГГ в 2020 г., -2099,8 руб. [17].
Метод проведения анализа «затраты—эффективность»
В ходе проведения анализа «затраты-эффектив-ность» для варианта терапии «энзалутамид» было рассчитано инкрементальное соотношение «затраты/эффективность» по сравнению с вариантом «АДТ»:
ICER =
ICost5 [Effect -
где ICost5 — инкрементальные прямые медицинские расходы, связанные с применением энзалутамида по сравнению с АДТ, в расчете на 1 пациента за 5 лет; IEffect5 — показатель, отражающий инкрементальную эффективность энзалутамида + АДТ по сравнению с АДТ за 5 лет.
При этом для оценки инкрементальной эффективности использовали показатель инкрементального числа прожитых лет жизни без прогрессирования за период моделирования, так как по этому параметру в РКИ PROSPER были выявлены статистически значимые различия [10].
Кроме этого, для каждого варианта сравнения мы также рассчитали соотношение «затраты/эффективность», разделив прямые медицинские расходы на среднее число лет жизни без прогрессирования.
Для проверки устойчивости полученных результатов проведен однофакторный анализ чувствительности, в рамках которого оценивали изменение инкрементального соотношения «затраты/эффективность» для энзалутамида + АДТ по сравнению с АДТ с использованием критерия эффективности: число лет жизни без прогрессирования за период моделирования. Параметры, изменение которых оценивали в ходе анализа чувствительности, а также диапазон их колебаний представлены в разделе «Обсуждение».
Энзалутамид является единственным препаратом в своем классе, показанным в отечественных клинических рекомендациях [1] для лечения нмКРРПЖ, и нет аналогичных лекарственных препаратов в перечне ЖНВЛП, которые могут применяться для лечения рассматриваемого заболевания. При этом согласно Правилам формирования перечней [20]: «инкрементный показатель «затраты/эффективность» для предлагаемого препарата сравнивается с инкрементным показателем «затраты/эффективность» для лекарственных препаратов, включенных в перечни и применяющихся при заболеваниях из того же класса Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем. Сравниваются инкрементные показатели «затраты/эффективность», рассчитанные на одинаковый клинический эффект (достижение вы-
здоровления, ремиссии, год сохраненной жизни, год сохраненной качественной жизни и др.)».
В отечественных клинических рекомендациях [1] для лечения мКРРПЖ предусмотрено применение ингибитора биосинтеза андрогенов — абиратерона, входящего в перечень ЖНВЛП. С учетом близости рассматриваемых клинических ситуаций — нмКРРПЖ и мКРРПЖ — для расчета «референтного» соотношения «затраты/эффективность» мы провели исследование клинико-экономической эффективности применения абиратерона в 1-й линии терапии мКРРПЖ.
Прямое сравнение абиратерона + преднизолона с монотерапией преднизолоном для лечения мКРРПЖ в 1-й линии было проведено в РКИ С0и-АА-З02 [13, 21, 22], в котором показано, что добавление абирате-рона к преднизолону позволяет статически значимо увеличить выживаемость без прогрессирования (ОР 0,52; 95 % ДИ 0,45-0,61).
Это позволяет провести расчет инкрементального показателя «затраты/эффективность» для применения абиратерона + преднизолона по сравнению с предни-золоном с использованием в качестве инкрементального эффекта разницы во времени до наступления радиографического прогрессирования, а в качестве инкрементальных расходов - разницы в прямых медицинских расходах в расчете на 1 пациента за 5 лет. Отметим, что в таком случае данный показатель будет рассчитан на тот же клинический эффект (среднее число лет жизни без прогрессирования за период 5 лет), как и в случае проведения анализа «затраты-эффективность» при применении энзалутамида + АДТ по сравнению с АДТ для лечения нмКРРПЖ.
Методика моделирования, а также перечень учитываемых медицинских расходов в данной части исследования соответствовали предложенным ранее для случая применения энзалутамида для лечения
CV а
JN CV
ев
u et
U
CV а
JN
СЧ
Рис. 2. Марковская модель прогрессирования метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (составлена на основе данных [9])
Fig. 2. Markov model of metastatic castration-resistant prostate cancer progression (based on data [9])
cv а сч
CV
ев
u
в* U
CV а
jn
сч
нмКРРПЖ. Структура модели для мКРРПЖ соответствовала предложенной ранее и представлена на рис. 2. По аналогии с предыдущей моделью в состоянии «стабильная фаза» предполагается применение вариантов сравнения: абиратерона (1000 мг/сут) + преднизолона (10 мг/сут) или преднизолона (10 мг/сут).
Основным отличием модели является использование в этой части исследования данных о выживаемости без радиографического прогрессирования при применении абиратерона + преднизолона или преднизолона из исследования С0и-АА-302 [13, 21].
Результаты
Согласно полученным результатам терапия энза-лутамидом позволяет добиться большего количества прожитых лет без прогрессирования за период моделирования: 3,12 года по сравнению с 1,79 года при применении АДТ.
Результаты оценки прямых медицинских расходов в расчете на 1 пациента при использовании сравниваемых вариантов терапии представлены в табл. 6. При применении энзалутамида расходы составляют 7 989475,8 руб. на 1 пациента за 5 лет, что на 5 716 983,5 руб. выше, чем при использовании АДТ. В структуре затрат в варианте «энзалутамид» доминируют расходы на основную лекарственную терапию в состоянии «стабильная фаза», а в варианте «АДТ» - расходы на лекарственную терапию мКРРПЖ 1-й линии.
Результаты анализа «затраты-эффективность» для энзалутамида по сравнению с АДТ с использованием критерия эффективности - число лет жизни без про-грессирования за период моделирования - представлены в табл. 7. Стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при применении энзалутамида по сравнению с АДТ составляет 4 307 136,3 руб/год.
При использовании абиратерона + преднизолона у больных мКРРПЖ в 1-й линии терапии среднее число лет жизни без прогрессирования за период моделирования составило 1,84 года по сравнению с 1,06 года при монотерапии преднизолоном. При этом в первом случае средние прямые медицинские расходы в расчете на 1 пациента за 5 лет составили 5 922 075,4 руб., что на 4 799 347,6 руб. выше, чем в варианте монотерапии преднизолоном (табл. 8).
При применении абиратерона + преднизолона для лечения мКРРПЖ в 1-й линии инкрементальное соотношение «затраты/эффективность» по сравнению с монотерапией преднизолоном составило 6 191 617,4 руб. на дополнительный год сохраненной жизни без про-грессирования (табл. 9).
Обсуждение
Полученные в настоящем исследовании результаты являются в высокой степени устойчивыми к колебанию основных параметров модели (рис. 3). Наиболь-
шая вариативность инкрементального соотношения «затраты/эффективность» наблюдается при изменении цены энзалутамида, эффективности АДТ по критерию выживаемости без метастазов, а также способа моделирования выживаемости без метастазов при использовании энзалутамида. При колебании всех параметров инкрементное соотношение «затраты/эффективность» для энзалутамида оставалось ниже ориентировочного значения для абиратерона.
При интерпретации полученных результатов необходимо учитывать ограничения предложенного нами подхода. Во-первых, для моделирования вариантов лечения мКРРПЖ использовались данные регистра больных мКРРПЖ по состоянию за 2016—2018 гг. За время, прошедшее с публикации указанных данных, подходы к лечению больных в России могли измениться. Кроме этого, в опубликованных данных отсутствовала информация о 3-й линии терапии мКРРПЖ, в результате чего нами было сделано предположение о равной вероятности продолжения активного противоопухолевого лечения у больных после 1-й и 2-й линий терапии (42,1 %). Вместе с тем, как показывает проведенный анализ чувствительности полученных результатов, данные параметры оказывают лишь незначительное влияние на инкрементальное соотношение «затраты/эффективность» для применения энза-лутамида при нмКРРПЖ.
Во-вторых, в отсутствие данных о частоте назначения разных вариантов АДТ мы приняли предпосылку о равновероятном распределении пациентов между ними. В реальности это может оказаться некорректным, однако, как показал проведенный анализ чувствительности, стоимость АДТ практически не влияет на итоговый результат расчетов.
В-третьих, в исследовании предполагалось, что летальный исход может наступить только у пациентов, завершивших активное лечение, т. е. в состоянии «паллиатив». Данный подход позволяет оценить возможные различия в общей выживаемости пациентов, получающих энзалутамид + АДТ или АДТ при лечении нмКРРПЖ, которые не были установлены на момент публикации первых результатов РКИ PROSPER [10] в связи с малым периодом наблюдения. Согласно результатам моделирования по прошествии 5 лет общая выживаемость пациентов, получавших энзалутамид + АДТ для лечения нмКРРПЖ, составила 54 %, а при использовании АДТ — 28 %.
В июне 2020 г. вышло обновление результатов РКИ PROSPER, где было показано, что общая выживаемость при применении энзалутамида + АДТ статистически значимо выше, чем в контрольной группе (ОР смерти 0,73; 95 % ДИ 0,61-0,89) [23]. При этом общая выживаемость пациентов, получающих лечение энзалута-мидом + АДТ, через 5 лет составила 59 % (по сравнению с 54 % в нашей модели), а АДТ — 44 % (по сравнению
Таблица 6. Результаты оценки прямых медицинских расходов на 1 пациента за 5 лет с учетом дисконтирования (расчеты авторов), руб. Table 6. Results of assessing 5-year discounted direct medical costs per 1 patient (authors' calculations), rubles
Расход C0St Вариант 1 Вариант 2 Разница
(энзалутамид) (андроген-депривационная терапия) (вариант 1 - вариант 2)
;) | Option 2 (androgen deprivation therapy) Difference (option 1 - option 2)
Стабильная фаза Stable phase 6 637891,0 195901,3 6441989,7
Основная лекарственная терапия Main therapy 6 634 811,4 194 097,5 6 440 713,9
Амбулаторные посещения Outpatient visits 3079,6 1803,8 1275,8
1-я линия терапии мКРРПЖ First-line therapy for mCRPC 721254,3 1056 729,5 -335475,2
Основная лекарственная терапия Main therapy 631 675,0 928 641,2 -296 966,1
Терапия метастазов в костях Therapy of bone metastases 68 281,5 97 607,2 -29 325,7
Купирование болевого синдрома Pain relief 9496,0 13 574,4 -4078,4
Амбулаторные посещения Outpatient visits 4312,6 6201,1 -1888,5
Нежелательные явления Adverse events 7489,2 10 705,6 -3216,5
2-я линия терапии мКРРПЖ Second-line therapy for mCRPC 387937,2 608133,7 -220196,5
Основная лекарственная терапия Main therapy 356 610,4 559 169,7 -202 559,3
Терапия метастазов в костях Therapy of bone metastases 10 804,6 16 990,8 -6186,2
Купирование болевого синдрома Pain relief 14 140,7 21 639,0 -7498,3
Амбулаторные посещения Outpatient visits 884,3 1893,7 -1009,3
Нежелательные явления Adverse events 5497,2 8440,6 -2943,4
3-я линия терапии мКРРПЖ Third-line therapy for mCRPC 86503,8 149 617,3 -63113,6
Основная лекарственная терапия Main therapy 73 053,6 126 353,8 -53 300,2
Терапия метастазов в костях Therapy of bone metastases 3648,9 6311,1 -2662,2
Купирование болевого синдрома Pain relief 6983,1 12 078,0 -5094,9
Амбулаторные посещения Outpatient visits 208,5 360,6 -152,1
Нежелательные явления Adverse events 2609,7 4513,8 -1904,1
Паллиативное лечение Palliative care 155889,5 262110,4 -37931,6
Лечение в стационаре Inpatient treatment 9442,7 15 876,8 -6434,1
Терапия метастазов в костях Therapy of bone metastases 46 225,7 77 723,3 -31 497,5
Купирование болевого синдрома Pain relief 97 579,7 164 069,1 -66 489,4
Амбулаторные посещения Outpatient visits 2641,4 4441,3 -1799,8
Всего Total 7989475,8 2272 492,3 5 716983,5
cv a
JN CV
CS
U
u
cv a
JN
СЧ
Примечание. мКРРПЖ — метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Note. mCRPR - metastatic castration-resistant prostate cancer.
cv а
JN CV
ев
u et
U
CV а
jn
сч
Таблица 7. Результаты анализа «затраты—эффективность» для применения энзалутамида для лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы по сравнению с андроген-депривационной терапией; критерий эффективности — число лет жизни без прогрессирования за период моделирования (расчеты авторов)
Table 7. "Cost—effectiveness" analysis of enzalutamide use to treat non-metastatic castration-resistant prostate cancer compared with androgen-deprivation therapy; efficacy criteria — number of life years without progression during the modeling period (authors' calculations)
Показатель Энзалутамид Андроген-депривационная терапия
Дисконтированные затраты, руб/чел Discounted costs, rubles/person 7 989 475,8 2 272 492,3
Число прожитых лет без прогрессирования Progression-free life-years gained 3,12 1,79
Соотношение «затраты/эффективность», руб/год сохраненной жизни без прогрессирования "Cost/effectiveness" ratio, rubles/progression-free life-years gained 2564429,1 1270847,6
Инкрементальные затраты, руб/чел Incremental costs, rubles/person 5 716 983,5
Инкрементальная продолжительность жизни без прогрессирования, лет Incremental life expectancy without progression, years 1,33
Инкрементальное соотношение «затраты/эффективность», руб/дополнительный год сохраненной жизни без прогрессирования Incremental "cost/effectiveness" ratio, rubles/additional progression-free life-year gained 4307136,3
Таблица 8. Результаты оценки прямых медицинских расходов на 1 пациента за 5 лет с учетом дисконтирования (расчеты авторов), руб. Table 8. Assessment of 5-year discounted direct medical costs per 1 patient (authors' calculations), rubles
Расход Cost Вариант 1 (абиратерон + преднизолон) Вариант 2 (преднизолон) Option 2 (prednisone) ) Разница (вариант 1 — вариант 2)
Difference (option 1 - option 2)
Стабильная фаза Stable phase 4 977429,9 6429,1 4971000,8
Основная лекарственная терапия Main therapy 4 969 727,8 1770,9 4 967 956,9
Амбулаторные посещения Outpatient visits 7702,1 4658,2 3043,9
Доцетаксел (прогрессирование 1) Docetaxel (progression 1) 305369,7 348902,3 -43 532,6
Лекарственная терапия Drug therapy 240 434,9 274 710,7 -34 275,7
Терапия метастазов в костях Therapy of bone metastases 49 724,3 56 812,9 -7088,6
Купирование болевого синдрома Pain relief 6915,2 7901,1 -985,8
Амбулаторные посещения Outpatient visits 2841,4 3246,4 -405,1
Нежелательные явления Adverse events 5453,8 6231,3 -777,5
Кабазитаксел (прогрессирование 2) Cabazitaxel (progression 2) 299054,2 350 070,3 -51016,1
Окончание табл. 8 End of table 8
Вариант 1 Разница (вариант 1 — вариант 2)
Расход Cost (абиратерон + преднизолон) Вариант2(пред1шз<ш)н)
1 Option 1 (abiraterone + prednisone) ■■■■■¡¡¡¡и Difference (option 1 - option 2)
Лекарственная терапия Drug therapy 251 551,4 294 463,9 -42 912,5
Терапия метастазов в костях Therapy of bone metastases 13 753,2 16 099,4 -2346,2
Купирование болевого синдрома Pain relief 24 045,4 28 147,4 -4101,9
Амбулаторные посещения Outpatient visits 718,0 840,4 -122,5
Нежелательные явления Adverse events 8986,3 10 519,3 -1533,0
Паллиативное лечение Palliative care 340221,6 417326,1 -77104,5
Лечение в стационаре Inpatient treatment 20 045,8 24 588,8 -4543,0
Терапия метастазов в костях Therapy of bone metastases 107 416,3 131760,1 -24 343,8
Купирование болевого синдрома Pain relief 207 151,9 254 098,8 -46 946,9
Амбулаторные посещения Outpatient visits 5607,5 6878,3 -1270,8
Всего Total 5922 075,4 1122 727,8 4 799347,6
cv a
JN CV
CS
U
u
cv a
JN
СЧ
Таблица 9. Результаты анализа «затраты-эффективность» для абиратерона (расчеты авторов) Table 9. "Cost-effectiveness" analysis for abiraterone (authors' calculations)
Дисконтированные затраты, руб/чел Discounted costs, rubles/person 5922075 1 122 728
Число прожитых лет без прогрессирования Progression-free life-years gained 1,84 1,06
Соотношение «затраты/эффективность», руб/год сохраненной жизни без прогрессирования "Cost/effectiveness" ratio, rubles/progression-free life-years gained 3222 691 1 056 703
Инкрементальные затраты, руб/чел Incremental costs, rubles/person 4 799 348
Инкрементальная продолжительность жизни без прогрессирования, лет Incremental life expectancy without progression, years 0,78
Инкрементальное соотношение «затраты/эффективность», руб/дополнительный год сохраненной жизни без прогрессирования Incremental "cost/effectiveness" ratio, rubles/additional progression-free life-year gained 6191617,4
cv a
JN «V
CS
U
u
cv a
JN CJ
Цена на энзалутамид, 85-115 % / Enzalutamideprice, 85-115 %
Эффективность АДТ (MFS), 0,9-1,1* / ADT efficacy (MFS), 0.9-1.1*
Способ моделирования MFS при применении энзалутамида, Экспоненциальное - Гомперца / MFS modeling when taking enzalutamide, Exponential - Gomperz
Способ моделирования MFS при АДТ, Вейбул - обобщенное гамма / MFS modeling with ADT, Weibul - GenGamma
Эффективность энзалутамида (MFS), 0,9-1,1* / Enzalutamide efficacy (MFS), 0,9-1,1*
Доля пациентов, переходящих в состояние «паллиатив» после 1-й линии терапии, 50-70 % / Proportion of patients, becoming "palliative"after the first-line therapy, 50-70 %
Доля пациентов, переходящих к терапии абиратероном после терапии энзалутамидом, 10-30 % / Proportion of patients switching to abiraterone therapy after enzalutamide therapy, 10-30 °%
Базовая ставка госпитализации (круглосуточный стационар), руб., 65-100 % / Basic hospitalization rate (24-hour hospital), rubles, 65-100 °%
Базовая ставка госпитализации (дневной стационар), руб., 60-100 % / Basic hospitalization rate (day hospital), rubles, 60-100 °%
Длительность терапии доцетакселом, 85-115 % / Docetaxel therapy duration, 85-115 °%
Длительность терапии кабазитакселом, 85-115 % / Cabazitaxel therapy duration, 85-115 °%
Длительность терапии абиратероном в 1-й линии, 85-115 % / Abiraterone therapy duration in the first-line, 85-115 °%
Цена на АДТ, 85-115 % / ADTprice, 85-115 %
Длительность терапии абиратероном во 2-й линии, 85-115 % / Abiraterone therapy duration in the second-line, 85-115 °%
Доля пациентов, переходящих в состояние «паллиатив» после 2-й линии терапии, 50-70 % / Proportion of patients, becoming "palliative"after the second-line therapy, 50-70 °%
E
I I
залутамид En
является alutamide
атратно-э s cost-effec
ффективны
ive
м /
3500 3850 4200 4550 4900 5250 5600 5950 6300
руб.
Снижение ICER / ICER decrease Увеличение ICER / ICER increase
Рис. 3. Результаты анализа чувствительности значения инкрементального соотношения «затраты/эффективность» (ICER) для энзалутамида по сравнению с андроген-депривационной терапией (АДТ) с использованием критерия эффективности (расчеты авторов), руб/дополнительный год сохраненной жизни без метастатического прогрессирования. *Данные параметры корректируют оценку MFS путем возведения значений в каждый период модели в соответствующую степень. MFS — выживаемость без метастазов
Fig. 3. Results of sensitivity analysis of the incremental "cost/effectiveness" ratio (ICER) for enzalutamide compared with androgen deprivation therapy (ADT) using the efficacy criteria (authors' calculations), rubles/additional progression-free life-year gained. *The parameters adjust the MFS score by appropriately exponentiating values in each period of the model. MFS — metastatic free survival
Эн
с 28 % в нашей модели). Таким образом, предложенная нами модель позволила с высокой точностью спрогнозировать общую выживаемость для энзалу-тамида + АДТ, однако прогноз общей выживаемости для АДТ оказался заниженным. Это может объясняться тем, что в РКИ PROSPER значительная часть пациентов, у которых развивалась метастатическая форма КРРПЖ на фоне АДТ (36 %), получили энзалутамид в последующем лечении мКРРПЖ [23], в то время как в нашей модели назначение данного препарата на поздних стадиях заболевания не рассматривалось.
Появление новых данных о наличии статистически значимых преимуществ энзалутамида + АДТ по сравнению с АДТ для лечения нмКРРПЖ с точки зрения показателей общей выживаемости теоретически
позволяет провести анализ «затраты—эффективность» с применением данного критерия эффективности, причем в ходе такого анализа возможно использовать информацию о различиях в общей выживаемости пациентов непосредственно из РКИ PROSPER [23]. Однако такой подход может не в полной мере учитывать возможные различия между вариантами сравнения, так как часть положительного эффекта от применения энзалутамида для лечения нмКРРПЖ будет «скрыта» из-за кроссовера у пациентов в контрольной группе РКИ PROSPER [23] после прогрессирования заболевания до метастатической формы.
Заключение
♦ Применение энзалутамида в комбинации с АДТ позволяет статистически значимо увеличить
выживаемость без метастазов у больных нмКРРПЖ по сравнению с АДТ (ОР 0,29; 95 % ДИ 0,24-0,35). При этом согласно результатам математического моделирования среднее время предстоящей жизни без метастатического прогрессирования за период 5 лет при использовании энзалутамида + АДТ составляет 3,12 года по сравнению с 1,79 года при применении АДТ.
Средние расходы в расчете на 1 пациента при терапии энзалутамидом + АДТ составляют 7 989475,8 руб.
за 5 лет, что на 5 716 983,5 руб. выше, чем при применении АДТ (2 272 492,3 руб.). Стоимость дополнительного года жизни без про-грессирования при применении энзалутамида для лечения нмКРРПЖ по сравнению с АДТ составляет 4 307 136,3 руб.
Стоимость дополнительного года жизни без про-грессирования при применении абиратерона для лечения мКРРПЖ по сравнению с преднизолоном составляет 6 191 617,4 руб.
CV а
JN CV
CS
U
et
U
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Клинические рекомендации «Рак предстательной железы», 2020. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ recomend/99 (дата обращения 06.06.2020). [Clinical guidelines "Prostate Cancer", 2020. Available at: http://cr. rosminzdrav.ru/#!/recomend/99 (accessed 06.06.2020). (In Russ.)].
2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Sta-rinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsen - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2019. 250 p. (In Russ.)].
3. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Кстанди. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. Доступно по: https://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_,v2. aspx?routingGuid=ad4df474-6f20-4a18-8da9-cf01572a3b4b&t= (дата обращения 14.02.2020). [Instructions for Xtandi medical use. The State Register
of Medicinal Remedies of the Ministry of Health of the Russian Federation. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_,v2.aspx?routingGuid= ad4df474-6f20-4a18-8da9-cf01572a3b4b&t= (accessed 02.14.2020). (In Russ.)].
4. Авксентьев Н.А., Фролов М.Ю., Макаров А.С. Фармакоэкономическое исследование препарата энзалутамид у больных кастрационно-резистент-ным раком предстательной железы, ранее не получавших химиотерапию. Онкоурология 2017;13(3):76-86.
DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-3-76-86. [Avxentyev N.A., Frolov M.Yu., Makarov A.S. Pharmacoeconomic analysis of enzalutamide and abiraterone
for treatment. Onkourologiya = Cancer Urology 2017;13(3):76-86. (In Russ.)].
5. Авксентьев Н.А., Фролов М.Ю., Макарова Ю.В. Фармакоэкономиче-ские аспекты применения энзалутамида и абиратерона для лечения больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее
не получавших химиотерапию. Онкоурология 2019;15(2):86-99. DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-2-86-99. [Avxentyev N.A., Frolov M.Yu., Makarova Yu.V. Pharmacoeconomic aspects of using enzalutamide and abiraterone for treatment of chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(2):86-99. (In Russ.)].
6. Авксентьев Н.А., Макаров А.С., Фролов М.Ю. Калькулятор прямых медицинских расходов, связанных с применением энзалутамида или абиратерона у больных метастатическим кастрацион-но-резистентным раком предстательной железы, ранее не получавших химиотерапию. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармако-эпидемиология 2018;11(4):16—27. [Avksentiev N.A., Makarov A.S.,
Frolov M.Yu. Calculator of direct medical expenses associated with enzalutamide or abiraterone use in patients with meta-static castration-resistant prostate cancer who have not previously received chemotherapy. Pharmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya = Pharmacoeco-nomics. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology 2018;11(4):16-27. (In Russ.)].
7. Мазин П.В., Мазина Н.К. Сравнительный фармакоэкономический анализ применения энзалутамида, абирате-рона и кабазитаксела при лечении кас-трационно-резистентного рака предстательной железы, прогрессирующего на фоне применения доцетаксела. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпиде-миология 2017;10(3):12-21.
[Mazin P.V., Mazina N.K. Comparative pharmacoeconomic analysis of using enzalutamide, abiraterone and cabazitaxel in postdocetaxel castration-resistant prostate cancer patients. Farmaekonomika. Sovremennaya farmaekonomika i farmako-epidemiologiya = Pharmaeconomics. Modern pharmaeconomics and Pharmacoepidemiology 2017;10(3):12-21. (In Russ.)].
8. Авксентьев Н.А., Деркач Е.В., Макаров А.С. Фармакоэкономическое исследование применения энзалутамида, абиратерона и кабазитаксела после химиотерапии у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Медицинские технологии. Оценка и выбор 2018;33(3):62-74. [Avxentyev N.A., Derkach E.V., Makarov A.S. Pharmacoeconomic evaluation of enzalutamide, abiraterone and cabazitaxel
for the treatment of post-chemotherapy patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Meditsinskie tekhnologii. Otsenka i vybor = Medical Technologies. Assessment and Choice 2018;33(3):62-74. (In Russ.)].
9. Карякин О.Б., Каприн А.Д., Иванов С.А. Национальный регистр системной терапии пациентов с метастатическим кастрационно-резистент-ным раком предстательной железы
в Российской Федерации. Онкоурология 2019;15(3):78-88. DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-3-7888. [Karyakin O.B., Kaprin A.D., Ivanov S.A. The National Registry of treatment regimens in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer in the Russian Federation. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(3):78-88. (In Russ.)].
10. Hussain M., Fizazi K., Saad F. et al. Enzalutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer.
N Engl J Med 2018;378(26):2465-74. DOI: 10.1056/NEJMoa1800536.
11. Клинические рекомендации «Рак предстательной железы», 2018. Доступно
CV а
JN
СЧ
236 с. [State of oncological care in Russia in 2018. Eds.: А^. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2019. 236 p. (In Russ.)].
20. Постановление Правительства России от 28.08.2014 № 871 (ред. от 20.11.2018) «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи». [Decree of the Government of the Russian Federation dated August 28, 2014 No. 871 (as amended on November 20, 2018) "On approval of the Rules for the formation of lists of medicines for medical use and the minimum range of medicines needed for medical care". (In Russ.)].
21. Ryan C.J., Smith M.R., Fizazi K. et al. Abiraterone acetate plus prednisolone versus placebo plus prednisolone
in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16(2):152—60. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71205-7.
22. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy.
N Engl J Med 2013;368(2):138—48. DOI: 10.1056/NEJMoa1209096.
23. Sternberg C.N., Fizazi K., Saad F. et al. Enzalutamide and survival in nonmeta-static, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2020;382(23):2197—206. DOI: 10.1056/NEJMoa2003892.
Вклад авторов
Н.А. Авксентьев: разработка дизайна исследования; М.Ю. Фролов: анализ данных;
Ю.В. Макарова: получение данных, написание текста рукописи. Authors' contributions
N.A. Avxentyev: development of research design;
M.Yu. Frolov: analysis of data;
Yu.V. Makarova: obtaining data, article writing.
ORCID авторов / ORCID of authors
Н.А. Авксентьев / N.A. Avxentyev: https://orcid.org/0000-0002-2686-1330 М.Ю. Фролов / M.Yu. Frolov: https://orcid.org/0000-0002-0389-560X Ю.В. Макарова / Yu.V. Makarova: https://orcid.org/0000-0001-5129-8175
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке компании «Астеллас». Financing. The study was performed with the financial support of Astellas Pharma.
Статья поступила: 20.08.2020. Принята к публикации: 11.09.2020. Article submitted: 20.08.2020. Accepted for publication: 11.09.2020.
cv a
JN CV
CS
U
u
cv a
JN
СЧ
по: http://www.oncology.ru/association/ clinical-guidelines/2018/rak_ predstatelnoy_zhelezy_pr2018.pdf (дата обращения 14.04.2020). [Clinical guidelines "Prostate cancer", 2018. Available at: http://www.oncology.ru/ association/clinical-guidelines/2018/rak_ predstatelnoy_zhelezy_pr2018.pdf (accessed 04.14.2020). (In Russ.)].
12. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisolone or mito-xantrone plus prednisolone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.
DOI: 10.1056/NEJMoa040720.
13. Rathkopf D.E., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate
in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (C0U-AA-302). Eur Urol 2014;66(5):815-25. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.02.056.
14. De Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer.
N Engl J Med 2011;364(21):1995-2005. DOI: 10.1056/NEJMoa1014618.
15. De Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisolone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147-54.
DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.
16. Письмо Минздрава России № 11-7/ и/2-11779, ФФОМС № 17033/26-2/и от 12.12.2019 «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обяза-
тельного медицинского страхования». [Letter from the Ministry of Health of Russia No. 11-7/и/2-11779, ФФОМС No. 17033/26-2/и from 12.12.2019 "On guidelines on the ways of payment for medical care using compulsory health insurance." (In Russ.)].
17. Постановление Правительства России от 07.12.2019 № 1610 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов». [Decree of the Government of the Russian Federation from 07.12.2019 No. 1610 "On the Program of state guarantees of free medical care for citizens in 2019 and the planned period of 2020 and 2021." (In Russ.)].
18. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Зитига. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. Доступно по: https://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2. aspx?routingGuid=a38f7854-7b62-,466d-86ba-b8276d439dce&t= (дата обращения 15.04.2020). [Instructions for Zytiga medical use. The State Register of Medicinal Remedies of the Ministry of Health of the Russian Federation. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid= a38f7854-7b62-,466d-86ba-b8276d439dce&t= (accessed 04.15.2020). (In Russ.)].
19. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского,
Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019.
