Научная статья на тему 'Кашель у детей с простудой: эффективность и новые возможности фитотерапии'

Кашель у детей с простудой: эффективность и новые возможности фитотерапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1115
93
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
КАШЕЛЬ / ДЕТИ / ПРОСТУДА / ФИТОТЕРАПИЯ / БРОНХИПРЕТ / COUGH / CHILDREN / COLD / PHYTOTHERAPY / BRONCHIPRET

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Сафина А. И.

В статье рассматривается проблема лечения острого кашля на фоне простуды. Обсуждаются вопросы эффективности и побочных реакций средств официальной медицины и современной фитотерапии. Приводятся данные Кокрановских обзоров, метаанализов, международных и российских исследований, доказывающих целесообразность и эффективность лечения симптомов кашля средствами природного происхождения.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Coughing in children with colds: efficacy and new possibilities for phytotherapy

The article deals with the problem of acute cough treatment against the background of a cold. The efficiency and side effects of official medicine and modern phytotherapy are discussed. The data of the Cochrane reviews, meta-analyses, international and Russian researches proving expediency and efficiency of coughing symptoms treatment by means of natural origin are given.

Текст научной работы на тему «Кашель у детей с простудой: эффективность и новые возможности фитотерапии»

DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-2-90-94

Кашель у детей с простудой:

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ФИТОТЕРАПИИ

А.И. САФИНА

Казанская государственная медицинская академия - филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации: 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Информация об авторе:

Сафина Асия Ильдусовна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии и неонатологии Казанской государственной медицинской академии - филиала федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; тел.: +7 (909) 308-20-25; e-mail: [email protected]

В статье рассматривается проблема лечения острого кашля на фоне простуды. Обсуждаются вопросы эффективности и побочных реакций средств официальной медицины и современной фитотерапии. Приводятся данные Кокрановских обзоров, мета-анализов, международных и российских исследований, доказывающих целесообразность и эффективность лечения симптомов кашля средствами природного происхождения.

РЕЗЮМЕ

Ключевые слова: кашель, дети, простуда, фитотерапия, Бронхипрет

Для цитирования: Сафина А.И. Кашель у детей с простудой: эффективность и новые возможности фитотерапии. Медицинский совет. 2019; 2: 90-94. Р01: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-2-90-94.

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Coughing in children with colds:

EFFICACY AND NEW POSSIBILITIES FOR PHYTOTHERAPY

Asiya I. SAFINA

Kazan State Medical Academy - a branch of the Federal State Budgetary Educational Institution of Additional Professional Education «Russian Medical Academy of Continuing Professional Education» of the Ministry of Health of the Russian Federation: 420012, Russia, Kazan, 36 Butlerova St.

Author credentials:

Safina Asiya Ildusovna - Dr. of Sci. (Med), Professor, Head of the Department of Pediatrics and Neonatology of the Kazan State Medical Academy - branch of the Federal State Educational Institution of Additional Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Health of the Russian Federation; tel: +7 (909) 308-20-25; e-mail: [email protected]

ABSTRACT

The article deals with the problem of acute cough treatment against the background of a cold. The efficiency and side effects of official medicine and modern phytotherapy are discussed. The data of the Cochrane reviews, meta-analyses, international and Russian researches proving expediency and efficiency of coughing symptoms treatment by means of natural origin are given.

Keywords: cough, children, cold, phytotherapy, Bronchipret

For citing: Safina A.I. Coughing in children with colds: efficacy and new possibilities for phytotherapy. Meditsinsky Sovet. 2019; 2: 90-94. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-2-90-94.

Conflict of interest: The author declare no conflict of interest.

АКТУАЛЬНОСТЬ

Кашель - один из наиболее распространенных симптомов поражения респираторного тракта у детей и самая частая причина обращения к врачам-педиатрам, аллергологам, пульмонологам, лор-врачам: 50-70% детей до 1 года и 30-60% детей школьного возраста обращаются по поводу кашля. В последние годы отмечается неуклонный рост числа длительно кашляющих детей. Кашель вызывает

серьезную тревогу и беспокойство как у родителей, так и у врачей и требует порой длительного диагностического поиска и нуждается в рациональной терапии.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Кашель - важный рефлекторный механизм, направленный на усиление мукоцилиарного клиренса и очищение дыхательных путей от секрета и веществ, которые

попадают извне. Его возникновение является сигналом недостаточной санации трахеобронхиального дерева и свидетельствует о патологических изменениях респираторного тракта.

Причинами кашля у детей может быть патология респираторного тракта (инфекционная и неинфекционная), а также патология других органов и систем (кашель кардио-генный, психогенный, лекарственный и др.) (табл. 1), но наиболее часто кашель встречается у детей с ОРВИ (рис.).

Врачу-педиатру при первом контакте с кашляющим ребенком необходимо ответить на следующие вопросы:

■ Как и когда начался кашель?

■ Каков характер и качество кашля?

■ Является ли кашель изолированным симптомом?

■ Что вызывает кашель?

■ Есть ли в семейном анамнезе указания на респираторную аллергию и атопию?

■ Какие лекарства получает ребенок, какое получает от кашля и какой эффект на этих препаратах?

• Таблица 1. Возможные причины кашля [1]

• Table 1. Possible causes of coughing [1]

Грудные дети (0-12 мес.) Дети (1-18 лет)

Частые причины

• Вирус-индуцированный кашель при простуде • Инфекции дыхательных путей (верхних и нижних) • Аспирация • Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) • Инфекции верхних дыхательных путей (вирусные инфекции, круп) • Инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, бронхит) • Астма • Аллергия (вдыхание пыли или пыльцы) • Психогенный

Редкие

• Трахеопищеводный свищ • Бронхоэктазы • Врожденная лобарная эмфизема • Коклюш • Цилиарная дискинезия • Ингаляционное инородное тело Р) • Кистозный фиброз (муковисцидоз) • Лекарства (иАПФ) • Дефицит альфа-1-антитрипсина • Туберкулез • Пищеводно-трахеальный свищ • Тяжелая деформация грудной клетки • Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Рисунок. Причины кашля у детей Figure. Reasons for coughing in children

ОРВИ

Бронхит или бронхиолит

Астма

Коклюш

Круп

Грипп

Пневмония

Инородное тело

Ирританты (табачный дым

ГЭРБ

■ Исчезает ли кашель во время сна (предполагает психогенный механизм или привычку кашлять)?

■ Курит ли ребенок сигареты или подвергается экологическим факторам (смог)?

И на основании анамнеза и осмотра провести дифференциальную диагностику основных причин кашля (табл. 2).

Особенности кашля у детей раннего возраста - способность эффективно откашливать мокроту формируется к 4-6 годам, т.к. отмечается:

■ Повышенная вязкость бронхиального секрета, нарушение мукоцилиарного клиренса, несостоятельность сократительного аппарата бронхиол - «непродуктивный» кашель.

■ Из-за высокого рвотного рефлекса кашель может сопровождаться рвотой.

■ Быстрый переход от незначительного покашливания до мучительного приступообразного кашля.

■ Интенсивный кашель приводит к нарушению сна, ухудшает качество жизни и тяжело переносится окружением ребенка.

Кашель по продолжительности подразделяют на [6]:

■ Острый кашель: в течение < 3 недель.

■ Подострый кашель = длительный острый кашель: 3-8 недель.

■ Хронический: более > 8 недель.

Острый кашель

Чаще всего является симптомом острых респираторных инфекций (вирусных, вирусно-бактериальных, бакте-

Таблица 2. Дифференциальный диагноз при первом контакте с ребенком [1] Table 2. Differential diagnosis on first contact with a child [1]

1%

1%

Инфекция верхних дыхательных путей Инфекция нижних дыхательных путей Астма Аллергия Психогенный

Хрипы нет возможно да возможно нет

Единственный симптом нет нет нет возможно да

Насморк/заложенность носа да нет возможно нет нет

Лихорадка да да возможно нет нет

Низкая сатурация О2 нет да да возможно нет

риальных) дыхательных путей. Развивается в первые 48 часов от начала заболевания. Этиология во многом зависит от возраста ребенка.

Длительный острый кашель [2]: 35-40% детей школьного возраста все еще продолжают кашлять спустя 10 дней после начала острой респираторной инфекции и 10% дошкольников продолжают кашлять спустя 25 дней после инфекции дыхательных путей. Причиной длительного кашля чаще всего являются перенесенные вирусные инфекции вследствие остаточного воспаления и постинфекционной реактивности респираторного тракта.

Тактика педиатра при кашле

■ Если кашель уменьшается, а ребенок чувствует себя хорошо, то никаких дополнительных исследований не требуется. Но необходимо убедиться, что спустя 6-8 недель кашель разрешился.

■ Если кашель прогрессирует или состояние ребенка ухудшается, то срочно требуется рентгенография грудной клетки или бронхоскопия (при подозрении на инородное тело). В этой ситуации диагнозы, которые должны быть исключены: коклюш, инородное тело, опухоль средостения, туберкулез и др.

■ Анализ крови: лейкоцитоз при бактериальной инфекции, иногда при вирусных инфекциях нижних дыхательных путей и астме. Эозинофилия при аллергических состояниях.

■ Посев мокроты у детей с продуктивным кашлем.

■ Измерение пиковой скорости выдоха помогает в диагностике: до и через несколько минут после вдыхания бронходилататора: улучшение должно составлять не менее 20%.

■ Компьютерная томография - для диагностики бронхо-эктазов.

■ Исследование хлоридов пота при подозрении на му-ковисцидоз.

■ Детям с хроническим необъяснимым кашлем могут потребоваться более сложные исследования, в том числе бронхоскопия, видеофлуоресценция и эхокардиография.

■ Исследование рН желудка в случаях подозрения на наличие ГЭРБ.

Коклюш как причина затяжного кашля встречается приблизительно в 32% случаев [3]. Необходимо исключать коклюш в случае приступообразного кашля, даже если нет классических симптомов:

■ пароксизмальный кашель - чувствительность 86% и специфичность 26%,

■ репризы - чувствительность 50% и специфичность 73%,

■ рвота в конце кашля - чувствительность 70% и специфичность 61%,

■ в настоящее время пик приходится на возраст 8-11 лет,

■ у детей 5-16 лет с кашлем > 2 недель в 37% случаев коклюш и средняя продолжительность кашля составляли 112 дней (от 38 до 191 дня).

У ребенка с коклюшным кашлем, который полностью иммунизирован, заболевание может быть вызвано аденовирусами и др.

Риносинусит, аденоидит (синдром постназального затекания) - тоже частая причина длительного кашля. Диагноз выставляется на основании:

■ выделения из носа и/или заложенность с/без влажного или сухого кашля длительностью >10 дней;

■ боль и дискомфорт в области пазух у детей встречаются редко по сравнению с взрослыми.

Инородное тело - чаще является причиной кашля у детей до 24 месяцев.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Диагноз выставляется на основании:

■ истории болезни: эпизод удушья, за которым следует длительный кашель и развитие неуправляемой пневмонии;

■ клинической триады: кашель, хрипы и снижение легочного дыхания;

■ рентгенографии грудной клетки, срочной бронхоскопии.

ЛЕЧЕНИЕ КАШЛЯ У ДЕТЕЙ С ПРОСТУДОЙ

В январе 2008 г. FDA выступило с рекомендацией о том, что безрецептурные лекарственные препараты от кашля не должны использоваться для младенцев и детей в возрасте до 2 лет, потому что они могут иметь опасные для жизни побочные эффекты [4]. В марте 2011 г. FDA приняло меры против безрецептурной продажи комбинированных препаратов от кашля и простуды. В июле 2015 г. FDA выпустило предупреждение, в котором говорится, что родители не должны использовать кодеинсо-держащие лекарства для лечения кашля и простуды у детей < 18 лет из-за возможности серьезных побочных эффектов, таких как замедленное или затрудненное дыхание. В августе 2016 г. FDA выпустило предупреждение о том, что опиоиды (могут быть в лекарствах от кашля) не должны сочетаться с бензодиазепинами или другими антидепрессантами. А высокие дозы декстрометорфана (противокашлевый препарат) могут вызывать эйфорию и диссоциативные эффекты. Подростки могут использовать большие дозы препаратов от кашля или комбинированных противопростудных препаратов, содержащих дек-строметорфан, как стимулятор. «Purple drink» - это коктейль, используемый подростками или молодыми людьми, в которых прометазин (пипольфен) и сироп кодеина сочетаются с газировкой, фруктовыми конфетами или даже алкоголем. Эта смесь создает ощущение релаксации, эйфории, вызывает зависимость.

И врачи, и пациенты должны быть в курсе предупреждений FDA. У детей (в возрасте до 18 лет) с кашлем на фоне простуды не рекомендуется использовать кодеин-содержащие препараты из-за возможных серьезных побочных эффектов, таких как респираторный дистресс-синдром.

В опубликованном в 2014 г. Кокрановском обзоре [5] было показано, что безрецептурные средства от кашля, антигистаминные и противовоспалительные препараты имеют такую же эффективность, как плацебо, в лечении острого кашля на фоне простуды у детей. Бронходилата-торы (сальбутамол) также не эффективны при остром кашле у детей, не страдающих астмой [6]. Подчеркнута необходимость предупреждения родителей о том, что

информация о лечении кашля, полученная из Интернета, может быть ненадежна. Согласно одному исследованию, из 19 веб-сайтов, проанализированных в 2000 г., 18 содержали больше неверной, чем правильной, информации, и только на одном оказалось больше правильной информации.

Согласно BNFC (British National Formulary for Children - Британский национальный формуляр для детей) 2018-2019 гг. [7]:

1. Дети до 6 лет не должны принимать без рецепта лекарства от кашля и простуды, содержащие следующие ингредиенты:

■ бромфенирамин, хлорфенамин малеат, дифенгидрамин, доксиламин, прометазин, трипролидин (антиги-стаминные препараты);

■ декстрометорфан или фолкодин (средства от кашля);

■ гвайфенезин или ипекакуану (отхаркивающие средства).

2. Комбинированные лекарственные препараты от кашля и простуды могут быть использованы у детей в возрасте 6-12 лет, но лечение должно быть ограничено пятью днями или меньше.

3. Детям нельзя давать более одного препарата от кашля или простуды одновременно, потому что разные бренды могут содержать один и тот же активный ингредиент; следует также соблюдать осторожность при назначении и приеме лекарства, чтобы рассчитать и дать правильную дозу. Поэтому в настоящее время для

лечения острого кашля у детей используются альтернативные средства, например, такие как мед или фитотерапия. В трех РКИ был показан эффект меда для облегчения симптомов кашля [8]. В двух РКИ эффективность лечения кашля медом была оценена в сравнении с дек-строметорфаном (противокашлевой препарат). Всего в этих двух исследованиях были проанализированы данные 244 пациентов. Разницы между группами не было, и мед, и декстрометорфан показали сопоставимое снижение частоты кашля. В третьем РКИ, в котором участвовало 300 детей, было показано, что мед

может быть лучше, чем плацебо, в снижении частоты кашля, особенно ночного. Детям давали 10 г меда (эвкалиптовый, цитрусовый, из растений семейства губоцветных), разведенного в напитке без кофеина, за 30 минут до сна. Отмечалось существенное снижение частоты кашля по сравнению с плацебо. Следует учесть, что мед нельзя использовать у детей до 1 года вследствие высокого риска развития аллергических реакций. В рекомендациях Американской ассоциации педиатров (ААР) и Национального института охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) мед рекомендуется у детей старше 12 месяцев в качестве безопасного средства для лечения кашля, особенно ночного.

Но все-таки наиболее эффективными и безопасными средствами для лечения кашля на фоне простуды традиционно являются офици-нальные фитопрепараты комплексного действия, влияющие одновременно на несколько компонентов патологического процесса и оказывающие модулирующее действие на кашель. Лечение кашля фитопрепаратами с доказанной клинической эффективностью включает растительные лекарственные средства на основе тимьяна, плюща и примулы, одно из которых - Бронхипрет -рекомендуется в качестве отхаркивающего средства в современных европейских руководствах и рекомендациях немецкого респираторного общества [9].

В Кокрановском обзоре 2015 г использования фитотерапии (пеларгоний, эхинацея, плющ, тимьян, первоцвет, эфирные масла, андрографис метельчатый) в лечении кашля у детей с простудой [10] был проведен анализ 71 РКИ. Этот обзор представил убедительные доказательства эффективности препаратов на основе тимьяна, плюща и примулы в снижении частоты и тяжести симптомов кашля (ОР 1,40, ДИ 95%, 1,23-1,60; р < 0,00001).

Бронхипрет обладает также противовоспалительным, противовирусным и антимикробным действием. Доказано, что Бронхипрет способен

ингибировать процесс ремоделирования дыхательных путей за счет уменьшения количества бокаловидных клеток, ингибировать активность провоспалительных медиаторов и ферментов. В исследовании SeibeL J. с соавт. (2015) Бронхипрет in vivo снижал метаплазию бокаловидных клеток при LPS-индуцированном бронхоальвеолите, а in vitro подавлял продукцию лейкотриенов в нейтрофи-лах и моноцитах и 5-липооксигеназу [11]. Эти механизмы приводят к тому, что введение лекарства вызывает у пациентов с простудой улучшение течения заболевания и быстрое устранение симптомов кашля, оказывая выраженное противовоспалительное действие.

Противовоспалительный эффект Бронхипрета был продемонстрирован нами [12] в лечении кашля на фоне простуды у детей, находящихся на диспансерном наблюдении в группе рекуррентных респираторных инфекций, в сравнении с контрольной группой. Помимо более быстрой нормализации температуры тела и уменьшения выраженности катаральных явлений, начиная с 3-4-го дня от начала заболевания у детей, получавших Бронхипрет, отмечалась лучшая динамика показателей активности воспалительного процесса (СОЭ, СРБ). У детей, не получавших Бронхипрет, к 7-10-му дню заболевания в 3 случаях (12%) потребовалось назначение антибактериальных препаратов, а в группе детей, получавших Бронхипрет, антибактериальные препараты были назначены только одному ребенку (3%) с острым отитом. На фоне приема Бронхипрета ни у одного пациента не было обнаружено нежелательных явлений, отмечалась хорошая переносимость препарата и комплаентность лечения. 96% родителей отметили, что в следующий раз выберут для лечения кашля у ребенка препарат Бронхипрет.

Противовоспалительный эффект препарата также был продемонстрирован в недавнем исследовании, проведенном в Польше [14], у пациентов с острым бронхитом, сокращая сроки лечения и облегчая течение заболевания с быстрым устранением симптомов кашля [14].

Эффективность и безопасность Бронхипрета в лечении кашля у детей показана в большом количестве исследований. Для изучения преимуществ и переносимости сиропа Бронхипрет, изготовленного из экстрактов тимьяна и плюща, у детей и подростков (в возрасте 2-17 лет) с острым бронхитом и продуктивным кашлем было проведено большое постмаркетинговое наблюдение [13], в которое вошли 1234 детей и подростков (623 мальчика и 611 девочек) в возрастных группах < 2 года (п = 12), 2-5 лет (п = 372), 6-11 лет (п = 438) и 12-17 лет (п = 412). Переносимость была оценена врачами как очень хорошая в 96,5% случаев. У двух пациентов были временные, несерьезные побочные реакции в процессе лечения (боль в животе, легкая тошнота). В исследовании десятидневное лечение с использованием возрастных дозировок привело к явному улучшению симптомов или излечению с очень хорошей переносимостью. Таким образом, острый бронхит с продуктивным кашлем у детей, особенно маленьких,и подростков можно безопасно и эффективно лечить сиропом тимьяна и плюща.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Причиной острого и затяжного кашля у детей чаще являются острые респираторные инфекции. У большинства детей кашель прекратится в течение 14 дней, но у некоторых детей может продолжаться и 3-4 недели. Необходимо это объяснять родителям, чтобы уменьшить их беспокойство по поводу длительного кашля. В лечении кашля у детей с простудой преимуществом обладают безопасные и эффективные препараты комплексного действия с доказанной клинической эффективностью и безопасностью у детей на основе тимьяна и плюща, такие как Бронхипрет, которые можно и нужно использовать с самого начала заболевания, учитывая данные о противовоспалительной активности препарата. ф

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

Получили/Received 08.01.2019

Cabana M.D. The 5-Minute Pediatric Consult Standard. 7 Edition, 2015, Wolters Kluver, p. 4473. Hay A.D., Wilson A., Fahey T., Peters TJ. The duration of acute cough in preschool children presenting to primary care: a prospective cohort study. Fam Pract. 2003;20:696-705. Harnden A., Grant C., Harrison T., et al: Whooping cough in school aged children with persistent cough: a prospective cohort study in primary care. BMJ. 2006;33:174-177. Malesker M., Callahan-Lyon P., Ireland B., Irwin R. Pharmacologic and Nonpharmacologic Treatment for Acute Cough Associated With the Common Cold. CHEST 2017;152(5):1021-103; http://dx.doi.org/10.1016/ j.chest.2017. 08.009. Smith S., Schroeder K., Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;11:CD001831. doi: 10.1002/14651858. CD001831.pub5.

6. Shields M., Bush A., Everard M., McKenzie S., Primhak R. Recommendations for the assessment and management of cough in children. Thorax. 2008;63(Suppl III):iii1-iii15. doi:10.1136/thx.2007.077370.

7. BNF for Children 2018-2019. Published jointly by BMJ Group, September 2018, p. 1097.

8. Oduwole O., Meremikwu M., Oyo-Ita A., Udoh E. Honey for acute cough in children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;12:CD007094. 0.1002/14651858.

9. Kardos P., Berck H., Fuchs K.H. Guidelines of German Respiratory Society for diagnosis and treatment of adults suffering from acute or chronic cough. Pneumologie. 2010;64:336-373.

10. Wagner L., Cramer H., Klose P., Lauche R. Herbal Medicine for Cough: Systematic Review and Meta-Analysis. Forsch Komplementmed. 2015;22:359-368. doi: 10.1159/000442111.

11. Seibel J., Pergola C., Werz O. et al. Bronchipret syrup containing thyme and ivy extract sup-

presses bronchoalveolar inflammation and goblet cell hyperplasia in experimental bronchoal-veolitis. Phytomedicine. 2015;22(13):1172-1177.

12. Сафина А.И. Лечение кашля при острых респираторных инфекциях у часто болеющих детей. Вопросы современной педиатрии. 2014;13(1):180-183. [Safina A.I. Coughing treatment in acute respiratory infections in frequently ill children. Questions of modern pediatrics [Voprosyi sovremennoi pediatrii]. 2014;13(1):180-183.] (In Russ).

13. Marzian O. Treatment of acute bronchitis in children and adolescents. Non-interventional postmarketing surveillance study confirms the benefit and safety of a syrup made of extracts from thyme and ivy leaves. MMW. Fortschr Med. 2007 Jun 28;149(27-28 Suppl):69-74.

14. Mastalerz-Migas A., Doniec Z., Ptusa T. Bronchipret® TE in therapy of acute infections of the respiratory tract. Pol Med J. 2017;XLIII(258):255 — 257.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.