CC BY
59
ДИССЕРТАЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.72-002.77:616.1-06
И.А. АФАНАСЬЕВ, Н.М. НИКИТИНА, А.П. РЕБРОВ
Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112
Кардиоваскулярная коморбидность у больных ревматоидным артритом: безопасность лечения
Афанасьев Илья Альбертович — аспирант кафедры госпитальной терапии лечебного факультета, тел. (845) 249-14-37, e-mail: iafanasyev88@yandex.ru
Никитина Наталья Михайловна — доктор медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета, тел. (845) 249-14-37, e-mail: nikina02@yandex.ru
Ребров Андрей Петрович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии лечебного факультета, тел. (845) 249-14-37, e-mail: andreyrebrov@yandex.ru
В представленном обзоре даны основные факторы риска развития кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом (РА). Дана характеристика современных препаратов, применяемых для лечения РА (глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных средств, синтетических базисных противовоспалительных и генно-инженерных биологических препаратов), указана их роль в определении кардиоваскулярного риска у больных РА. Сделан вывод о том, что адекватная терапия больных РА в соответствии с концепцией «Лечение до достижения цели» может способствовать снижению риска развития кардиоваскулярной патологии.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, кардиоваскулярная патология, терапия ревматоидного артрита, воспаление, генно-инженерная биологическая терапия.
I.A. APHANASYEV, N.M. NIKITINA, A.P. REBROV
Saratov State Medical University named after V.I. Razumovskiy, 112 Bolshaya Kazachya St., Saratov, Russian Federation, 410012
Cardiovascular comorbidity in patients with rheumatoid arthritis: safe treatment
Aphanasyev I.A. — postgraduate student of the Department of hospital therapy of the medical faculty, tel. (845) 249-14-37, e-mail: iafanasyev88@yandex.ru
Nikitina N.M. — D. Med. Sc., Assistant of the Department of hospital therapy of the medical faculty, tel. (845) 249-14-37, e-mail: nikina02@yandex.ru
Rebrov A.P. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of hospital therapy of the medical faculty, tel. (845) 249-14-37, e-mail: andreyrebrov@yandex.ru
In this review are presented the major risk factors for development of cardiovascular pathology in patients with rheumatoid arthritis (RA). There is provided the background information on modern drugs used for treatment of RA (glucocorticoids, nonsteroidal antiinflammatory drugs, anti-synthetic basis and genetically engineered biological drugs), described their role in determining cardiovascular risk in patients with RA. There was concluded that adequate treatment of patients with RA, in accordance with the concept «Treatment until the goal is reached» can contribute to a significant reduction in the risk of cardiovascular disease.
Key words: rheumatoid arthritis, cardiovascular pathology, rheumatoid arthritis therapy, inflammation, genetically engineered biological therapy.
Одним из наиболее распространенных ревматических заболеваний является ревматоидный артрит (РА), который встречается в общей популяции с частотой от 0,5 до 2%, характеризуется стойкой потерей трудоспособности больных, высокой стоимостью лечения и необходимостью постоянного
мониторирования лабораторных показателей. В 2010 г. EULAR были опубликованы рекомендации по ведению больных рА с использованием синтетических и биологических болезнь — модифицирующих препаратов для лечения ревматоидного артрита [1]. В 2013 г. проведен их пересмотр, ос-
нованный на появлении новых данных, включающих вновь зарегистрированные препараты, позволяющие в большем проценте случаев реализовать концепцию Treated to Target (T2T) [2]. Предварительные результаты Российского исследования РЕМАРКА показывают, что стратегия «Лечение до достижения цели» должна использоваться в реальной клинической практике и позволяет добиться впечатляющих результатов [3].
Недостаточная эффективность терапии часто обусловлена не только поздней диагностикой заболевания, неадекватной и несвоевременной коррекцией терапии, но и наличием коморбидной патологии. С учетом повышения продолжительности жизни пациентов с РА увеличивается число больных, имеющих несколько хронических заболеваний. Интерес к коморбидным состояниям при РА обусловлен особенностью выбора тактики лечения при наличии других форм патологии, эффективностью и безопасностью терапии, возможностью достижения ремиссии, являющейся ключевым моментом современной стратегии лечения РА.
Высокий кардиоваскулярный риск у больных РА не вызывает сомнений. Так, в одном из последних метаанализов продемонстрировано 50% превышение риска кардиоваскулярной смертности у больных РА (стандартизованный относительный риск составил 1,5; 95% ДИ, 1,39-1,61) [4]. Ревматоидный фактор — независимый фактор риска ИБС как у больных РА, так и в общей популяции [5]. Последние исследования показали, что уровень ан-тицитрулинированных антител (АЦЦП) при РА независимо ассоциируется с развитием ИбС (OR 2,8, 95% ДИ 1,19-6,56; P=0,009) [6]. Механизмы этой взаимосвязи нуждаются в уточнении [7].
Известно, что риск развития инфаркта миокарда (как фатального, так и не фатального) выше у больных РА по сравнению с общей популяцией (OR=1.63 (IC95% = 1.34-2.00). Кроме того, риск смерти при острых формах ИБС у больных РА выше, чем в его отсутствии, а это повышение сохраняется в течение 6 месяцев после события. [8] Напротив, не выявлено значительного повышения риска инсульта у больных РА — OR=1.14 (IC95%=0.86-1.51) [9]. Основными «виновниками» повышения кардиоваскулярного риска (КВР) у больных РА названы как традиционные факторы, так и связанные с воспалением [10, 11].
Больные РА чаще страдают АГ, ожирением, курят, но не отличаются от общей популяции по распространенности сахарного диабета или повышения уровня ХСЛПНП [12, 13]. Возраст и гипертензия коррелируют с повышением КВР при РА. Имеется взаимосвязь этих факторов с числом нейтрофилов и радиографическим индексом [14]. Курение ассоциируется с серопозитивностью по ревматоидному фактору и АцЦп, рассматривается как независимый фактор развития самого РА, а не предиктор кардиоваскулярных событий или смертности у се-ропозитивных пациентов с РА [15].
Проатерогенный профиль крови описан у больных РА. В то же время, результаты проведенных исследований показали значительное снижение уровня холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности за 5 лет до развития РА у пациентов. Механизмы и значение этого факта до сих пор остаются неизвестными [16]. Высокий риск по Фрэмингемской шкале, базирующийся на традиционных факторах риска, у больных РА ассоциируется с кальцификацией коронарных артерий [17].
В то же время повышение КВР у больных РА не может быть объяснено только традиционными факторами риска. Не вызывает сомнения тот факт, что наличие системного воспаления играет важную роль в сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных Ра. Повышение уровня провоспалительных медиаторов (С-реактивного белка, ФНО-а, К-6, К-1), уровень которых превышает нормальные значения у большинства больных РА, оказывают влияние на функцию эндотелия, миокарда, инсулинорезистентность.
Концентрация в крови С-реактивного белка, измеренного высокочувстви-тельными методами определения (вчСРБ) — важный предиктор смертности у больных с воспалительными артритами. Существуют работы, доказывающие, что вчСРБ несет самостоятельную прогностическую информацию и дополняет данные традиционных факторов риска [18-20]. Предположительно, вчСРБ может являться связующим звеном между воспалением, дисфункцией эндотелия, коагуляцией и тромбозом. Так, установлено, что вчСРБ обладает прямым проатерогенным действием на сосудистую стенку, стимулируя продукцию цитокинов и молекул адгезии, а также способствуя захвату окисленных ЛПНП клетками моноцитарно-макро-фагальной системы. СРБ увеличивает в них экспрессию цитокинов, матриксной металлопротеи-назы 1 и тканевого фактора, который инициирует каскад сериновых протеаз коагуляционной системы [21, 22].
Известно, что в развитии клеточных иммунных реакций и иммунного воспаления важную роль играют цитокины — плейотропные медиаторы иммунитета и воспаления, которые формируют и организуют сложную, но координированную сеть взаимодействий клеток иммунной системы и клеток, так или иначе участвующих в иммунном ответе или регулирующих его. При иммунном воспалении микрососудистый эндотелий становится одной из мишеней действия цитокинов. Вместе с тем эндотелиальные клетки активно участвуют в продукции ряда цитокинов, выполняя, таким образом, иммунорегуляторную роль [23]. Эндотели-альная дисфункция является одним из важнейших биомаркеров кардиоваскулярной патологии [24].
Таким образом, повышение кардиоваскулярного риска у больных РА по сравнению с общей популяцией является общепризнанным фактом. В то же время вопросы безопасности применения синтетических и генно-инженерных биологических препаратов для лечения больных РА остаются диску-табельными [25].
В настоящее время препараты базисной противовоспалительной терапии (БПВП) являются основными для лечения РА. Наиболее часто из БПВП применяются метотрексат, сульфасалазин и ги-дроксихлорохин. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды (ГК) рассматриваются в качестве средств симптоматической терапии.
Среди НПВП особое внимание уделяется изучению селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), учитывая отсутствие антиагрегационного эффекта у данной группы НПВП. Так, М.А. Konstam с соавт. (2001), изучая нефатальные случаи инфаркта миокарда и инсульта у 28 000 больных РА, показали, что самый высокий относительный риск смерти отмечался при сравнении рофекоксиба (селективного ингибитора ЦОГ-2) с напроксеном
(1,69). При этом различия между рофекоксибом и другим неселективным НПВП или плацебо были не существенными (0,79 и 0,84 соответственно) [26]. При проведении метаанализа рандомизированных контролируемых сравнительных исследований был показан наибольший риск развития инсульта на фоне приема ибупрофена (3,36; 95% ДИ, 1,0011,6). Прием диклофенака ассоциируется с одним из самых высоких рисков смерти (3,98; 95% ДИ, 1,48-12,7). Среди НПВП наименьшим кардиова-скулярным риском обладает напроксен [27].
Некоторые исследователи считают, что применение ГК относится к факторам риска возникновения атеросклероза при ревматических заболеваниях как вследствие их прямого атерогенного эффекта, так и за счет традиционных факторов риска ССЗ, таких как дислипидемия, гипергликемия, гипертония и ожирение [28, 29]. Для исключения возможного влияния базисной терапии и ГК на уровень липидов крови ряд исследователей изучали липидный профиль крови у больных РА, ранее не получавших базисные препараты или Гк. В ходе исследования было выявлено снижение уровней ЛПВП и апоА1 и повышение отношения апоВ/апоА1, ЛПНП/ЛПВП, общего ХС/ЛПВП. При этом уровни апоА1 и ЛПВП имели обратную связь с уровнем СРБ [30]. Через 1 год проведения базисной терапии было отмечено улучшение показателей липидограммы: увеличение уровней апоА1 и ЛПВП более чем на 20%, снижение показателя ЛПНП/ ЛПВП на 13% [31]. Аналогичные данные получены в отношении раннего РА — в стадии ремиссии наблюдалось улучшение показателей липидного спектра крови [32].
Не все исследователи отмечали негативное влияние ГК на липидный спектр крови у больных РА. В работе X Lakatos (1988) терапия ГК не приводила к повышению атерогенности сыворотки крови, а при раннем РА использование ГК в комбинации с базисными препаратами в первые месяцы заболевания даже сопровождалось снижением у них коэффициента атерогенности [33].
Лечение метотрексатом, наиболее часто используемым в качестве препарата базисной терапии, повышает уровень гомоцистеина плазмы за счет его антифолатного действия у пациентов с РА [33]. Прием фолатов нивелирует этот эффект [34]. При этом известно, что назначение фолиевой кислоты больным сахарным диабетом 2-го типа ведет к повышению способности к эндотелий-зависимой вазодилатации, независимо от степени снижения уровня гомоцистеина в крови [35], что может снижать риск развития сердечно-сосудистых за-болевний. В то же время другими авторами было показано, что метотрексат, наряду с противовоспалительной активностью, обладает способностью повышать количество N0 в периферическом кровотоке [36]. Известно, что метотрексат реализует противовоспалительный эффект посредством аденозина, который при взаимодействии со своими рецепторами становится мощным эндогенным противовоспалительным медиатором [37]. В ходе ряда клинических исследований было установлено, что аденозин индуцирует выработку N0 эндо-телиальными клетками [38, 39]. Авторами сделан вывод, что повышение продукции N0 в артериях оказывает кардиопротективный эффект у больных РА. Можно предположить, что снижение смертности от сердечно-сосудистых катастроф, ассоциируемое с применением метотрексата, может быть
связано с нормализацией вазорегулирующей активности сосудистой стенки.
В последнее время анализируется возможное влияние других базисных и противовоспалительных препаратов на развитие кардиальной патологии у больных ревматическими заболеваниями. Так, было по-казано, что гидроксихлорохин оптимизирует липидный спектр крови, обладает анти-тромботическим действием и понижает уровни некоторых провоспалительных цитокинов, а препараты золота могут вести к ухудшению показателей липидного спектра крови у больных РА [40-42]. Сульфасалазин, напротив, имеет умеренный гипо-гликемический эффект [43].
Пристальное внимание исследователей в настоящее время приковано к изучению препаратов биологического действия. Проведенные ранее исследования демонстрировали неблагоприятное влияние блокаторов ФНО-альфа на проявления застойной сердечной недостаточности, что легло в основу рекомендации не назначения блокаторов ФНО-альфа больным с III-IV ФК сердечной недостаточности по NYHA и снижением фракции выброса ниже 50% [44]. В то же время результаты длительных наблюдений с использованием регистров CORONA, BSRBR продемонстрировали отчетливый тренд в пользу позитивного влияния блокаторов ФНО-альфа на риск развития инфаркта миокарда при условии достижения эффекта от терапии.
У больных, получающих ритуксимаб, абатацепт и Кинерет (блокатор интерлейкина 1), отмечено улучшение липидного профиля крови, при этом не отмечено повышение кардиоваскулярного риска [45-47].
Повышение кардиоваскулярного риска ассоциируется с высоким уровнем провоспалительного цитокина — интерлейкина-6. В этой связи представляет несомненный интерес изучение влияния на кардиоваскулярную коморбидность блокатора ИЛ-6 — тоцилизумаба. Несмотря на наличие данных о повышении уровня общего холестерина, холестерина высокой плотности и триглицеридов на фоне назначения тоцилизумаба, риск развития сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда инсульта) не отличается от больных РА, не получающих этот препарат [48].
Таким образом, в клинической практике у больных с хроническим воспалительными заболеваниями суставов необходимо учитывать кардиоваску-лярную коморбидность, наличие которой влияет на течение РА, эффективность проводимой терапии. Проведение адекватной терапии больным РА в соответствии с критериями концепции Т2Т может способствовать снижению числа коморбидных состояний, в том числе положительно влияя на кар-диоваскулярный риск у больных РА.
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной рукописи в печать.
ЛИТЕРАТУРА
1. Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W. et al. Treating rheumatoid arthritis to target. — Р. recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. — 2010. — Vol. 69(4). — Р. 631-637. doi:http: //dx.doi.org/10.1136/ard.2009.123919.
2. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recomendattions for the management of rheumatoid arthritis with syntethetic and biological disease — modifying antirheumatic drugs // Ann Rheum Dis2013:0:1-18. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573.
3. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Демидова Н.В. и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (ремарка): Результаты лечения 130 больных в течение 12 месяцев.
4. Avina-Zubieta J.A., Choi H.K., Satdatsafavi M. et al. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies // Arthritis Rheum 2008. — Vol. 59(12). — Р. 1690-7.
5. Edwards C.J., Syddall H., Goswami R., et al. The autoantibody rheumatoid factor may be an independent risk factor for ischemic disease in men // Heart. 2007 Oct. — Vol. 93(10). — Р. 1263-1267. doi:10.1136/hrt.2006.097816.
6. Lopez Longo F.J., Oliver Minarro D. De la Torre I. et al. Association between anti— cyclic citrullinated peptide antibodies and ischemic heart disease in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Care and Research. — 2009. — Vol. 61(4). — Р. 419-424.
7. Kaplan M.J. Cardiovascular complications of rheumatoid arthritis — assessment, prevention and treatment // Rheum. Dis. Clin. North Am. — 2010. — Vol. 36(2). — Р. 405-426. doi:10.1016/j. rdc.2010.02.002.
8. Davis J.M. 3rd, Roger V.L., Crowson C.S. et al. The presentation and outcome of heart failure in patients with rheumatoid arthritis differs from that in the general population // Arthritis Rheum. 2008. — Vol. 58(9). — Р. 2603-2611 doi:10.1002/art.23798.
9. Levy l., Fautrel B., Barnetche T., Schaeverbeke T. Incidence and risk of fatal myocardial infarction and stroke events in rheumatoid arthritis patients. A systematic review of the literature // Clin Exp Rheumatol. — 2008. — Vol. 26. — Р. 673-679.
10. Maradit-Kremers H., Nicola P.J., Crowsoon C.S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — Р. 722-732. doi:10.1002/art.20878.
11. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Атеротромбоз при аутоиммунных заболеваниях: современное стояние проблемы // Consilium medicum. — 2008. — Vol. 10(11). — Р. 128-35.
12. Chung C.P., Giles J.T., Petri M. et al. Prevalence of traditional modifiable cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis: comparison with controlsubjects from the multi-ethnic study of atherosclerosis // Semin Arthritis Rheum. — 2012. — Vol. 41(4). — Р. 535-44.
13. Meek I.L., Picavet H.S., Vonkeman H.E. et al. Increasedcardio-vascular risk factors in different rheumatic diseases with the general population // Oxford (United Kingdom). — Р. Rheumatology. — 2012.
14. Wallberg-Jonsson S., Johansson H., Ohman M.X. et al. Extent of inflammation predicts cardiovascular disease and overall mortality in seropositive rheumatoid arthritis. A retrospective cohort study from disease onset // J Rheumatol. 1999 Dec. — Vol. 26(12). — Р. 2562-71.
15. Wallberg-Jonsson S., Ohman M.X., Dahlqvist S.R. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in Northern // J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 24. — P. 445-451.
16. Myasoedova E., Crowson C.S., Maradit-Kremers H. et al. Total cholesterol and LDL levels decrease before rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis 2010. — Vol. 69. — Р. 1310-1314 doi:10.1136/ard.2009.122374.
17. Chung C.P., Oeser A., Avalos I. et al. Utility of the Framingham risk score to predict the presence of coronary atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Res. Ther. — 2006. — Vol. 8(6). — Р. R 186. doi:10.1186/ar2098.
18. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 // Eur. Heart. J. — 2000. — Vol. 21. — P. 1574-1583. doi: http://dx.doi.org/10.1053/euhj.1999.2207 1574-158.
19. Libby P., Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 1148-1150. doi:10.1161/01.CIR.100.11.11481.
20. Rader D.J. Inflammatory markers of coronary risk // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 343. — P. 1179-1182. doi:10.1056/ NEJM200010193431609.
21. Jialal I., Devaraj S., Venugopal S.K. C-reactive protein. — Р. risk or mediator in atherogenesis? // Hypertension. — 2004. — Vol. 44. — P. 6-11.
22. Devaraj S.1., Kumaresan P.R., Jialal I. C-reactive protein induces release of both endothelial microparticles and circulating endothelial cells in vitro and in vivo: further evidence of endothelial dysfunction // Clin Chem. 2011 Dec. — Vol. 57(12). — Р. 1757-61. doi: 10.1373/clinchem.2011.169839.
23. Pober J.S., Cotran R.S. Cytokines and endothelial cell biology // Phyciol. Rev. — 1990. — Vol. 70. — P. 427-451.
24. Cohn J.N., Quyyumi A.A., Hollenberg N.K., Jamerson K.A. Surrogate markers for cardiovascular disease: Functional markers // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — Р. IV-31-IV-46. doi:10.1161/01. CIR.0000133442.99186.39.
25. Makol A., Wringht K., Matterson E.L. Safe use of antirheumatic agents in patients with comorbidities // Rheum. Dis.Clin. N. Am. — 2012. — Vol. 38. — Р. 771-793 doi.org/10.1016/rdc.2012.08.013.
26. Konstam M.A., Weir M.R., Reicin A. et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib // Circulation. — 2001. — Vol. 104(19). — P. 2280-2288.
27. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non -steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis // BMJ 2011. — 342. — Р. c7086. doi:10.1136/bmj.c7086.
28. Maxwell S.R., Moots R.J., Kendall M.J. Corticosteroids. — Р. do they damage the cardiovascular system? // Postgrad. Med. J. — 1994. — Vol. 70. — P. 863-870.
29. Мосшич В.П., Кичко А.С. Патогенетические механизмы ате-рогенеза у больных ревматоидным артритом // Врачебное дело. — 1989. — №5. — Р. 34-36. 30.
31. Park Y.B., Ahn O.W., Choi H.K. et al. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis. — Р. morphologic evidence obtained by carotid ultrasound // Arthritis. Rheum. — 2002. — Vol. 46. — P. 1714-1719. DOI:10.1002/art.10359.
32. Boers M., Nurmohamed M.T., Doelman C.J.A. et al. Influence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. — 2003. — Vol. 62. — Р. 842-845 doi:10.1136/ard.62.9.842.
33. Slot O. Changes in plasma homocysteine in arthritis patients starting treatment with low-dose methotrexate subsequently supplemented with folic acid // Scand. J. Rheumatol. — 2001. — Vol. 30(5). — P. 305-307.
34. Morgan S.L., Baggott J.E., Lee J.Y. et al. Folic acid supplementation prevents deficient blood folate levels and hyperhomocysteinemia during longterm, low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: implications for cardiovascular disease prevention // J. Rheumatol. — 1998. — Vol. 25. — P. 441-446.
35. Mangoni A.A., Sherwood R.A., Asonganyi B. et al. Short-term oral folic acid supplementation enhances endothelial function in patients with type 2 diabetes // Am. J. Hypertens. — 2005. — Vol. 18. — P. 220-226 doi:10.1016/j.amjhyper.2004.08.036.
36. Медведь Е.Э., Дубиков А.И., Белоголовых Л.А. Влияние ме-тотрексата и лефлуномида на цитокиновый профиль и метаболизм оксида азота у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. — 2006. — №4. — С. 58-62.
37. Chan E.S.L., Cronstein B.N. Molecular action of methotrexate in inflammatory disease // Arthr. Res. — 2002.l.4. — P. 266-273.
38. Wyatt A.W., Steinert J.R., Wheeler-Jones C.P.D. et al. Early activation of the p42/p44 pathway mediates adenosine-induced nitric oxide production in human endothelial cells: a novel calcium-insensitive mechanism // Faseb. J. — 2002. — Vol. 16. — P. 1584-1594.
39. Bottcher M., Buus N., Hermansen F. et al. Influence of nitric oxide synthase and adrenergic inhibition on adenosine-induced myocardial hyperemia // Circulation. — 2001. — Vol. 104(19). — P. 2305-2310. doi:10.1161/hc4401.098293.
40. Wallace D.J., Metzger A.L., Stecher V.J. et al. Cholesterol-lowering effect of hydroxychloroquine in patients with rheumatic disease: reversal of deleterious effects of steroids on lipids // Am. J. Med. — 1990. — Vol. 89, №3. — P. 322-326.
41. Munro R., Morrison E., McDonald A.G. et al. Effect of disease modifying agents on the lipid profiles of patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 1997. — Vol. 56. — P. 374-377.
42. Wallace D.J., Linker-Israeli M., Metzger A. et al. The relevance of antimalarial therapy with regard to thrombosis, hypercholesterolemia and cytokines in SLE // Lupus. — 1993. — Vol. 2. — Suppl 1. — P. S13-S1.
43. Haas R.M., Li P., Chu J.W. Glucose — lowering effects of sulfasalazine in type 2 diabetes // Diabetes Care 2005. — 28(9). — Р. 2238-2239. doi:10.2337/diacare.28.9.2238.
44. Singh J.A. , Furst D.E., Bharat A. et al. 2012 update of the 2008 American College of rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis // Arthritis Care Res. — 2012. — Vol. 64(5). — Р. 625-39. doi:10.1002/acr.21641.
45. Raterman H.G., Levels H., Voskuyl A.E. et al. HDL protein composition alters from proatherogenic into less atherogenic and proinflammatory in rheumatoid arthritis patients responding to rituximab // Ann Rheum Dis. — 2013 Apr. — Vol. 72(4). — Р. 560-5. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201228.
46. Maxwell L., Singh J.A. Abatacept for rheumatoid arthritis // Cohrane Database Syst Rev 2009. — Vol. 4. — Р. CD007277. doi:10.1002/14651858.CD007277.pub2.
47. Hingorani A.D., Casas J.P. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis // Lancet 2012. — Vol. 379(9822). — Р. 1214-1224. doi:10.1016/S0140-6736(12)60110-X.
48. Genovese M.C., Rubbert-Roth A., Smolen J.S. et al. Longterm safety and efficacy of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: a cumulative analysis of up to 4.6 years of exposure // J. Rheumatol. 2013. — Vol. 40(6). — Р. 768-80. doi:10.3899/jrheum.120687.
