CC BY
26
Кардиоселективные бета-блокаторы при лечении артериальной гипертонии, ассоциированной с сахарным диабетом
2 типа
А.М. Шилов1, А.Ш. Авшалумов2, А.О. Осия1, В.Б. Марковский2, Е.Н. Синицина2, Д.А. Грязнов1
1Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова
2Клиника Московского института Кибернетической Медицины
Артериальная гипертензия (АГ) в экономически развитых странах относится к числу наиболее распространённых хронических неинфекционных заболеваний среди социально-значимого взрослого населения с высоким риском поражения органов мишеней: мозговые инсульты, инфаркт миокарда, первичный нефросклероз, ретинопатия. За последние 10-15 лет во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2007 г.). Окончательно признана полигенность эс-сенциальной АГ, что означает необходимость её рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений [1, 2, 6-9, 15].
АГ в общей популяции населения регистрируется в 40 % наблюдений, а у больных СД наблюдается в 2,5 раза чаще - в 90 %. По данным И.И. Дедова с соавт., в России СД страдает более 13 млн человек (около 11 % населения страны), из них 90 % страдают СД 2 типа. По прогнозам ВОЗ, количество больных СД к 2025 г. во всем мире превысит 300 млн человек, причём на долю СД 2 типа будет приходится от 92 до 97 % всех случаев заболевания, что придаст ему характер пандемии. Избыточная масса тела - сопутствующая компонента СД 2 типа, ассоциированного с АГ. В Фрамингемском исследовании было показано, что каждые 4,5 кг избыточной массы тела увеличивают систолическое АД на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин. Также документировано, что АГ в 5 раз увеличивает смертность среди больных СД, у пациентов с АГ и СД смертность в 47 раз выше, чем у пациентов без АГ и без СД. Примерно у 20 % больных СД 2 типа причиной АГ является диабетическая нефропатия.
Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы р-адреноблокато-ров, которых в настоящее время известно более 30 наименований. За последние 50 лет клинической практики p-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, ИБС, ХСН, метаболический синдром (МС). Традиционно в неосложнённых случаях медикаментозное лечение АГ начинают с p-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития ИМ, нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти.
Гетерогенность этиологии и механизмов формирования высоких цифр АД в настоящее время общепринята клиницистами-кардиологами. Однако общепринятая модель патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови, определяемых углеводно-белковолипидным составом (гипергликемия, гиперфибри-немия, атерогенная дислипидемия) и функциональным состоянием форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) в формировании высоких цифр АД, как интегрального показателя нарушений центральной и периферической гемодинамики.
Ожирение признано неинфекционной эпидемией конца ХХ - начала XXI веков из-за широкой распространённости среди населения, особенно в странах с развитой экономикой, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью. Сегодня в мире наблюдается настоящая эпидемия - 30 % населения Земли страдают ожирением, не включая тех, кто имеет просто избыток массы тела. Ожирение это не только избыточный объём жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических нарушений. Отечественных клиницистов также волновал вопрос ожирения и сопутствующих заболеваний. В 1930 годах Г.Ф. Ланг указывал на связь АГ с СД и ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с ними привычками едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти факторы действуют не в отдельности, а совместно»[6].
Основными причинами роста ожирения принято считать изменение образа жизни современного человека в сторону потребления избытка высококалорийной пищи и дефицит физической активности, произошедшие среди населения высокоразвитых индустриальных стран за последние десятилетия. Лидером по распространённости ожирения является США. В России, по данным НИИ питания РАМН от 2005 года, 55 % россиян имеют избыточную массу тела, из них 22 % страдают ожирением.
Одним из важных результатов исследования регистра REACH (REduction of Aterotrombosis for Continued Health), основанного на включении 63 857 пациентов из 44 стран, - высокая распространённость избыточной массы тела и ожирение, особенно в странах Северной Америки. Распространённость ожирения, по данным измерения ИМТ, коррелирует с частотой ожирения, диагностируемого на основании увеличения окружности талии (ОТ) [6, 12].
Диагностика типа ожирения основывается на определении соотношения ОТ и обхвата бедер (ОБ). Абдоминальный тип ожирения - ОТ/ОБ > 1,0 для мужчин и более 0,85 для женщин. Более удобным и простым методом диагностики абдоминального
о
OJ
оо
Ж.
О
I—
•sf
(V
го
Таблица 1. Распределение факторов риска в связи с развитием инфаркта миокарда (YusufS. и соавт. Lancet. 2004; 364: 937-952)
Факторы риска Группа контроля, % Группа с ИМ, %
Липиды 20,0 33,5
Курение 26,8 45,2
Диабет 7,5 18,4
Гипертензия 21,9 39,0
Абдоминальное ожирение 33,3 46,3
Гиподинамия 19,3 14,3
Алкоголь 24,5 24,0
ожирения (АО) служит измерение ОТ. По результатам мета-регрессивного анализа 15 проспективных исследований, посвящённых СД 2 типа, ассоциированного с АГ, была выявлена достоверная связь между ОТ/ОБ, ОТ и риском возникновения ССЗ: каждый лишний сантиметр талии увеличивает риск ССЗ на 2 %, а при повышении ОТ/ОБ на 0,01 риск ССЗ возрастает на 5 %. Являясь одним из главных модифицируемых факторов риска развития ССЗ, ожирение способствует быстрому прогрессированию заболеваний ССС, их более тяжёлому течению и высокой частоте развития осложнений. По данным исследования INTERHEAT (15 000 лиц с ИМ и 15 000 - группа контроля из 52 стран), АО является независимым фактором риска развития ИМ (табл. 1).
У мужчин и женщин повышение массы тела часто сопровождается повышением артериального давление, сопряжённого с активацией симпатического тонуса и ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы (РААС), с задержкой натрия и жидкости, увеличением объёма циркулирующей крови (ОЦК), вызванных развитием резистентности к инсулину (ИР), нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение - один из факторов метаболических нарушений, которые приводят к развитию артериальной гипертонии.
В последние годы в центре внимания находится проблема лечения пациентов с АГ сочетающейся с метаболическими нарушениями со стороны липидного и гликемического профилей. Важным решением этой проблемы является использование вместо неселективных р-блокаторов и тиазидных
диуретиков метаболически нейтральных кардио-селективных блокаторов p-адренорецепторов у «проблемных» пациентов с АГ. Выбор антигипер-тензивной терапии у больных АГ сложен. Он обусловлен необходимостью исключения препаратов, оказывающих неблагоприятные воздействия на процессы метаболизма глюкозы и липидов. Одновременно, лекарственные средства должны обладать нефро-, кардио- и сосудистопротективны-ми эффектами.
Современное представление на ведение пациентов с ССЗ, в т. ч. больных АГ, предусматривает многофакторный метод лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска (ФР) у конкретного пациента. Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов с различной фармакологической направленностью (плейотропные эффекты), что создаёт определённые трудности в достижении необходимого терапевтического эффекта. Появление в распоряжении практикующего врача препарата с плейотропными свойствами (сочетание одновременного воздействия на различные ФР) будет способствовать повышению приверженности пациентов лечению.
Всё вышеизложенное мотивировало проведение данного исследования для оценки метаболической нейтральности и терапевтической эффективности кардиоселективного p-блокатора - препарата Бисогамма® (Worwag Pharma, Германия) у больных АГ.
Материал, методы обследования и результаты лечения
В клиническое обследование были включены 96 пациентов с АГ I-II степени (из них 52 мужчин, 44 женщины) в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст по группе составил 32,4 ± 3,5 года), у 76 пациентов (79,2 %) ИМТ > 25 кг/м2 и в среднем по группе составил 31,2 ± 1,3 кг/м2. По исходным демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не различались между собой (табл. 2).
Всем больным, включённым в программу исследования, до и после лечения проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ на бифункциональном мониторе Card(X)plore. У всех наблюдаемых
Информация о препарате
ФАРМАКОДИНАМИКА
Бисопролол является селективным бета-адреноблокатором, обладает избирательностью действия на бета1-адренергические рецепторы без внутренней симпатомиметической активности и мембраностабилизирующих свойств.
В зависимости от тонуса симпатической системы уменьшает частоту и силу сердечных сокращений, замедляет атриовентрикулярную проводимость, снижает выделение ренина почками. Тормозит активность бета2-адренергических рецепторов и незначительно уменьшает тонус гладкой мускулатуры.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
При приёме внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается более 90 % бисопролола. Пища не влияет на всасывание препарата. Во время первого прохождения через печень метаболизируется до 10 % введённой дозы. Связывается белками плазмы крови до 30 %. Выводится двумя равноценными путями (50 % превращается в печени в неактивные метаболиты, другие 50 % выводятся почками в неизменённом виде). Период полувыведения бисопролола 10-12 часов. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 часа.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Артериальная гипертензия;
БИСОГАММА® (Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко КГ) Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг; 10 мг
Ишемическая болезнь сердца: профилактика приступов стенокардии.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Дозировка препарата вначале должна быть низкой и возрастать постепенно. В каждом отдельном случае она назначается индивидуально в соответствии с показателями пульса и терапевтическим эффектом.
Таблетку принимают, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды, утром натощак.
Начальная доза составляет 5 мг в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 10 мг в сутки. Максимальная доза может достигать 20 мг/сутки. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек максимальная суточная доза - 10 мг.
Продолжительность лечения не ограничена по времени и зависит от вида и тяжести заболевания. Не рекомендуется резкая отмена препарата.
Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
Разделы: Противопоказания, Беременность и период лактации, Побочное действие, Дозирование при печёночной или почечной недостаточности, Передозировка, Взаимодействие, Особые указания - см. в инструкции по применению.
■* w (бисопролол гемифумарат)
Бисогомма
Кардиоселективный бета-адреноблокатор
РНАВМА
30 таблеток, покрытых оболочкой
Бисогамма
Бисопролол гемифумарат 5 мг
30 таблеток, покрытых оболочкой
Бисогамма®! 0
Бисопролол гемифумарат 10 мг
PHARMA
www.woerwagpharma.
На правах рекламы. Регистрационный номер П №014191/01-2002
ГИПОТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ
Таблица 2. Демографические и антропометрические данные в зависимости от пола пациентов АГ
Показатели Мужчины (п = 52) Женщины (п = 44)
Средний возраст, лет 31,9 ± 3,4 33,0 ± 4,1
САД, мм рт. ст. 153,4 ± 3,2 156,5 ± 4,1
ДАД, мм рт. ст. 95,9 ± 2,9 97,8 ± 3,1
ИМТ, кг/м2 30,2 ± 1,2 32,4 ± 1,5
ОТ/ОБ 0,97 ± 0,09 0,94 ± 0,12
пациентов с АГ до, после 4-недельной (выписка из стационара) и 4-месячной терапии (амбулаторно) исследовали липидный спектр (с расчётом индекса атерогенности - ИА = [ОХ - Х ЛПВП]/Х ЛпВп) и углеводный профиль крови (глюкоза натощак), оценивали агрегационную активность тромбоцитов (ААТр), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ).
Кардиоселективный Ргблокатор - Бисогамма® применялся в качестве монотерапии по нарастающей схеме в зависимости от клинического эффекта от 2,5 мг до 10,0 мг однократно в сутки в течение 4 месяцев у 59 пациентов с АГ (средняя суточная доза составила 7,2 ± 0,9 мг), у 37 больных АГ с сопутствующим дефицитом магния (Mg2+ в волосах < 17,0 мкг/кг) к гипотензивной терапии (средняя суточная доза препарата Бисогамма® составила 6,1 ± 0,6 мг) был добавлен Магнерот® 2 г/сут.
Результаты исследования до и после лечения (через 4 месяца) представлены в таблице 3.
Как видно из таблицы 3, к концу контрольной точки исследования САД снизилось (статистически достоверно - р < 0,01) по сравнению с исходным уровнем на 11,7 %, ДАД уменьшилось на 13,1 % (р < 0,01), т. е. через 4 месяца лечения в среднем по группе были достигнуты целевые уровни давления (сАд - 136,7 ± 4,8, дАд - 84,1 ± 2,9 мм рт. ст.).
Следует отметить, что при лечении больных АГ II ст. с дефицитом магния (Mg2+ в волосах -13,2 ± 1,4 мкг/кг) препаратом Бисогамма® в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки (средняя суточная доза -6,1 ± 0,6 мг) в сочетании с препаратом Магнерот® (до 2 г в сутки) практически в 90 % наблюдений привело к снижению диастолического давления в среднем на 15,6 ± 6,5 мм рт. ст.
Нормализация липидного профиля у больных АГ на фоне лечения препаратом Бисогамма® подтверждается результатами наших наблюдений: индекс атерогенности (ИА) в целом по группе снизился на 11 % (р < 0,05), преимущественно за счёт его уменьшения на 14 % в подгруппе больных с ИА > 2,5 (от
3,5 ± 0,16 до 3,01 ± 0,12, р < 0,01). Нормализация ИА обусловлена увеличением ХС ЛПВП на 29,7 %, снижения концентрации триглициридов на 12,4 % и ХС ЛПНП на 34,5 % (р < 0,001). Аналогичная динамика получена в исследованиях других авторов [7,
Таблица 3. Динамика АД, липидного и гликемического спектров крови, ААТр и ЭФПЭ после 4 месяцев лечения больных АГ
Показатели До лечения После лечения
САД, мм рт. ст. 154,8 ± 5,2** 136,7 ± 4,8**
ДАД, мм рт. ст. 96,8 ± 3,8** 84,1 ± 2,9**
ИМТ, кг/м2 31,2 ± 1,3 30,9 ± 0,9
Глюкоза натощак, моль/л 6,3 ± 0,42* 5,46 ± 0,21*
« 5,5 (29 пациентов) 5,29 ± 0,15 5,1 ± 0,19
> 5,5 (67 пациентов) 6,7 ± 0,18** 5,6 ± 0,17**
Индекс атерогенности (ИА) 3,2 ± 0,29* 2,85 ± 0,28*
« 2,5 (23 пациента) 2,2 ± 0,15 2,3 ± 0,16
> 2,5 (73 пациента) 3,5 ± 0,16** 3,01 ± 0,12**
Мд2* в волосах, мкг/кг 16,2 ± 1,5 17,4 ± 1,4
» 17,0 (59 пациентов) 18,1 ± 0,9 17,9 ± 0,5
< 17,0 (37 пациентов) 13,2 ± 1,4* 16,7 ± 1,1*
ААТр, % 67,4 ± 4,9*** 47,2 ± 4,3***
ЭФПЭ, мкм/см/сек-1/В-1 0,862 ± 0,012** 1,095 ± 0,017**
Примечание. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001
8, 10], что указывает на преимущество бисопроло-ла - кардиоселективного р-блокатора в лечении АГ (антиатерогенная метаболическая направленность), перед другими р-адреноблокаторами, которые способствуют изменению липидного профиля в сторону атерогенности. За период 6-месячного наблюдения не было выявлено случаев изменений углеводного уровня крови в сторону его патологического увеличения или уменьшения. Метаболическая нейтральность препарата Бисогамма® (отсутствие «ате-рогенного и диабетогенного» эффекта) делает его ведущим в программе лечения СД 2 типа, ассоциированного с АГ и метаболическим синдромом.
Помимо непосредственного гипотензивного эффекта через снижение минутного объёма сердца (МОС) и симпатического тонуса, Бисогамма® оказывает положительное влияние на реологические параметры крови: снижает агрегационную активность тромбоцитов (ААТр) и повышает эластичность мембран эритроцитов, что документируется их электрофоретической подвижностью.
После проведённого лечения ААТр снизилась на 24,8 % (через 4 месяца) и на 31,8 % (через 6 месяцев) по сравнению с исходными величинами; ЭФПЭ последовательно увеличилась на 17,4 % и на 19,7 %. Увеличение ЭФПЭ к концу исследования на 19,7 % суммарно по всей группе больных АГ на фоне лечения препаратом Бисогамма® возможно опосредовано через нормализацию липидного профиля в сторону антиатерогенности. Известно, что нарушения липидного состава эритро-цитарных мембран является одной из причин снижения способности эритроцитов к деформации, а, следовательно, к нарушению их подвижности
и, в целом, текучести крови, что способствует повышению ПСС и АД. Снижение агрегационной активности тромбоцитов к концу исследования на 31,8 % суммарно по всей группе, косвенно свидетельствует о наличии в тромбоцитарной мембране р-адренорецепторов. Использование р-адрено-блокаторов при лечении АГ оказывает эффект «успокоения» тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что подтверждается результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями. [4, 10, 12].
Обсуждение результатов лечения
В настоящее время многие страны мира переходят на использование генериковых препаратов для улучшения показателей фармакоэкономики - современной науки о возможностях качественного лечения большего числа пациентов за счёт выверенного экономического подхода к терапии. Генерик, выполненный по стандартам GMP, в соответствии со строгим контролем качества является удачной бюджетной альтернативой при использовании лекарственных препаратов для широких слоев населения. Особое внимание заслуживают компании, осуществляющие брендирование генериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов. Препараты из группы р-блокаторов отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующих, вазодилатирую-щих свойств, растворимости в липидах и воде, влияния на агрегацию тромбоцитов, по продолжительности действия и путям выведения.
Общеизвестно, что применение кардиоселектив-ных р-адреноблокаторов в лечении АГ направлено на уменьшение МОС за счёт отрицательного хроно-тропного и инотропного эффектов, т. е. уменьшение ударного объёма (УО) и ЧСС, т. к. МОС = УО х ЧСС; ингибирование продукции ренина и, как следствие,
снижение уровня ангиотензина II; ослабление центральных адренергических влияний за счёт блокады пресинаптических адренорецепторов.
Важная роль среди эффектов р-адреноблокато-ров - подавление прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов за счёт снижения их выброса из нейронов, через блокаду пресинаптиче-ских р-адренорецепторов. На фоне гипотензивного эффекта р-адреноблокаторы оказывают кардиопро-тективное действие через ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, активируемое р-адренергически-ми путями. Этот же механизм р-адреноблокаторов способствует снижению агрегации тромбоцитов, увеличению подвижности эритроцитов, предотвращает разрывы атеросклеротических бляшек и, как следствие, тромбообразование, что лежит в основе развития острого коронарного синдрома (ОКС).
Бисогамма® - брэндовое название генерика би-сопролола. Бисогамма® (бисопролол) - высокоселективный р1-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью, с длительным периодом полувыведения (10-12 ч), его кардиоселективность составляет 1/75 (р2/р1) (рис. 1). В терапевтически рекомендуемых дозах (от 2,5 до 20 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении р2-адренорецепто-ров и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на периферические артерии, не вызывает бронхоспазм.
Фармакокинетической особенностью препарата Бисогамма® (бисопролол) как кардиопротектора является его высокая биодоступность (> 90 %) и растворимость одновременно в липидах и в воде (амфофильность), что обусловливает двойной путь элиминации - через печень и почки, не требует коррекции терапевтической дозы при заболевании этих органов. Фармакокинетика препарата Бисо-гамма® не зависит от патологических изменений белкового состава плазмы крови, например при повышении концентрации кислых р1-гликопротеи-дов, т. к. только 30 % активного вещества в крови связано с белком плазмы.
Бисогамма® (бисопролол) при длительном применении не влияет на уровни фракций атероген-ного холестерина (триглицириды, ХС ЛПНП). В исследовании (в течение 13 месяцев) среди больных АГ, которые получали бисопролол в суточной дозе от 5-10 мг, не было зарегистрировано статистически достоверных изменений содержания ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в сторону атерогенности [12-15].
Последние годы клинической практики характеризуются повышенным вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и
подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных с АГ [4,10]. Имеются данные, что под влиянием р-адре-ноблокаторов снижается агрегационная активность тромбоцитов (ААТр) и увеличивается подвижность эритроцитов за счёт улучшения эластичности мембраны. p-адреноблокаторы уменьшают проницаемость мембран клеточных элементов крови для Na+ и Cl- со снижением внутриклеточной концентрации Ca2+. Подобная динамика электролитов способствует улучшению морфофункциональных характеристик тромбоцитов и эритроцитов, что суммарно улучшает кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла [3, 5]. В наших исследованиях при лечении больных с АГ препаратом Бисогамма® зарегистрировано снижение ААТр на 30,0 % с одновременным увеличением подвижности эритроцитов на 27 %, что также внесло свой вклад в снижение САД и ДАД соответственно на 11,7 % и 13,1 %.
Таким образом, всё вышеизложенное: данные литературы и результаты исследования, представленные в данной статье, свидетельствуют о многокомпонентном гипотензивном эффекте препарата Бисогамма® с метаболической нейтральностью, что позволяет рекомендовать данный кардиоселе-ктивный p-блокатор при лечении больных АГ, сочетающейся с ожирением, нарушениями липидного и гликемического профилей сыворотки крови. Одновременно Бисогамма® обладает кардиопро-текторным эффектом, что чрезвычайно актуально в комплексном лечении метаболического синдрома, составляющими компонентами которого являются СД 2 типа и АГ.
Литература
1. Арабидзе Г.Г. Принципы лечения артериальной гипертонии. Место антагонистов кальция. «Кардиология 99». Труды первого международного научного форума. 1999; 54-57.
2. Ерофеева С.Б., Белоусов Ю.Б. Место p-адреноблокатора Бисопро-лола в лечении артериальной гипертензии // Фарматека. 2004; 6: 23-26.
3. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А. Место селективного бета-адре-ноблокатора Конкора (Бисопролола) в лечении ишемической болезни сердца // Фарматека 2005; 10: 21-26.
4. Задионченко В.С., Богатырева К.М., Станкевич Т.В. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и реологические свойства крови при лечении атено-лолом больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1993; 3: 40-44.
5. Кириченко А.А. Место бисопролола в терапии артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца // Фарматека. 2009; 8: 10-17.
6. Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. 2007. Москва. Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.
7. Марцевич С.Ю. p-Адреноблокаторы в лечении гипертонической болезни - роль бисопролола (Конкор) // РМЖ. 2005; 15: 10: 25-28.
8. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения (Подготовлено на основе Рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома). 2008; 1-16.
9. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможности коррекции факторов риска у больных артериальной гипертензией на фоне ожирении // Лечащий врач 2008; 4: 91-92.
10. Beteridge D.J. The interplay cardiovascular risk factors in the metabolic syndrome and type 2 diabetes // European Heart Journal (Supplements G). 2004; 6: 3-7.
11. Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F. et al. p-blocer effects on plasma lipids in antihypertensive therapy // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16: Suppl. 5: 76-80.
12. Koning L., Merchant A.T., Pogue J. and all. Waist circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies // European Heart Jornal. 2007; 28: 7: 850-856.
13. Leopold G. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Reviews in Contemporary // Pharmacotherapy. 1997; 8: 35-38.
14. Mengden Th., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension // Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997; 8: 55-67.
15. StegP.G. Регистр REACH: глобальная оценка атеротромбоза у амбулаторных пациентов в стабильном состоянии // Ишемическая болезнь сердца. 2007; 3: 2-3.
О
OJ
оо
Ж.
О
I—
•sf
(V
го
